藥物對(duì)腎臟的毒性作用藥源性疾病日益嚴(yán)重：衛(wèi)生部藥品不良反響督查中心報(bào)告：我國(guó)近來(lái)每年有19.2萬(wàn)人死于藥物不良反響，藥源性死亡人數(shù)是主要傳得病死亡人數(shù)的倍以上。（事例）第一節(jié)腎臟的構(gòu)造和功能（略）1、腎血液循環(huán)特色：1）腎的血液供給豐富，腎血流量大。約占心輸出量的1/4，90%的血液供給皮質(zhì)。2）腎動(dòng)脈在腎內(nèi)形成兩次毛細(xì)血管網(wǎng)。3）腎小球毛細(xì)血管壓高，有益于原尿生成。2、腎小球的濾過(guò)膜濾過(guò)膜包含三層：1、內(nèi)皮細(xì)胞層2、基膜3、上皮細(xì)胞層（腎小囊臟層）影響濾過(guò)膜通透性的要素：1）分子大小2）電荷正常時(shí)濾過(guò)膜表面（基膜、足細(xì)胞膜）覆蓋一層帶負(fù)電荷的蛋白多糖，使帶負(fù)電荷的較大分子不易經(jīng)過(guò)。第二節(jié)藥物腎毒性作用及其體制一、腎臟對(duì)藥物毒性的易感性(原由)1、腎血流量豐富，占心輸出量的1/4，血流量的改變簡(jiǎn)單影響腎構(gòu)造和功能2、腎臟腎組織呈高代謝狀態(tài),需氧量大,多種酶作用活躍,易遭傷害3、腎小球毛細(xì)血管袢和小管四周的毛細(xì)血管網(wǎng),使藥物-組織接觸面積大4、腎小管擁有尿濃縮功能，使某些藥物在腎小管間質(zhì)中的濃度提升15、腎小球?yàn)V過(guò)屏障的構(gòu)造特色，使大分子物質(zhì)易于阻滯于局部6、腎小管間質(zhì)地區(qū)血液供給相對(duì)不足7、多種藥物或其代謝物的主要排出門路8、腎臟擁有酸化尿液之功能,其pH的改變有可能影響藥物之溶解性,可發(fā)生管內(nèi)堆積二、藥物的腎臟傷害部位與種類（一）傷害部位：、腎小球傷害、腎近曲小管傷害、髓袢、遠(yuǎn)曲小管和會(huì)合管傷害、腎間質(zhì)傷害（二）傷害種類：藥源性腎臟疾病幾乎包含各樣種類的腎臟疾病，如：急性腎功能衰竭（ARF）免疫介導(dǎo)腎小球傷害急性間質(zhì)性腎炎腎小管堵塞性傷害其余1、急性腎功能衰竭急性腎功能衰竭（acuterenalfailure,ARF）：是指各樣病因（如藥物）惹起兩側(cè)腎臟在短期內(nèi)泌尿功能急劇降低，致使機(jī)體內(nèi)環(huán)境出現(xiàn)嚴(yán)重雜亂的病理過(guò)程。5%～10%與藥物有關(guān)。惹起ARF的主要藥物：抗生素類（70.2％）、解熱鎮(zhèn)痛藥（21.1％）和各樣中藥（24.6％），有19.3％的病人為綜適用藥所致。2、免疫介導(dǎo)腎小球傷害免疫復(fù)合物經(jīng)腎小球時(shí)堆積在局部，既而惹起Ⅲ型變態(tài)反響（炎癥反響和組織傷害）。如非甾體抗炎藥、肼苯噠嗪等惹起的免疫復(fù)合物腎小球腎炎。3、急性間質(zhì)性腎炎2間質(zhì)性腎炎是以腎間質(zhì)炎癥及腎小管傷害為主的疾病。表現(xiàn)為腎功能減退甚至腎衰竭、少尿無(wú)尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白細(xì)胞尿、嗜酸細(xì)胞尿、。以鎮(zhèn)痛藥（20％）、β內(nèi)酰胺類抗生素常見。4、腎小管堵塞性傷害如磺胺結(jié)晶所惹起的腎血尿。表現(xiàn)為血尿、腎絞痛、甚起碼尿、無(wú)尿、腎衰竭。5、其余如腎病綜合征、尿崩癥、水電解質(zhì)雜亂或遲緩進(jìn)展的腎功能減退。三、藥物腎傷害的主要體制（一）細(xì)胞毒作用腎毒性藥物可經(jīng)過(guò)不一樣的體制，直接如影響線粒體功能，或影響溶酶體膜等，致使腎小管細(xì)胞膜的直接傷害而造成腎傷害。這類傷害往常與藥物劑量有關(guān)。