單藥治療身體系統(tǒng)不良反應(yīng)非常常見(≥10%)常見(≥5%-<10%)代謝及營養(yǎng)厭食(G3/4:1%)脫水(G3/4:3%)食欲低下(G3/4:<1%)神經(jīng)系統(tǒng)感覺異常，味覺障礙(G3/4:<1%)，頭痛(G3/4:<1%)，頭昏（除眩暈外）(G3/4:<1%)眼流淚增多結(jié)膜炎(G3/4:<1%)胃腸道腹瀉(G3/4:13%)嘔吐(G3/4:4%)惡心(G3/4:4%)口腔炎（全部）*(G3/4:4%)腹痛(G3/4:3%)肝膽管高膽紅素血癥(G3/4:1%)皮膚和皮下組織手足綜合征(G3/4:17%)，皮炎(G3/4:<1%)皮疹，脫發(fā)，紅斑(G3/4:1%)，干皮癥(G3/4:<1%)，全身及給藥部位疲勞(G3/4:3%)，昏睡(G3/4:<1%)發(fā)熱(G3/4:<1%)，無力(G3/4:<1%)，虛弱(G3/4:<1%)1卡培他濱單藥治療（1250mg/m2/bid,1-14天,每3周）時≥5%患者不良反應(yīng)第一頁，共32頁。一旦發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)應(yīng)立即停藥!2第二頁，共32頁?？ㄅ嗨麨I單藥化療時劑量調(diào)整方案NCIC不良反應(yīng)分級*治療過程中下一療程劑量調(diào)整（%起始劑量）1級維持原劑量維持原劑量2級-第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級100%-第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級75%-第三次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級50%-第四次出現(xiàn)永久中止治療·3級-第一次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級75%-第二次出現(xiàn)暫停用藥，直至恢復(fù)到0-1級50%-第三次出現(xiàn)永久中止治療4級-第一次出現(xiàn)永久中止治療或若醫(yī)師認(rèn)為繼續(xù)治療對患者最有利，則暫停用藥，直至緩解到0-1級后繼續(xù)治療。50%3*除手足綜合征外，使用加拿大國家癌癥研究所制定的常見毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)第三頁，共32頁。腹瀉的防治腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴(yán)重。每日超過5次或出現(xiàn)血性腹瀉時應(yīng)及時對癥治療并給予密切監(jiān)護(hù)，在適當(dāng)?shù)那闆r下，應(yīng)及早開始使用標(biāo)準(zhǔn)止瀉治療藥物（如洛哌丁胺），必要時需降低給藥劑量。脫水：若患者因腹瀉開始出現(xiàn)脫水，應(yīng)立即補(bǔ)充液體和電解質(zhì)。當(dāng)出現(xiàn)2級(或以上)脫水癥狀時，必須立即停止本品的治療，同時糾正脫水，直到病人脫水癥狀消失，且導(dǎo)致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始本品治療。針對此不良事件，調(diào)整給藥劑量是必要的。

4第四頁，共32頁。5手足綜合癥卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），轉(zhuǎn)移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現(xiàn)的中位時間為79天（范圍從11到360天）出現(xiàn)2或3級手足綜合征時應(yīng)暫停使用卡培他濱，直至恢復(fù)正?；驀?yán)重程度降至1級。出現(xiàn)3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應(yīng)減低劑量。分級臨床表現(xiàn)功能影響1級手掌足跟麻木、瘙癢、無痛性紅斑和腫脹感覺不適，不會影響正常活動2級手掌足跟疼痛性紅斑和腫脹感覺不適，影響日常生活3級濕性脫屑、潰瘍、水皰和重度疼痛嚴(yán)重不適，不能工作或日常生活無4級，并不危及患者生命第五頁，共32頁?？ㄅ嗨麨I引起HFS的可能機(jī)制卡培他濱引起HFS的確切機(jī)制尚不清楚；觀點(diǎn)1：認(rèn)為是5-fu的代謝產(chǎn)物而非5-fu本身導(dǎo)致觀點(diǎn)2：認(rèn)為由于皮膚的胸苷磷酸化酶和二氫嘧啶脫氫酶高表達(dá)。這可能導(dǎo)致卡培他濱代謝產(chǎn)物的蓄積，造成HFS發(fā)生率的增加觀點(diǎn)3：認(rèn)為卡培他濱可能經(jīng)由外分泌腺系統(tǒng)(汗腺)排出。而手和足部的外分泌腺體數(shù)量較多，在這些部位進(jìn)行的卡培他濱的排泄可能是造成HFS的原因觀點(diǎn)4：認(rèn)為HFS的發(fā)生可能與手和足部的血運(yùn)豐富及局部壓力、溫度較高有關(guān)觀點(diǎn)5：基于HFS的病理表現(xiàn)，考慮是一種炎性反應(yīng)，可能和環(huán)氧化酶(COX-2)過表達(dá)有關(guān)。第六頁，共32頁?？ㄅ嗨麨I引起HFS呈劑量依賴性，

