第七章特殊人群的藥物治療學習目標⒈掌握妊娠期婦女、小兒及老年人的生理學特點和藥動學之間的關系。⒉熟悉妊娠期、哺乳期、小兒和老年人的合理用藥。⒊熟悉哺乳期禁用的藥物和能夠使用的藥物本章的主要內(nèi)容第一節(jié)妊娠和哺乳期婦女用藥一、妊娠期藥動學特點二、妊娠期臨床用藥三、哺乳期用藥第二節(jié)小兒用藥一、小兒的生理特點及其對藥動學的影響二、小兒應慎用的治療藥物三、小兒用藥劑量的計算法第三節(jié)老年人用藥一、老年人生理特點及用藥特殊性二、老年應慎用的藥物第一節(jié)妊娠和哺乳期婦女用藥新生兒畸形的發(fā)病率“反應停”事件：短肢畸形“海豹兒”新生兒畸形的發(fā)病率：3～7%引起畸形的原因：①遺傳因素（25%）②藥物（2～3%）③原因不明（65～75%）一、妊娠期藥動學特點㈠妊娠期母體的生理學改變及藥動學變化系統(tǒng)/功能生理變化改變程度藥動學變化心血管系統(tǒng)心排出量心率搏出量↑30～50%↑20%↑10%經(jīng)肺給藥吸收增加血液量子宮腎肝皮膚（手）↑950%到500ml↑60%～80%↑75%↑600～700%孕激素濃度↑，肝藥酶活性↑，藥物代謝↑（如：苯妥英、苯巴比妥、卡馬西平等）；腎排泄↑（硫酸鎂、地高辛、碳酸鋰；氨芐西林、阿米卡星等），血液系統(tǒng)血漿容量紅細胞血漿蛋白濃度血漿脂質(zhì)↑50%↑18～30%↓30%↑66%分布容積↑，血藥濃度↓；蛋白濃度↓，蛋白結合率↓，游離型藥物濃度↑，藥效與不良反應增強，進入胎盤的藥物量↑呼吸系統(tǒng)潮氣量↑40%經(jīng)肺給藥吸收增加胃腸道系統(tǒng)胃張力/運動腸運動↓↓口服藥物的吸收延緩，達峰時間延長，峰濃度降低。難溶性藥物F↑；早孕反應（嘔吐）吸收減慢減少腎功能腎小球率過濾↑50%腎排泄↑機體水脂肪↑↑25%分布容積↑，血藥濃度↓㈡藥物在胎兒體內(nèi)過程⒈藥物吸收：胎盤屏障、羊水腸道循環(huán)首過效應⒉藥物分布：肝內(nèi)藥物分布較多；胎兒血腦屏障發(fā)育不全；胎兒血漿蛋白含量較母體低；胎兒體內(nèi)脂肪組織較少；⒊藥物代謝：肝藥酶活性低（成人的30～60%）缺乏葡萄糖醛酸轉移酶⒋藥物排泄：腎小球濾過率甚低，腎排泄藥物功能極差。****胎兒的藥物消除方式：將藥物或其代謝物經(jīng)胎盤返運回母體，由母體消除。藥物經(jīng)代謝脂溶性降低后，則返回母體血中的速度降低，藥物易在胎兒體內(nèi)蓄積（如：地西泮、沙利度胺）。二、妊娠期臨床用藥㈠妊娠期用藥特點

