實(shí)例解析慢性乙肝抗病毒治療選擇策略第1頁(yè)/共58頁(yè)抗病毒蓋房子第2頁(yè)/共58頁(yè)3慢性乙型肝炎治療流程圖慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16第3頁(yè)/共58頁(yè)患者基本資料女性，34歲，銀行職員乙肝家族史：無(wú)感染途徑：破損口腔粘膜（在20歲時(shí)服用胎盤若干）？乙肝病毒血清學(xué)檢查：HBsAg（+）HBeAg（+）是否合并其他病毒感染：否是否合并其他自身免疫性肝?。悍窦韧委熓罚簾o(wú)第4頁(yè)/共58頁(yè)08年2月ALT1317U/LHBV-DNA9.52E+07u/ml05年1月-06年6月06年7月-08年1月阿德福韋酯（代丁）（10mg/d）既往治療史LAM0.1/d賽諾金500萬(wàn)u/d（04年5月）停藥1月第5頁(yè)/共58頁(yè)治療前基線指標(biāo)血象WBC5.6×109/LANC2.94×109/LPLT223×109/L生化學(xué)ALT1317U/LAST574U/L血清學(xué)HBsAg(+)HBsAb(-)HBeAg(+)HBeAb(-)HBcAb(+)病毒學(xué)腹部B超HBV-DNA9.52+0E106IU/ml肝實(shí)質(zhì)彌漫性增粗，脾未見(jiàn)異常診斷：e抗原陽(yáng)性慢性乙型病毒性肝炎第6頁(yè)/共58頁(yè)治療方案劑量：長(zhǎng)效干擾素（派羅欣）180ug療程：60周（（08.02～09.06）聯(lián)合用藥：復(fù)方皂黃丸（7粒，tid，po）

隨訪：16周乙肝疫苗（20ug，皮下注射，2周/次）第7頁(yè)/共58頁(yè)治療過(guò)程中各指標(biāo)的變化e抗原血清轉(zhuǎn)換s抗原血清轉(zhuǎn)換HBVDNA轉(zhuǎn)陰第8頁(yè)/共58頁(yè)治療過(guò)程中e抗原抗體的變化治療期隨訪期eAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換第9頁(yè)/共58頁(yè)治療過(guò)程中s抗原抗體的變化隨訪期治療期HBsAg轉(zhuǎn)陰第10頁(yè)/共58頁(yè)ｅ抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換---滿意終點(diǎn)（4周）病毒學(xué)應(yīng)答—4周S抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換—理想終點(diǎn)（60周）持續(xù)病毒抑制轉(zhuǎn)氨酶恢復(fù)正常HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換HBVDNA轉(zhuǎn)陰HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換治療小結(jié)Sustain第11頁(yè)/共58頁(yè)對(duì)干擾素作用的基本認(rèn)識(shí)干擾素是目前公認(rèn)治療慢性乙型肝炎的重要藥物，具有增強(qiáng)清除病毒的免疫功能和直接抑制病毒的作用對(duì)于有抗病毒治療指征的慢性乙型肝炎患者應(yīng)當(dāng)首先考慮追求更高的治療目標(biāo)，優(yōu)先推薦選擇持續(xù)應(yīng)答率較高的干擾素治療對(duì)有條件的患者可優(yōu)先推薦選擇聚乙二醇干擾素2010版《專家建議》更新要點(diǎn)第12頁(yè)/共58頁(yè)治療對(duì)象選擇在有抗病毒指征的患者中希望近年內(nèi)生育的患者相對(duì)年輕的患者（包括青少年患者）期望短期完成治療的患者初次接受抗病毒治療的患者機(jī)體免疫反應(yīng)較強(qiáng)的患者（如病毒載量較低、ALT水平較高、肝臟炎癥程度較重）等應(yīng)優(yōu)先推薦干擾素治療，對(duì)其中有條件的患者可優(yōu)先推薦聚乙二醇干擾素治療2010版《專家建議》更新要點(diǎn)第13頁(yè)/共58頁(yè)病史簡(jiǎn)介男，21歲入職體檢HBsAg（+），HBeAg（-），