且3級HFS發(fā)生率較低MackeanM,etal.JClinOncol.1998;16(9):2977-85.第七頁，共32頁?？ㄅ嗨麨I劑量（mg/m2,bid)聯(lián)合藥物適應(yīng)證HFS比例（患者百分比%）1250-乳腺癌43%-62%1250多西他賽乳腺癌63%1250-結(jié)直腸癌45%-60%1000奧沙利鉑結(jié)直腸癌23-36%1000順鉑胃癌22%卡培他濱HFS發(fā)生率與初始劑量相關(guān)卡培他濱產(chǎn)品說明書Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.第八頁，共32頁。影響到卡培他濱手足綜合癥發(fā)生的危險因素起始劑量不斷增加的累積劑量治療周期過長高齡體力狀況好（即ECOG為0分者）女性HoffmannLaRoche,dataonfile.第九頁，共32頁。希羅達(dá)13個注冊臨床研究的meta分析研究代碼期別患者人群治療方案SO14697ⅡMBC,初治MBC卡培他濱SO14799Ⅱ一線治療卡培他濱vsCMFSO15179ⅡMBC,接受過蒽環(huán)類藥物卡培他濱vs紫杉醇NO15542ⅡMBC，接受過紫杉醇類卡培他濱SO14999ⅢMBC,接受過蒽環(huán)類藥物卡培他濱/多西他賽vs多西他賽SO14797ⅡMCRC，一線卡培他濱SO14695ⅢMCRC，一線卡培他濱vs5-FU/LVSO14796ⅢMCRC，一線卡培他濱vs5-FU/LVM66001ⅢⅢ期結(jié)腸癌卡培他濱vs5-FU/LVM66016ⅡMCRC，一線卡培他濱NO16966ⅢMCRC，一線XELOX±貝伐單抗vsFOLFOX4±貝伐單抗NO16967ⅢMCRC，二線XELOXvsFOLFOX4ML17032ⅢAGC,一線卡培他濱/順鉑vs5-FU/順鉑Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.納入逾3800例患者（病種覆蓋結(jié)腸癌、結(jié)直腸癌、胃癌和乳腺癌）第十頁，共32頁。希羅達(dá)meta分析：

Xelodameta-analysis,F.HoffmannLaRoche,dataonfile.在癥狀緩解后，可重新/繼續(xù)使用卡培他濱，必要時可考慮適當(dāng)減量，因?yàn)檫@些病人很可能從卡培他濱治療中獲益發(fā)生手足綜合癥者可能有更好預(yù)后第十一頁，共32頁。發(fā)生手足綜合癥時的減量方案NCI分級本次療程下一療程劑量調(diào)整（按初始劑量%）1級100%100%2級

第一次出現(xiàn)停止治療，直到恢復(fù)至0～1級水平時100%

第二次出現(xiàn)停止治療，直到恢復(fù)至0～1級水平時75%

第三次出現(xiàn)停止治療，直到恢復(fù)至0～1級水平時50%

第四次出現(xiàn)永久停止治療3級

第一次出現(xiàn)停止治療，直到恢復(fù)至0～1級水平時75%

第二次出現(xiàn)停止治療，直到恢復(fù)至0～1級水平時50%

第三次出現(xiàn)永久停止治療SarahMGressett,etal.JOncolPharmPractice2006;12:131-141.第十二頁，共32頁。67％的劑量調(diào)整患者

