淺析GMP的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理DH2011-08-04SZ--研發(fā)--質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理概述--偏差的調(diào)查和處理--對(duì)部分條款的理解內(nèi)容藥品質(zhì)量體系的進(jìn)步ICHQ8+Q9+Q10質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在研發(fā)、設(shè)計(jì)、生產(chǎn)中的地位/作用-設(shè)計(jì)及設(shè)計(jì)空間偏差/不合格調(diào)查示例討論條款討論FDA的21世紀(jì)倡議質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理及質(zhì)量源自設(shè)計(jì)產(chǎn)生的背景：制藥行業(yè)面臨新的挑戰(zhàn)，F(xiàn)DA認(rèn)為，沿cGMP向前，已到了一個(gè)新的分水嶺：保持現(xiàn)狀；或走改革及創(chuàng)新之路。FDA在21世紀(jì)倡議中的重心：努力探索，以便“將質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理有機(jī)地整合到現(xiàn)行的管理體系中去”；鼓勵(lì)采用首創(chuàng)的生產(chǎn)工藝。采用新的科學(xué)和分析技術(shù)，合理使用資源，杜絕浪費(fèi)，降低質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，確保用藥安全。藥品質(zhì)量體系的進(jìn)步產(chǎn)品質(zhì)量控制策略風(fēng)險(xiǎn)控制控制參工藝數(shù)持續(xù)改進(jìn)工藝歷史回顧風(fēng)險(xiǎn)回顧審核

投放生產(chǎn)

工藝放大及技術(shù)轉(zhuǎn)移原輔料設(shè)計(jì)空間產(chǎn)品/初步知識(shí)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工藝設(shè)計(jì)空間了解工藝QRMQualityRiskManagement

工藝開發(fā)產(chǎn)品開發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理在研發(fā)/生產(chǎn)的作用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理貫穿全過程設(shè)計(jì)空間監(jiān)控參數(shù)/質(zhì)量特性采用工藝分析技術(shù)/PAT輸入的工藝參數(shù)輸入物料產(chǎn)品