HBeAb（+）肝功能：ALT55U/L,AST58U/L,ALB40g/L余指標(biāo)正常病史：既往無(wú)特殊，否認(rèn)飲酒史和家族史。血常規(guī)：血小板70*109/L，余指標(biāo)正常HBV-DNA:3.25E+06IU/LAFP:10ng/L彩超：邊緣鈍，肝臟回聲致密，脾厚40mm。印象：e抗原陰性的慢性乙型肝炎肝硬化？第14頁(yè)/共58頁(yè)補(bǔ)充檢查ANA,SMA,AMA均陰性肝豆?fàn)詈俗冃裕恒~藍(lán)蛋白陰性，眼底陰性骨穿：無(wú)異常嗜肝以及非嗜肝病毒均陰性肝穿：G2S4診斷：病毒性肝炎乙型慢性肝硬化代償期第15頁(yè)/共58頁(yè)治療方案診斷明確，需要抗病毒治療！如何抗病毒治療？第16頁(yè)/共58頁(yè)17慢性乙型肝炎治療流程圖慢性乙型肝炎防治指南(2010年版).臨床肝膽病雜志2011,27(1)：1-16第17頁(yè)/共58頁(yè)診療思路初始抗病毒治療

---疾病基礎(chǔ)狀態(tài)

---經(jīng)濟(jì)能力

---社會(huì)需求候補(bǔ)方案

---原發(fā)無(wú)應(yīng)答---應(yīng)答不佳---耐藥

第18頁(yè)/共58頁(yè)疾病基礎(chǔ)狀態(tài)：慢乙肝肝硬化代償期家庭需求：姐弟兩人婚姻需求：預(yù)計(jì)1年內(nèi)結(jié)婚，生子經(jīng)濟(jì)收入：父母一共2000元/月患者實(shí)際情況年輕肝硬化患者、結(jié)婚生子、經(jīng)濟(jì)條件有限如何選藥？第19頁(yè)/共58頁(yè)口服抗病毒藥物第20頁(yè)/共58頁(yè)藥物治療年治療成本（元）拉米夫定15684阿德福韋27769恩替卡韋314235替比夫定488121.國(guó)家發(fā)展改革委關(guān)于制定青霉素等99種抗微生物藥品最高零售價(jià)格的通知。發(fā)改價(jià)格（2006）1542號(hào)2.關(guān)于申請(qǐng)核定阿德福維酯片（賀維力）藥品價(jià)格的函，津價(jià)醫(yī)藥（2005）133號(hào)3.上海市物價(jià)局關(guān)于公布部分高值醫(yī)用耗材最高零售價(jià)格通知滬藥字2006第1號(hào)4.關(guān)于濟(jì)南市醫(yī)療機(jī)構(gòu)集中議價(jià)采購(gòu)藥品臨時(shí)零售價(jià)格的通知.濟(jì)價(jià)格字[2007]41號(hào).長(zhǎng)期治療選擇合理藥物的原則

——長(zhǎng)期治療費(fèi)用能夠承受藥物的價(jià)格與患者的依從性和生活質(zhì)量密切相關(guān)第21頁(yè)/共58頁(yè)抗病毒治療1年HBVDNA轉(zhuǎn)陰率上述臨床試驗(yàn)采用不同的HBVDNA檢測(cè)方法，且非頭對(duì)頭比較；因此該數(shù)據(jù)僅有提示作用，應(yīng)慎重對(duì)待EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.HBVDNA

轉(zhuǎn)陰率第22頁(yè)/共58頁(yè)