可恢復(fù)到0-1級手足綜合癥Cassidy,etal.AnnOncol.2002

;13

:566-575.需要卡培他濱調(diào)整劑量的2-3級的手足綜合癥患者第十三頁，共32頁。支持性的預(yù)防/緩解措施預(yù)防避免穿過緊的鞋子避免反復(fù)揉搓手足局部經(jīng)常應(yīng)用適量的香脂，潤滑乳液，或其他含有乳液的羊毛脂等潤滑劑緩解將手足浸入冷水中避免四肢暴露于有熱度和壓力的環(huán)境中，避免摩擦皮膚對于疼痛部位的皮膚采用軟墊加用保護(hù)加強(qiáng)局部傷口護(hù)理，如出現(xiàn)水泡或潰瘍及時咨詢皮膚科醫(yī)師以便及時處理Mrozek-OrlowskiME,etal.OncologyNursingForum.1999;26(4):753-762.第十四頁，共32頁。維生素B6預(yù)防文獻(xiàn)資料報道，維生素B6用于預(yù)防的劑量是100mg每天兩次，300mg每次每天1次，或者200mg每天2次。治療文獻(xiàn)資料報道，維生素B6用于治療的劑量為50mg每天3次或100-150mg每天1次。接受維生素B6治療的患者有利于癥狀好轉(zhuǎn)和無需藥物減量到目前為止，還沒有進(jìn)行過隨機(jī)對照臨床研究評估維生素B6預(yù)防或治療卡培他濱導(dǎo)致的手足綜合癥的療效和安全性.卡培他濱與順鉑聯(lián)合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素B6改善癥狀或二級預(yù)防，有報道維生素B6可能降低順鉑的療效。MortimerJE,etal.JOncolPharmPractice.2003;9:161-166.LeeJJ,etal.JpnJClinOncol.2004;34(7):400-404.ParkYH,BrJCancer.2004;90:1329-1333.AndresR,etal.SanAntonioBreastCancerSymposium2003.Poster360.BonnefoiH,etal.EurJCancer.2003;39(9):1277-1283.GoelS,etal.AmJClinOncol.2002;25(5):528-534.第十五頁，共32頁。其他干預(yù)措施

Lin等采用塞來昔布（劑量為200mg/次，每天2次）聯(lián)合卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者手足綜合癥。EL-RayesII期臨床試驗(yàn)評估卡培他濱聯(lián)合依立替康,加用塞來昔布可以顯著減少這一治療方案的毒副作用，尤其可以減少手足綜合癥、骨髓抑制和粘膜炎的發(fā)生有研究者認(rèn)為含尿素軟膏可能是預(yù)防和治療手足綜合癥的一個很好選擇。一個病例個案報道指出尼古丁貼片在預(yù)防手足綜合癥方面具有一定的作用。全身應(yīng)用皮質(zhì)類固醇，如在出現(xiàn)HFS癥狀后的第1-5天，每天給予8mg的地塞米松。LinE,etal.ProcAmSocClinOncol.2004.Abstract3584.El-RayesBF,etal.2004ASCOAnnualMeetingProceedings(PostMeetingEdition).ChinSF,etal.ProcAmSocClinOncol.2001;20:A1632.KingsleyEC.,etal.1994;120:813.第十六頁，共32頁。MuhammadWasifSaif,etal.JSupportOncol2007;5:337–343.第十七頁，共32頁?？ㄅ嗨麨I聯(lián)合治療身體系統(tǒng)不良事件非常常見≥10%常見≥5%-<10%感染和侵染感染+口腔念珠菌病血液和淋巴系統(tǒng)中性粒細(xì)胞減少癥+白細(xì)胞減少癥+熱性中性粒細(xì)胞減少癥+血小板減少癥+貧血+代謝及營養(yǎng)食欲低下低鉀血癥體重減輕精神疾病失眠神經(jīng)系統(tǒng)周圍神經(jīng)病變，周圍感覺神經(jīng)病變，神經(jīng)病變，味覺異常，感覺異常，味覺障礙，感覺遲鈍，頭痛感覺減退眼流淚增多血管血栓栓塞高血壓下肢水腫，呼吸系統(tǒng)咽部不適咽喉痛鼻衄發(fā)聲困難鼻溢呼吸困難18身體系統(tǒng)不良事件非常常見≥10%常見≥5%-<10%胃腸道便秘，消化不良感染+口腔念珠菌病皮膚和皮下組織脫發(fā)，指甲疾病肌肉骨骼系統(tǒng)關(guān)節(jié)痛，肌痛，四肢痛頜痛背痛全身及給藥部位發(fā)熱，虛弱，無力，不耐熱發(fā)熱+疼痛

頻率的基數(shù)為所有級別不良事件總數(shù)，+標(biāo)記的事件除外，其頻率基數(shù)為3/4級不良反應(yīng)總數(shù)。表中列出了卡培他濱聯(lián)合多種化療方案治療各種適應(yīng)癥時發(fā)生的，且或發(fā)生頻率較高的不良反應(yīng)，但其中排除了卡培他濱單藥治療時觀察到的藥物不良反應(yīng)第十八頁，共32頁。與順鉑聯(lián)合應(yīng)用接受卡培他濱和順鉑聯(lián)合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產(chǎn)品說明書給予充分的水化和止吐治療