(或中間體)產(chǎn)品可變性--正態(tài)分布降低可變性波動(dòng)因素降低產(chǎn)品質(zhì)量波動(dòng)的因素工藝

(或工藝步驟)造成波動(dòng)的因素--物料--工藝參數(shù)、設(shè)計(jì)有適當(dāng)?shù)脑O(shè)計(jì)+控制物料+工藝=控制了質(zhì)量采用工藝分析技術(shù)來降低風(fēng)險(xiǎn)設(shè)計(jì)什么是DesignSpace？通過各種試驗(yàn)，證明能保證產(chǎn)品質(zhì)量、安全的各種參數(shù)及參數(shù)范圍的總稱。示例：流化床干燥中，風(fēng)速及溫度相關(guān)性V為風(fēng)速；T為溫度，三線所圍的范圍即是設(shè)計(jì)空間。設(shè)計(jì)空間設(shè)計(jì)空間？?不合格限QualitybyDesignQbD=QualitybyDesign=質(zhì)量源于設(shè)計(jì)據(jù)統(tǒng)計(jì)，70%藥品質(zhì)量問題是工藝開發(fā)的缺陷ICHQ8強(qiáng)調(diào)通過設(shè)計(jì)來實(shí)現(xiàn)并保證產(chǎn)品質(zhì)量它包括處方、工藝路線、工藝參數(shù)并延伸到：廠房設(shè)計(jì)設(shè)備選型調(diào)試及工藝驗(yàn)證根據(jù)監(jiān)控結(jié)果及反饋信息，持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量源于設(shè)計(jì)的概念藥品質(zhì)量體系及其組成完整的QbD規(guī)范包括ICHQ8:PharmaceuticalDevelopmentICHQ9:QualityRiskManagementICHQ10：PharmaceuticalQualitySystemPAT:ProcessAnalyticalTechnology內(nèi)容頒布時(shí)間備注ICHQ8（R1）2008，11STEP5ICHQ92005，11STEP5ICHQ102008，06STEP5PAT-工藝分析術(shù)2004，09FDA藥品的開發(fā)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理藥品質(zhì)量體系工藝分析技術(shù)它們是藥品質(zhì)量體系的重要組成比喻：檢查對(duì)照條款→運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理理念我們以前的管理，只需要四則運(yùn)算現(xiàn)代制藥業(yè)的管理，至少要有解方程的水平需要學(xué)習(xí)、了解一些新的知識(shí)和概念幾塊模板解決不了風(fēng)險(xiǎn)管理的問題買一套現(xiàn)成的SOP也不管用實(shí)際：從量變到質(zhì)變的飛躍-管理的現(xiàn)代化ICH倡導(dǎo)的藥品質(zhì)量系統(tǒng)關(guān)鍵點(diǎn)：在于每個(gè)系統(tǒng)正常、協(xié)調(diào)地運(yùn)行！監(jiān)管質(zhì)量系統(tǒng)ICH/non-ICH課題包括上報(bào)材料，系統(tǒng)回顧總結(jié)和檢查藥品質(zhì)量體系Q10ICHQ102008年6月進(jìn)入第五步質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Q9ICHQ92005年11月進(jìn)入第五步藥品研發(fā)Q8（R1）（產(chǎn)品和工藝知識(shí)）ICHQ8(R1)2008年11月進(jìn)入第五步Q10的要點(diǎn)Q10=藥品質(zhì)量體系建立、實(shí)施、維護(hù)為產(chǎn)品提供滿足患者、專業(yè)人員、政府、內(nèi)部客戶要求的全面體系它確保工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)，包含四個(gè)要素：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量監(jiān)控系統(tǒng)糾正措施和預(yù)防措施系統(tǒng)（CAPA）變更管理系統(tǒng)工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量回顧審核藥品質(zhì)量體系的持續(xù)改進(jìn)質(zhì)量體系各組成的相關(guān)性掌握風(fēng)險(xiǎn)/控制風(fēng)險(xiǎn)創(chuàng)新+持續(xù)改進(jìn)最大限度地優(yōu)化變更管理的過程質(zhì)量源于設(shè)計(jì)藥品開發(fā)Q8質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Q9藥品質(zhì)量體系Q10啟示：好的產(chǎn)品質(zhì)量必須有好的廠房設(shè)施和工藝改進(jìn)產(chǎn)品生命周期工藝持續(xù)改進(jìn)藥品生命周期理念要更新研發(fā)/仿制/設(shè)計(jì)放大生產(chǎn)工藝驗(yàn)證常規(guī)生產(chǎn)持續(xù)改進(jìn)設(shè)計(jì)確認(rèn)監(jiān)控評(píng)估產(chǎn)品生命周期持續(xù)改進(jìn)規(guī)范對(duì)廠房設(shè)施的規(guī)定生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品或生物制品(如青霉素類、卡介苗或…)，必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。…產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他HVAC的進(jìn)風(fēng)口；生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立HVAC）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開；生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施(如獨(dú)立HVAC)和設(shè)備；特殊情況下，…可通過階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。工藝除塵系統(tǒng)-1控制面板ControlPanel遠(yuǎn)程啟動(dòng)-停止運(yùn)行-報(bào)警信號(hào)24伏直流清潔閥6只P：壓差控制探頭工藝除塵排風(fēng)止回閥終端過濾器自工藝除塵點(diǎn)壓縮空氣脈沖除塵粉塵收集馬達(dá)馬達(dá)壓差探頭PM---工藝除塵-2粉塵收集器粉塵收集器粉塵收集器鋁塑包裝及除塵系統(tǒng)-4α-桶中的片子工藝除塵片子傳輸有明確的法規(guī)來判斷風(fēng)險(xiǎn)嗎？應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估？有明確規(guī)定時(shí)“不作風(fēng)險(xiǎn)管理”不需要風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估(按規(guī)定辦，無靈活性)按規(guī)程辦(如：標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)記錄結(jié)果、決定和措施BasedonK.Connelly,AstraZeneca,20051.你有哪些影響質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)?2.出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)概率有多大？3.有什么后果/？無規(guī)定或需要說明理由你能回答風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的問題嗎？能夠“非正式的風(fēng)險(xiǎn)管理”開始風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別、分析、評(píng)價(jià)）開始風(fēng)險(xiǎn)控制（選擇適當(dāng)?shù)拇胧⒎椒ǎ┬〗M達(dá)成一致（搞小項(xiàng)目)選擇一種風(fēng)險(xiǎn)管理的工具(如適當(dāng)，可選e.g.ICHQ9附件1)不能“正式的風(fēng)險(xiǎn)管理”實(shí)施質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理過程做好各步驟的記錄質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的基本程序通過QRM查偏差原因/對(duì)策風(fēng)險(xiǎn)管理需考慮的三個(gè)問題1.你有哪些影響質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)?2.出現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)概率有多大？3.造成什么后果？不良設(shè)計(jì)導(dǎo)致>70%的缺陷有偏差時(shí)，你應(yīng)當(dāng)去查：設(shè)計(jì)，十分重要，如廠房、除塵原輔包裝材料工藝過程，設(shè)定參數(shù)是否出現(xiàn)漂移質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)與工藝知識(shí)的相關(guān)性對(duì)工藝的了解化學(xué)/生產(chǎn)/控制的法規(guī)監(jiān)管CGMP的監(jiān)管企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)注冊(cè)后持續(xù)變更風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝了解化學(xué)/生產(chǎn)/控制的法規(guī)監(jiān)管CGMP的監(jiān)管企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)注冊(cè)后的變更工藝及法規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)對(duì)工藝了解CMC法規(guī)監(jiān)管CGMP的監(jiān)管企業(yè)的質(zhì)量系統(tǒng)持續(xù)改進(jìn)風(fēng)險(xiǎn)氣霧劑噴次不合格原因調(diào)查金屬環(huán)