如慶大霉素與腎小管細(xì)胞溶酶體聯(lián)合，所致腎傷害。（二）免疫傷害藥物（半抗原）＋腎組織蛋白→全抗原→變態(tài)反響（Ⅱ型變態(tài)反響或Ⅲ型變態(tài)反響）→腎小球或腎小管的傷害如肼苯噠嗪、非甾體抗炎藥等惹起腎小球腎炎等。（三）降低腎血流量非甾體抗炎藥物能克制腎臟前列腺素合成，降低腎血流量，影響腎功能，嚴(yán)重時(shí)致使不行逆的腎毒性。該類藥物惹起的腎乳頭壞死，可能和乳頭部位慢性缺血繼發(fā)腎血管縮短有關(guān)。（四）機(jī)械性傷害難溶解的藥物結(jié)晶，沉穩(wěn)在腎小管，惹起腎傷害。如磺胺結(jié)晶惹起的血尿。第三節(jié)常有腎毒性藥物一、氨基糖苷類腎毒性發(fā)生率挨次為新霉素、妥布霉素、慶大霉素、奈替米星、阿米卡星。鏈霉素腎毒性較低。其腎毒性表現(xiàn)：早期表現(xiàn)為尿濃縮困難，隨后出現(xiàn)蛋白尿、管型尿，嚴(yán)重者3可發(fā)生氮質(zhì)血癥及無(wú)尿等。傷害體制：1、與腎小管細(xì)胞溶酶體聯(lián)合：氨基糖苷分子中的強(qiáng)陽(yáng)離子氨基基團(tuán)(NH+2),與近曲小管細(xì)胞溶酶體結(jié)合,使后者的磷脂水解,從而致使溶酶體膜破碎,釋出蛋白水解酶,造成其余亞細(xì)胞單位和膜的傷害,直至上皮細(xì)胞壞死。2、影響腎小管線粒體氧化磷酸化過(guò)程：藥物使細(xì)胞Na+、K+-ATP酶活性受損，影響線粒體氧化磷酸化過(guò)程,惹起腎小管壞死,從而使腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR)降落。3、高濃度積蓄傷害：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)積蓄，直接傷害近曲小管上皮細(xì)胞，二、內(nèi)酰胺類抗生素如頭孢菌素、頭孢唑啉，大劑量時(shí)可出現(xiàn)腎小管壞死。傷害體制：青霉素和頭孢菌素類自己無(wú)顯然腎毒性，主要惹起過(guò)敏性腎間質(zhì)傷害，與藥物劑量沒(méi)關(guān)。三、磺胺類藥物如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲異嘧啶、甲氧芐氨嘧啶等。傷害體制：直接傷害：最常見的是磺胺結(jié)晶致使腎傷害,此與藥物在尿中的濃度、溶解度以尿液pH有關(guān)。過(guò)敏性間質(zhì)性腎炎遺傳缺點(diǎn)型：出現(xiàn)溶血性貧血，因血紅蛋白尿?qū)δI小管上皮的直接作用或堵塞腎小管而致腎傷害。主要見于先本性6-磷酸葡萄糖脫氫酶缺少者。四、非甾體消炎藥(NSAID)非甾體抗炎藥物能克制腎臟前列腺素合成，降低腎血流量，影響腎功能，嚴(yán)重時(shí)致使不行逆的腎毒性，稱為“鎮(zhèn)痛劑腎病”。該類藥物惹起的腎乳頭壞死，可能和乳頭部位腎血管縮短繼發(fā)慢性缺血有關(guān)。如對(duì)乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛、阿司匹林等。腎毒性特色是近曲小管壞死常見。傷害體制：4①阻抑腎臟生成前列腺素：髓襻或乳頭部慢性缺血，繼發(fā)腎血管縮短。②產(chǎn)生毒性代謝產(chǎn)物：乙酰氨基酚被P450氧化為毒性代謝產(chǎn)物，既而產(chǎn)生細(xì)胞毒作用（與腎細(xì)胞大分子共價(jià)聯(lián)合）及膜脂質(zhì)過(guò)氧化傷害。五、抗病毒藥物阿昔洛韋(Aciclovir),表現(xiàn)為血尿、白細(xì)胞尿、蛋白尿和結(jié)晶尿等。其發(fā)病機(jī)理可能和其在腎小管(主要在會(huì)合管)處形成結(jié)晶的刺激有關(guān)。阿德福韋惹起近端腎小管壞死和間質(zhì)維化等。