—腎毒性是大劑量DDP最常見、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，通過大量輸液充分水化和強(qiáng)迫利尿措施，有效降低腎毒性反應(yīng)。（給藥前先給液體1000ml，PDD用3%氯化鈉稀釋滴注，PDD滴完后再用20%甘露醇250ml靜脈滴注，20～30min滴完，根據(jù)尿量情況酌情使用速尿，每天需補(bǔ)液2000～3000ml，連續(xù)補(bǔ)液3d，根據(jù)病情調(diào)整速尿用量，尿量>2.5L/d以上）—患者惡心、嘔吐等不良反應(yīng)，應(yīng)鼓勵患者根據(jù)自己的口味及飲食習(xí)慣，以增進(jìn)食欲。多進(jìn)高蛋白、高維生素易消化的飲食，避免進(jìn)食油膩、刺激性強(qiáng)的食物。也可預(yù)防性應(yīng)用傳統(tǒng)止吐藥物如激素，抗組胺類，氯丙嗪，胃復(fù)安等與順鉑聯(lián)合,出現(xiàn)了主治醫(yī)生考慮的并不嚴(yán)重或無生命危險的毒副作用，如：脫發(fā)、食欲改變、指甲變色等，可以繼續(xù)按始劑量治療，而不需減量或中斷19第十九頁，共32頁。20非血液毒性劑量調(diào)整惡心或嘔吐：對于3、4級惡心或嘔吐，盡管已充分預(yù)防，后續(xù)療程中順鉑應(yīng)減量至60mg/m2耳毒性：有聽力減退、新出現(xiàn)耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應(yīng)終止順鉑，但繼續(xù)應(yīng)用卡培他濱。神經(jīng)毒性：出現(xiàn)2級NCI-CTC神經(jīng)毒性的患者應(yīng)停用順鉑，但卡培他濱應(yīng)繼續(xù)應(yīng)用。腎毒性：第二十頁，共32頁。21如果療程開始時，患者的絕對中性粒細(xì)胞計數(shù)（ANC）大于1000x106/L，血小板計數(shù)大于100,000x106/L，可以開始新的3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標(biāo)恢復(fù)后.血液毒性劑量調(diào)整第二十一頁，共32頁。22第二十二頁，共32頁?；熞鸸撬枰种频呐R床表現(xiàn)及分級