噴桿墊圈密封圈瓶體彈簧瓶抽空每批合格，但有一時(shí)期每批不合格標(biāo)準(zhǔn)：≥400噴/瓶（實(shí)際達(dá)420噴）結(jié)果：~398噴/瓶，原因？？？噴口關(guān)鍵部件是定量閥喘康速氣霧劑一定的空間=一定的體積密封圈溶脹，定量閥內(nèi)腔↓，噴次↓噴霧劑QRM分析：1、可能出現(xiàn)問題？產(chǎn)品知識(shí)不夠2、概率？不大3、后果？調(diào)查并推遲產(chǎn)品放行調(diào)查涉及QA、生產(chǎn)、供貨商從調(diào)查中積累產(chǎn)品知識(shí)、經(jīng)驗(yàn)?。z驗(yàn)方法偏差調(diào)查產(chǎn)品BEL，以95%乙醇提取，含量測(cè)定上下限為98%至102%；投放市場(chǎng)后，醫(yī)藥公司要求退貨，理由：含量測(cè)試結(jié)果在下限，不合格退貨。調(diào)查及結(jié)果測(cè)試時(shí)加強(qiáng)振搖，基本可>98%；但總體上偏低原因：回收率試驗(yàn)由二個(gè)單位做，一是研發(fā)機(jī)構(gòu)；另一個(gè)是生產(chǎn)企業(yè)，提取用的溶媒不同解決方案生理鹽水提?。夯厥章蔬_(dá)100%將樣品量減半，回收率近100%QRM：檢驗(yàn)方法的驗(yàn)證缺乏完善的記錄，構(gòu)成法規(guī)風(fēng)險(xiǎn)法規(guī)的風(fēng)險(xiǎn)又轉(zhuǎn)化為市場(chǎng)的風(fēng)險(xiǎn)→退貨啟示：理解法規(guī)條款背后的技術(shù)要求，加強(qiáng)管理質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理方法學(xué)偏差調(diào)查及思路-失效模式和影響分析（FMEA）將龐大復(fù)雜的工藝分析分解成易于處理的步驟從質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)入手根據(jù)產(chǎn)品、工藝知識(shí)和設(shè)計(jì)缺陷分析查找導(dǎo)致失敗的原因，重點(diǎn)解決關(guān)鍵缺陷變失敗的教訓(xùn)為累知識(shí)的過程，持續(xù)改進(jìn)應(yīng)有相應(yīng)的記錄和報(bào)告完善設(shè)計(jì)、工藝、管理程序…RiskManagementMethodologyFMEA：FailureModeEffectsAnalysis分析生產(chǎn)過程碰到的各種問題及后果，查找失敗/偏差的根源RiskManagementMethodologyQRMdoesnotprovide