初治患者HBV耐藥的累計(jì)發(fā)生率EASLClinicalPracticeGuidelines.JHepatol2009;50:227-242.上述臨床試驗(yàn)包括不同患者人群、采用不同的排除標(biāo)準(zhǔn)和隨訪終點(diǎn)累計(jì)發(fā)生率（%）第23頁(yè)/共58頁(yè)男性乙肝患者生育問(wèn)題在慢性乙型肝炎的抗病毒治療中，常有醫(yī)生或患者擔(dān)心核苷(酸)類似物對(duì)男性患者的遺傳毒性。一些男性患者為了妻子生育而在治療過(guò)程中停藥或換藥，造成病毒學(xué)反彈，肝功能異常。第24頁(yè)/共58頁(yè)男性服藥期間不影響妻子生育服用目前上市的所有抗乙肝病毒核(酸)類似物治療的男性患者均不影響其妻子懷孕。拉米夫定、替比夫定、阿德福韋酯(賀維力)、恩替卡韋(博路定)的說(shuō)明書上均已經(jīng)注明對(duì)雄性動(dòng)物生育毒性和遺傳毒性的相關(guān)信息。請(qǐng)看相關(guān)說(shuō)明書：第25頁(yè)/共58頁(yè)拉米夫定治療不影響妻子生育拉米夫定說(shuō)明書：第26頁(yè)/共58頁(yè)替比夫定治療不影響妻子生育替比夫定說(shuō)明書：第27頁(yè)/共58頁(yè)阿德福韋酯治療不影響妻子生育阿德福韋酯(賀維力)說(shuō)明書：第28頁(yè)/共58頁(yè)恩替卡韋治療不影響妻子生育恩替卡韋(博路定)說(shuō)明書：第29頁(yè)/共58頁(yè)男性服藥期間不要隨便停藥抗病毒治療的效果與患者治療的依從性有關(guān)停藥常導(dǎo)致治療失敗，前功盡棄，甚至肝病加重，威協(xié)患者的生命停藥或隨意換藥后耐藥的發(fā)生率更高停藥后影響男性患者的健康，從而間接影響男性患者的生育能力和精子的健康第30頁(yè)/共58頁(yè)治療方案確定綜合病情、家庭需求和經(jīng)濟(jì)能力，遂給予拉米夫定100mg/天治療第31頁(yè)/共58頁(yè)隨訪（2年）治療過(guò)程中肝功能變化項(xiàng)目0W治療期4W12W24W48W72W96WALT55574835512831AST56484040392729GGT32394220211719ALP67686447736065TP686965.465.272.865.873ALB394240.238.743.342.442.9TBIL10.56.76.27.87.16.37第32頁(yè)/共58頁(yè)治療過(guò)程中血常規(guī)變化項(xiàng)目0W治療期4W12W24W48W72W96WWBC4.85.64.44.384.674.794ANC3.422.942.272.862.523.761.74PLT70687280110113156隨訪（2年）第33頁(yè)/共58頁(yè)治療過(guò)程中乙肝五項(xiàng)定量變化項(xiàng)目0W治療期4W12W24W48W72W96WHBsAg464.2480.8389.21347.76387.65367.56320.34HBsAb0000000HBeAg0.210.030.010000HBeAb0.956.026.684.4401.451.45隨訪（2年）第34頁(yè)/共58頁(yè)治療過(guò)程中HBV-DNA變化項(xiàng)目0W治療期4W12W24W48W72WHBVDNA9.52E+064.50E+041.93E+03﹤1.0E+003﹤1.0E+0032.53E+03病毒學(xué)轉(zhuǎn)陰病毒學(xué)突破隨訪（2年）第35頁(yè)/共58頁(yè)拉米夫定100mg/d治療一年干擾素阿德福韋酯10mg/d需要調(diào)整治療方案第36頁(yè)/共58頁(yè)中國(guó)研究：LAM耐藥患者加用ADV

HBVDNA轉(zhuǎn)陰率較換用ETV高邱源旺,等.乙型肝炎病毒YMDD變異患者抗病毒治療144周的臨床研究.第二屆慢性乙型肝炎抗病毒治療難點(diǎn)和熱血學(xué)術(shù)會(huì)議匯編:72-4.120例拉米夫定耐藥患者分4組：A組：30例換用ADV;B組：30例ADV聯(lián)合LAM治療12周后，單用ADV；C組：30例ADV聯(lián)合LAM；D組：30例換用恩替卡韋1mg/天，治療144周。第37頁(yè)/共58頁(yè)EASL.JHepatol2009;50:227–242.EASL：選用交叉耐藥性低的藥物用于耐藥挽救和應(yīng)答不佳的處理第38頁(yè)/共58頁(yè)ADV聯(lián)合LAM,4年累積耐藥率為4%ADV聯(lián)合LAM治療LAM耐藥患者4年的耐藥率HBeAg（-）n=145例第39頁(yè)/共58頁(yè)家庭現(xiàn)實(shí)需求修車學(xué)徒，600元/月妻孕5月余父母收入2000元/月經(jīng)濟(jì)條件有限工作需求第40頁(yè)/共58頁(yè)治療方案調(diào)整拉米夫定100mg/d