骨髓抑制：最常表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，尤其是粒細(xì)胞減少，繼而表現(xiàn)為血小板減少，嚴(yán)重者出現(xiàn)全血細(xì)胞減少。白細(xì)胞（×109/L）血小板（×109/L）血紅蛋白（g/L）Ⅰ3.0-3.975-9995-109Ⅱ2.0-2.950-7480-94Ⅲ1.0-1.925-4965-79Ⅳ<1.0<25<65正常范圍：白細(xì)胞:4.0-10.0×109/L血小板:100-300×109/L血紅蛋白:110-160g/L第二十三頁，共32頁。24處理原則化療后中性粒細(xì)胞下降減少化療用藥劑量，嚴(yán)重者及時停用化療藥物推薦使用G-CSF（粒細(xì)胞集落刺激因子）如并發(fā)腹瀉需口服廣譜抗生素，合并發(fā)熱需住院治療并靜脈給予廣譜抗生素化療期間至少每周進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)成分輸血（濃縮白細(xì)胞）：主要用于中性粒細(xì)胞減少并發(fā)感染，且抗生素治療難以控制者。中性粒細(xì)胞<0.5×109/L時輸注血小板減少血小板減少主要是防止出血，應(yīng)用有關(guān)的造血生長因子和輸注血小板。血小板低于40～60×109/L并有可能繼續(xù)下降時，可考慮使用細(xì)胞因子IL-11或TPO（重組人血小板生成素）；成分輸血：血小板低于20～40×109/L并有出血傾向時除了IL-11和TPO還應(yīng)輸注血小板貧血輸血：能迅速減輕癥狀，消除或緩解重度貧血帶來的風(fēng)險和潛在危險性。但其治療效果是短暫的和不穩(wěn)定的，對嚴(yán)重的持續(xù)性貧血難以達(dá)到理想的治療效果。注射重組人促紅細(xì)胞生成素（rhEPO）：是腫瘤相關(guān)性貧血治療的另一選擇第二十四頁，共32頁。25與奧沙利鉑聯(lián)合應(yīng)用XELOX常見不良反應(yīng)為神經(jīng)毒性和消化道反應(yīng)第二十五頁，共32頁。卡培他濱非血液學(xué)毒性的劑量調(diào)整不良反應(yīng)2級3級4級首次出現(xiàn)中斷治療直到處理為0－1級原劑量中斷治療直到處理為0－1級原劑量75％停止治療或出于對病人最有利考慮,處理為0－1級后原劑量50％第二次出現(xiàn)中斷治療直到處理為0－1級原劑量75％中斷治療直到處理為0－1級原劑量50％停止使用第三次出現(xiàn)中斷治療直到處理為0－1級原劑量50％停止使用第四次出現(xiàn)停止使用第二十六頁，共32頁。＊卡培他濱不需進(jìn)行劑量調(diào)整（如果這樣對患者有益）奧沙利鉑非血液學(xué)毒性的劑量調(diào)整毒性反應(yīng)2級3級4級呼吸系統(tǒng)癥狀提示肺纖維化＊中斷治療，調(diào)查癥狀原因基線期并未出現(xiàn)肺間質(zhì)纖維化＊永久停止治療過敏反應(yīng)＊永久停止治療腹瀉100mg/m?惡心和/或嘔吐，盡管已進(jìn)行有效的預(yù)防性止吐治療100mg/m?惡心和/或嘔吐100mg/m?皮膚毒性延長化療休息期直到其恢復(fù)至≤1級，不需減少劑量口腔炎不需減少劑量100mg/m?第二十七頁，共32頁。神經(jīng)毒性分級分級神經(jīng)毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)持續(xù)時間1－7天＞7天在化療期間持續(xù)存在a1感覺異常/感覺障礙b，但不影響功能維持原有劑量維持原有劑量維持原有劑量2感覺異常/感覺障礙b，影響功能，但不影響日?；顒樱ˋDL）維持原有劑量維持原有劑量100mg/m?3感覺異常/感覺障礙b，伴有疼痛及功能性損傷，同時影響日?；顒樱ˋDL）維持原有劑量100mg/m?永久停止治療4持續(xù)性的感覺異常/感覺障礙導(dǎo)致功能喪失或威脅生命永久停止治療永久停止治療永久停止治療危性(在輸注期間或輸注后2小時內(nèi)）喉咽感覺障礙b將下次輸注時間延長到6個時CN/AN/A奧沙利鉑神經(jīng)毒性的劑量調(diào)整神經(jīng)毒性分級分級神經(jīng)毒性反應(yīng)毒性反應(yīng)持續(xù)時間1－7天＞7天在化療期間持續(xù)存在a1感覺異常/感覺障礙b，但不影響功能維持原有劑量維持原有劑量維持原有劑量2感覺異常/感覺障礙b，影響功能，但不影響日?；顒樱ˋDL）維持原有劑量維持原有劑量100mg/m?3感覺異常/感覺障礙b，伴有疼痛及功能性損傷，同時影響日?；顒樱ˋDL）維持原有劑量100mg/m?永久停止治療4持續(xù)性的感覺異常/感覺障礙導(dǎo)致功能喪失或威脅生命永久停止治療永久停止治療永久停止治療危性(在輸注期間或輸注后2小時內(nèi)）喉咽感覺障礙b將下次輸注時間延長到6個時CN/AN/Aa即在下個化療周期開始時仍未解決。b可能由于受冷所致。c也可應(yīng)用苯二氮卓類藥物進(jìn)行預(yù)防性給藥第二十八頁，共32頁。XELOX毒性反應(yīng)的劑量調(diào)整－中性粒細(xì)胞減少不良反應(yīng)3級0.5≤ANC＜1.0x109/L4級ANC＜0.5x109/L首次出現(xiàn)卡培他濱減量至原量的75％奧沙利鉑100mg/m?卡培他濱減量至原量的75％奧沙利鉑85mg/m?第二次出現(xiàn)卡培他濱減量至原量的75％奧沙利鉑85mg/m?永久停止用藥第三次出現(xiàn)永久停止治療除非繼續(xù)治療對患者有益，可繼續(xù)卡培他濱單藥治療，劑量減少至原量的75％N/A化療周期開始的實(shí)驗(yàn)室檢查值：應(yīng)將休息期延長直至ANC≥1.5x109/L,血小板≥75x109/L,且非血液毒性反應(yīng)恢復(fù)到基線水平或≤1級，然后依照以上的計量重新開始治療第二十九頁，共32頁。XELOX毒性反應(yīng)的劑量調(diào)整－中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱3級ANC＜1.0x109/L伴發(fā)熱≥38.5℃4級ANC＜1.0x109/L伴發(fā)熱≥38.5℃,伴有危及生命的濃毒血癥首次出現(xiàn)卡培他濱減量至原量的75％奧沙利鉑85mg/m?永久停止治療，除非繼續(xù)治療對患者有益，卡培他濱減量至原量的50％奧沙利鉑