“driverslicences”質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理并不提供“駕駛執(zhí)照”！解決方案多種多樣，不要指望QRM替代獨(dú)立思考！風(fēng)險(xiǎn)管理方法學(xué)對(duì)工藝、設(shè)備的深入了解→正確設(shè)計(jì)+監(jiān)控及變更管理人是管理的關(guān)鍵因素人員培訓(xùn)至關(guān)重要條款理解-個(gè)人見解225（三）4.如果不影響留樣的包裝完整性，保存期間內(nèi)至少應(yīng)當(dāng)每年對(duì)留樣進(jìn)行一次目檢觀察，如有異常，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行徹底調(diào)查并采取相應(yīng)的處理措施；留樣觀察項(xiàng)目是外包裝還是藥品？DH：產(chǎn)品外觀，不是包裝外觀，如是一般玻璃瓶，也能從外觀察條款理解-2225（四）3.除穩(wěn)定性較差的原輔料外，用于制劑生產(chǎn)的原輔料（不包括生產(chǎn)過程中使用的溶劑、氣體或制藥用水）和與藥品直接接觸的包裝材料的留樣應(yīng)當(dāng)至少保存至產(chǎn)品放行后二年。如果物料的有效期較短，則留樣時(shí)間可相應(yīng)縮短；如何理解最后一句？DH：原料有效期短，制成產(chǎn)品后有效期長了，過長保留已無意義。如IL，卵磷酯在-20℃只有6個(gè)月，乳劑產(chǎn)品為2年，將卵磷酯保存到制劑有效期已無意義，可適當(dāng)縮短。條款理解-3226（一）試劑和培養(yǎng)基應(yīng)當(dāng)從可靠的供應(yīng)商處采購，必要時(shí)應(yīng)當(dāng)對(duì)供應(yīng)商進(jìn)行評(píng)估；是否要確定主要試劑的供應(yīng)商清單？DH：從風(fēng)險(xiǎn)管理去理解，應(yīng)當(dāng)是這樣。條款理解-4226（一）4.變更已按照相關(guān)規(guī)程處理完畢，需要經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的變更已得到批準(zhǔn)；經(jīng)SFDA批準(zhǔn)的變更都包括哪些？備案是否屬于其中？DH：現(xiàn)國家并無十分明確的詳細(xì)規(guī)定。企業(yè)要從質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)角度去處理?xiàng)l款理解-5234（七）貯存條件(應(yīng)當(dāng)采用與藥品標(biāo)示貯存條件相對(duì)應(yīng)的《中華人民共和國藥典》規(guī)定的長期穩(wěn)定性試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)條件)；RH60%25℃，或