其發(fā)病機(jī)理可能與近端腎小管膜上的人類有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)子的改變有關(guān)。六、環(huán)孢素A(CsA)的腎傷害用于器官移植術(shù)防備免疫排擠反響以及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡。其腎毒性病理變化主要表現(xiàn)為洋溢性或條紋狀間質(zhì)纖維化，小動(dòng)脈血栓形成，腎小管中毒性病變，腎小管萎縮等，呈劑量依靠性中毒。傷害體制：環(huán)孢素A惹起腎局部?jī)?nèi)皮素開釋增添和內(nèi)皮素受體上浮——腎血管縮短、腎血流降落、腎小球?yàn)V過(guò)降低等。直接的細(xì)胞傷害(主要與線粒體代謝改變有關(guān))。七、造影劑腎傷害當(dāng)前應(yīng)用于X線的造影劑如碘化鈉、泛影鈉等，多為高滲液體。造影后48h內(nèi)可見血清肌酐高升,尿酶高升,尿慣例顯示蛋白尿、血尿，稱之造影劑腎病。其腎毒性一旦出現(xiàn),其腎功能低下常連續(xù)1～3周后恢復(fù),重者可致急性腎衰竭。傷害體制:直接腎毒性作用,特別是腎小管細(xì)胞的線粒體及胞膜；惹起腎臟血管激烈縮短，腎髓質(zhì)缺血缺氧；造影劑可惹起氧自由基產(chǎn)生：氧自由基既有細(xì)胞毒作用，也能致使缺血傷害及免疫介導(dǎo)的組織傷害。八．其余抗腫瘤藥：順鉑、氨甲蝶呤、絲裂霉素、亞硝基脲類、5-氟尿嘧啶。利尿藥：速尿、氨苯蝶啶血管縮短藥：去甲腎上腺素5抗癲癇藥：三甲雙酮、苯妥因鈉等。外國(guó)稱之為“中草藥性腎病”，國(guó)內(nèi)稱為“馬兜鈴酸性腎病”馬兜鈴酸（aristolochicacid,AA)是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物的共同成分。含AA的中藥有：關(guān)木通,廣防己,馬兜鈴,天仙藤,青木香,尋骨風(fēng),朱砂蓮等含馬兜鈴酸的中成藥有：龍膽瀉肝丸,排石沖劑,耳聾丸,八正散,冠心蘇合丸，小薊飲,婦科分清丸,分清止淋丸等藥典規(guī)定木通3-6g/d，一般>10g/d2周出現(xiàn)急性腎衰間麻醉劑：乙醚、甲氧氟烷等。其余：西咪替丁、別嘌呤醇、甘露醇、低分子右旋糖酐九、中草藥惹起腎小管間質(zhì)性腎病----馬兜鈴酸性腎病斷服用龍膽瀉肝丸大多表現(xiàn)漸進(jìn)性腎小管病變，5個(gè)月所有纖維化第四節(jié)腎傷害的檢測(cè)與評(píng)論兩大類方法：體內(nèi)試驗(yàn)（invivotests)體內(nèi)試驗(yàn)(invitrotests)一、腎傷害的體內(nèi)試驗(yàn)評(píng)論（evaluationofrenalinjuryinvivo)（一）腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）測(cè)定腎小球?yàn)V過(guò)率可經(jīng)過(guò)測(cè)定菊粉消除率和內(nèi)生肌酐消除率等方法來(lái)測(cè)定。當(dāng)藥物惹起消除率降低時(shí)，可推斷影響了腎小球的濾過(guò)功能。1、菊糖消除率測(cè)定：原理：菊糖是一種多糖，分子量為5200，能從腎小球?yàn)V過(guò)，但不被腎小管重汲取或分泌，在體內(nèi)既不與血漿蛋白聯(lián)合，又不被機(jī)體代謝。2、內(nèi)生肌酐消除率測(cè)定：原理：內(nèi)生肌酐，是指體內(nèi)組織代謝所產(chǎn)生的肌酐，從腎小球?yàn)V事后，腎小管無(wú)任何汲取所有從尿中排出，較高濃度時(shí)有少許分泌。（二）腎小管功能檢查1、對(duì)小分子蛋白的重汲取功能測(cè)定6尿溶菌酶：正常尿中<2g/ml高升的意義：腎小管傷害的病人可大大增添。