治療一年拉米夫定100mg/d阿德福韋酯10mg/d第41頁(yè)/共58頁(yè)治療過(guò)程中HBV-DNA變化項(xiàng)目0W治療期72W84W96WHBVDNA9.52E+062.53E+03﹤1.0E+003﹤1.0E+003治療方案調(diào)整后隨訪結(jié)果病毒轉(zhuǎn)陰第42頁(yè)/共58頁(yè)3如何提高肝損傷診斷的敏感性21歲的乙肝肝硬化患者帶給我們的思考21抗病毒治療的個(gè)體化需求耐藥管理挽救時(shí)機(jī)挽救方案第43頁(yè)/共58頁(yè)ALT正?；蛘咻p度異常的患者

也存在肝臟組織學(xué)改變ShaoL,DuX,ZhangWenhong.2011APASLPosterP03-3735歲以上患者炎癥分級(jí)和纖維化分期均較35歲以下患者顯著升高第44頁(yè)/共58頁(yè)如何提高肝損傷的敏感性全面----隨訪指標(biāo)：肝功能、血常規(guī)、腹部彩超、AFP、HBV-DNA、乙肝五項(xiàng)動(dòng)態(tài)----建立個(gè)人病歷，動(dòng)態(tài)觀察隨訪指標(biāo)

適時(shí)肝穿刺活檢術(shù)的重要性！G3S4第45頁(yè)/共58頁(yè)21歲的乙肝肝硬化患者帶給我們的思考3

如何提高肝損傷診斷的敏感性21

抗病毒治療的個(gè)體化需求

耐藥管理挽救方案挽救時(shí)機(jī)第46頁(yè)/共58頁(yè)個(gè)體化治療病情（定期復(fù)查）經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)社會(huì)需求優(yōu)化治療第47頁(yè)/共58頁(yè)優(yōu)化治療是一個(gè)連續(xù)的過(guò)程基線優(yōu)化治療中優(yōu)化停藥后復(fù)發(fā)再治（經(jīng)治）的優(yōu)化第48頁(yè)/共58頁(yè)核苷（酸）類似物優(yōu)化治療方案*應(yīng)答不理想的患者應(yīng)首先評(píng)估依從性問(wèn)題

中華傳染病雜志2009；27（4）:255-256莊輝，翁心華,等.中華傳染病雜志，2008，26(5):257-259.完全應(yīng)答≤103拷貝/ml

HBeAg陽(yáng)性患者ALT≥2×ULN和HBV<109拷貝/毫升

24周HBVDNA水平評(píng)估加用阿德福韋酯并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測(cè)非完全應(yīng)答>103拷貝/ml繼續(xù)單藥治療并進(jìn)行療效及耐藥監(jiān)測(cè)HBeAg陰性患者HBVDNA<107拷貝/毫升12周治療評(píng)估病毒學(xué)應(yīng)答，排除原發(fā)性無(wú)應(yīng)答*第49頁(yè)/共58頁(yè)優(yōu)選患者優(yōu)化療效優(yōu)選用藥治療費(fèi)用少不良反應(yīng)少優(yōu)化治療，長(zhǎng)治久安疾病進(jìn)展少第50頁(yè)/共58頁(yè)21歲的乙肝肝硬化患者帶給我們的思考3

如何提高肝損傷診斷的敏感性21

抗病毒治療的個(gè)體化需求

耐藥管理挽救方案挽救時(shí)機(jī)第51頁(yè)/共58頁(yè)EASL.JHepatol2009;50:227–242.EASL：選用交叉耐藥性低的藥物用于耐藥挽救和應(yīng)答不佳的處理阿德福韋酯──唯一與其他NUC無(wú)交叉耐藥的藥物第52頁(yè)/共58頁(yè)Lamperticoetal.,Hepatology2005;42:1414月HBVDNA轉(zhuǎn)陰患者(%)3-6logHBVDNA6-8