，RH65%30℃，根據(jù)南北方氣候差異（研究時(shí)所在區(qū)域還是銷售區(qū)域）DH：這是藥典通則信息，歐洲及USP也有信息的內(nèi)容。應(yīng)按銷售地區(qū)的氣候條件考察，按注冊(cè)批準(zhǔn)要求處理。ICH-GDP提到銷售地區(qū)的氣候條件的要求。條款理解-6A235考察批次數(shù)和檢驗(yàn)頻次應(yīng)當(dāng)能夠獲得足夠的數(shù)據(jù)，以供趨勢(shì)分析。通常情況下，每種規(guī)格、每種內(nèi)包裝形式的藥品，至少每年應(yīng)當(dāng)考察一個(gè)批次，除非當(dāng)年沒有生產(chǎn)是否必須按照CP規(guī)定？有沒有減少測(cè)試點(diǎn)的可能？DH：企業(yè)一般掌握*：投產(chǎn)的頭三批產(chǎn)品；每年生產(chǎn)少于10批：考察1批每年生產(chǎn)10-25批：考察2批每年生產(chǎn)多于25批：考察3批Postproductionproductinspection(program)投產(chǎn)后產(chǎn)品穩(wěn)定性考察條款理解-6B常規(guī)穩(wěn)定性考慮，檢查頻率可參照下表：每個(gè)產(chǎn)品至少應(yīng)考察至產(chǎn)品(擬定)有效期加三個(gè)月產(chǎn)品(擬定)有效期檢查頻率(月)0-24個(gè)月0，6，12，18，24，36Expiry>24月<60個(gè)月0，12，24，36，48，60條款理解-7244改變?cè)o料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)工藝、主要生產(chǎn)設(shè)備以及其他影響藥品質(zhì)量的主要因素時(shí)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)變更實(shí)施后最初至少三個(gè)批次的藥品質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估。如果變更可能影響藥品的有效期，則質(zhì)量評(píng)估還應(yīng)當(dāng)包括對(duì)變更實(shí)施后生產(chǎn)的藥品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。驗(yàn)證三批？DH：OK，參見注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查；研發(fā)階段的批數(shù)不可能只是3批。條款理解-8265企業(yè)應(yīng)當(dāng)對(duì)每家物料供應(yīng)商建立質(zhì)量檔案，檔案內(nèi)容應(yīng)當(dāng)包括供應(yīng)商的資質(zhì)證明文件、質(zhì)量協(xié)議、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、樣品檢驗(yàn)數(shù)據(jù)和報(bào)告、供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告、現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量審計(jì)報(bào)告、產(chǎn)品穩(wěn)定性考察報(bào)告、定期的質(zhì)量回顧分析報(bào)告等。供應(yīng)商的APR？可行性不大DH：當(dāng)委托加工時(shí)，有此必要，其它只能逐步地建立。條款理解-9144確認(rèn)和驗(yàn)證不是一次性的行為。首次確認(rèn)或驗(yàn)證后，應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再確認(rèn)或再驗(yàn)證。關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果再驗(yàn)證是否包括改變性再驗(yàn)證APR可否取代再驗(yàn)證？DH：問題太原則annualproductreview，但要根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)情況來定，從設(shè)計(jì)空間的概念來認(rèn)識(shí)。條款理解-10103應(yīng)當(dāng)建立物料和產(chǎn)品的操作規(guī)程，確保物料和產(chǎn)品的正確接收、貯存、發(fā)放、使用和發(fā)運(yùn)，防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)。消毒劑是否按照原輔料管理DH：這要看什么消毒劑通常在新品開發(fā)時(shí)，需要深入了解清潔劑及消毒劑的主要成分如酒精，可作消耗品處理，沒有聽說要求批批檢驗(yàn)條款理解-11133產(chǎn)品回收需經(jīng)預(yù)先批準(zhǔn)，并對(duì)相關(guān)的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行充分評(píng)估，根據(jù)評(píng)估結(jié)論決定是否回收。回收應(yīng)當(dāng)按照預(yù)定的操作規(guī)程進(jìn)行，并有相應(yīng)記錄?；厥仗幚砗蟮漠a(chǎn)品應(yīng)當(dāng)按照回收處理中最早批次產(chǎn)品的生產(chǎn)日期確定有效期連續(xù)生產(chǎn)的上批殘留至下批的情況是否屬于回收？液劑最終成品尾端料是否屬于回收？DH：國外通常不回收國內(nèi)各地掌握不同，建議用數(shù)據(jù)來證明對(duì)質(zhì)量的影響。條款理解-12134制劑產(chǎn)品不得進(jìn)行重新加工。不合格的制劑中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品一般不得進(jìn)行返工。只有不影響產(chǎn)品質(zhì)量、符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，且根據(jù)預(yù)定、經(jīng)批準(zhǔn)的操作規(guī)程以及對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)充分評(píng)估后，才允許返工處理。返工應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)記錄1.中間體預(yù)混物補(bǔ)加一原料是否屬于重加工？

2.干燥不充分，重新干燥屬于重加工或返工