所以常用于腎小管性疾病的早期診療標(biāo)記。尿N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）:<18.5U/L高升的意義：①藥物腎毒性；②腎移植急性排異反響；③急性腎小管壞死、腎小球腎炎、堵塞性腎病、腎盂腎炎等。2、腎小管葡萄糖最大重汲取試驗(yàn)原理：腎小管重汲取葡萄糖達(dá)到極限后不可以夠在汲取，此時(shí)可出現(xiàn)糖尿。意義：腎小管傷害時(shí)，近端小管對(duì)葡萄糖重汲取功能減退。（血糖正常、OGTT正常）3、腎小管對(duì)氨馬尿酸最大排泄量試驗(yàn)原理：對(duì)氨馬尿酸從腎小球?yàn)V過(guò)及腎小管排泌，不被腎小管重汲取。當(dāng)血中對(duì)氨馬尿酸濃度足夠高時(shí)，腎小管排泌出現(xiàn)最頂峰。（見后）意義：近端小管傷害時(shí)其最大排泌量降落。4、腎濃縮稀釋試驗(yàn)原理：腎濃縮和稀釋尿液功能主要在遠(yuǎn)端小管和會(huì)合管進(jìn)行。在平時(shí)或特定條件下察看病人/動(dòng)物尿量和尿比重的變化，稱為濃縮稀釋試驗(yàn)，作為判斷遠(yuǎn)端小管功能的指標(biāo)。意義：腎小管濃縮功能差，見于慢性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、急性腎衰等。（三）腎血流量測(cè)定—對(duì)氨基馬尿酸消除試驗(yàn)原理：假如血漿中某一物質(zhì)，在經(jīng)過(guò)腎循環(huán)一周后能夠被完整消除（經(jīng)過(guò)濾過(guò)和分泌），亦即在腎動(dòng)脈中該物質(zhì)有必定濃度，但在腎靜脈中其濃度靠近于0，則該物質(zhì)每分鐘的尿中排出量（U×V），應(yīng)等于每分鐘經(jīng)過(guò)腎的血漿中所含的量。對(duì)氨基馬尿酸（PAH）在血漿濃度約1-3mg/100ml時(shí)一次就能被腎幾乎所有消除去，所以，腎靜脈中的濃度將靠近于零，它的消除值一般就看作有效腎血流量（ERPF），用紅細(xì)胞壓積校訂，便可得出腎血流量計(jì)算有效腎血流量（ERPF)公式：（四）尿成分測(cè)定：尿蛋白、尿糖、尿酶1、尿蛋白：正常狀況下，尿中一些蛋白質(zhì)總含量?jī)H為微克至毫微克水平。7當(dāng)要素如藥物惹起腎臟病變時(shí)，尿中尿蛋白含量增添。這些尿微量蛋白檢測(cè)可為腎小球病變的早期診療供給線索。不一樣尿蛋白檢測(cè)的意義：尿微量蛋白的測(cè)定可推斷腎小球病變的嚴(yán)重性。比如：1）提示病變程度：腎小球輕度病變時(shí)尿中Alb增高；當(dāng)腎小球進(jìn)一步受損時(shí)，尿IgG及IgA增高；腎小球嚴(yán)大病變時(shí)尿中IgM增高。2）提示病變種類：尿中Alb及IgG出現(xiàn)提示病變向慢性過(guò)渡；尿中FDP連續(xù)高升的，常常提示馬上出現(xiàn)排擠反響。3）提示病變部位：2、尿酶●乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、亮氨酸氨基肽酶（LAP）等屬于反應(yīng)代謝的酶；●溶菌酶（LYS）、β-葡萄糖苷酸酶（β-GLU）、N-乙酰-β-氨基葡萄糖苷酶（NAG）等為溶酶體的酶；●γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）和丙氨酸氨基肽酶（AAP）是反應(yīng)近端腎小管刷狀緣功能的酶。3、尿細(xì)胞檢測(cè)：尿中見紅細(xì)胞、白細(xì)胞4、血清酶：血清尿素氮、血肌酐和血尿酸的測(cè)定，為臨床常用的反響腎小球功能的標(biāo)記。如MDA、LDH、SOD等。（五）腎組織