妊娠分期：胚芽生殖期（blastogenesisperiod，妊娠0—2周）：

藥物損害常導致胚胎死亡或流產(chǎn)。器官形成期（organogenesisperiod，

又稱致畸敏感期criticalperiod，妊娠2—8周）：

為各組織器官的分化階段。

****用藥需要特別慎重?。√浩冢╢etalperiod,妊娠8周以后至分娩）：

為組織器官的成熟期。藥物很少致畸。藥物毒性

可使胎兒發(fā)育遲緩或造成某些功能缺陷。㈡妊娠期用藥的臨床評價分類含義描述A在有對照組的研究中，在妊娠3個月的婦女未見到對胎兒危害的跡象（并且沒有對其后6個月的危害性的證據(jù)），可能對胎兒的影響甚微。B在動物繁殖性研究中（并未進行孕婦的對照研究），未見到對胎兒的影響。在動物繁殖性研究中表現(xiàn)有不良反應，這些不良反應并未在妊娠3個月的婦女得到證實（也沒有對其后6個月的危害性的證據(jù)）C在動物的研究證明它有對胎兒的不良反應（致畸或殺死胚胎），但并未在對照組的婦女進行研究，或沒有在婦女和動物并行地進行研究。本類藥物只有在權衡了對孕婦的好處大于對胎兒的危害之后，方可應用。D有對胎兒的危害性的明確證據(jù)，盡管有危害性，但孕婦用藥后有絕對的好處（例如孕婦受到死亡的威脅或患有嚴重的疾病，因此需要用它，如應用其他藥物雖然安全但無效）。X在動物或人的研究表明它可使胎兒異常?；蚋鶕?jù)經(jīng)驗認為在人，或在人及在動物，是有危害性的。在孕婦應用這類藥物顯然是無益的。本類藥物禁用于妊娠的患者。目前FDA妊娠用藥的分類在妊娠期A類、B類藥可安全使用；C類藥在權衡利弊后慎重使用；D類和X類藥在妊娠期應避免使用。㈢妊娠期用藥的基本原則⒈妊娠期用藥需有明確指征。⒉應采用療效肯定、不良反應小且已清楚的老藥，避免使用尚難確定有無不良反應的新藥，小劑量有效的避免用大劑量，單藥有效的避免聯(lián)合用藥。⒊用藥時需清楚地了解妊娠周數(shù)，在妊娠頭3個月時胚胎器官形成期，應盡量避免使用藥物。⒋如應用可能對胎兒有影響的藥物時，要權衡利弊以后再決定是否用藥。⒌若病情急需，應用肯定對胎兒有危害的藥物，則應先終止妊娠后再用藥。妊娠期間比較安全使用的藥物疾病可選藥物代替藥物細菌感染青霉素類（氨芐西林）、第三、四代頭孢菌素類、（頭孢他啶、頭孢噻肟）、紅霉素、克林霉素真菌感染克霉唑、兩性霉素B、咪康唑（C類）高血壓甲基多巴、可樂定、拉貝洛爾β-受體阻滯劑,哌唑嗪,肼曲嗪心律失常利多卡因地高辛、奎尼丁、普魯卡因胺、維拉帕米血栓（凝血）肝素糖尿病人胰島素胃潰瘍抗酸劑，氫氧化鎂，氫氧化鋁，碳酸鈣，雷尼替丁硫糖鋁,水楊酸鉍疾病可選藥物代替藥物粉刺外用：克林霉素,過氧笨甲酰全身用藥：紅霉素、外用維A酸過敏性鼻炎外用制劑：糖皮質(zhì)激素類,色甘酸鈉,賽洛唑啉,羥甲唑啉,萘甲唑啉,去氧腎上腺素全身用藥：苯海拉明,曲吡那敏便秘多庫酯鈉,硫酸鎂，甘油,山梨醇,乳果糖,礦物油,氫氧化鎂比沙可啶，酚酞咳嗽苯海拉明,可待因,右美沙芬抑郁癥三環(huán)類抗抑郁藥，氟西汀鋰頭痛對乙酰氨基酚阿司匹林和NSAIDs,苯二氮平類緊張性偏頭痛對乙酰氨基酚,可待因,茶苯海明β-受體阻滯劑和TCA(預防目的）妊娠期間比較安全使用的藥物疾病可選藥物代替藥物甲亢丙巰氧吡啶，甲硫咪唑β-受體阻滯劑（調(diào)節(jié)癥狀）躁狂癥或躁狂–抑郁癥鋰，氯丙嗪，氟哌啶醇對抑郁現(xiàn)象:TCA，氟西汀，丙戊酸惡心、嘔吐暈車Doclectom（多西拉敏＋VB6）氯丙嗪，甲氧氯普胺，苯海拉明，茶苯海明，美可洛嗪瘙癢癥局部用藥：保濕劑，醋酸鋁，氧化鋅霜，爐甘石洗劑

糖皮質(zhì)激素類全身用藥：羥嗪，苯海拉明糖皮質(zhì)激素局部用藥：局部麻醉藥靜脈血栓癥(DVT)肝素，抗纖維蛋白溶解藥鏈激酶妊娠期間比較安全使用的藥物（繼續(xù)）三、哺乳期用藥Amphetamine苯丙胺Bromocriptine溴隱亭Cocaine可卡因AntineoplasticagentsCyclosporine環(huán)孢素Ergotamine麥角胺Heroin海洛因Lithium鋰Mariuana

大麻Nicotine尼古丁Contraceptive避孕藥Chloramphenicol氯霉素Clindamycin克林霉素Isoniazid異煙肼Metronidazole甲硝唑Sulfanilamides磺胺類Phencylidine苯環(huán)己哌啶

Methimazole甲巰咪唑哺乳期應禁用的藥物第二節(jié)小兒用藥小兒患者的分類分類定義新生兒

(earlypostnatalperiod)出生至出生后一個月

早產(chǎn)兒

(prematurebaby)妊娠37周之前出生的嬰兒

正常兒

(fulltermbaby)妊娠37周后出生的嬰兒嬰兒

(infant)出生后1–12個月兒童期

(children)1–11歲的小兒青少年(adolescent)屬于思春期的12–16周歲的小兒一、小兒的生理特點及其對藥動學的影響生理特點藥動學特點新生兒：●胃腸蠕動慢

●膽汁分泌減少

●腸蠕動不規(guī)則新生兒、嬰幼兒：皮膚角化層薄、皮下毛細血管豐富，體表面積與體積比為成人的

2倍小腸吸收：◎胃內(nèi)吸收F＞成人，磺胺類

◎小腸藥物吸收↓，苯妥英，苯巴比妥

◎維生素B2的吸收受限制

◎吸收不穩(wěn)定，個體差異較大經(jīng)皮吸收：比成人快而多，易致藥物吸收過量產(chǎn)生不良反應乃至嚴重中度（尤其是皮膚粘膜有炎癥或破損時）。如，新霉素治療燙傷而發(fā)生嚴重聽力減退。小兒機體組成：水分：成人60%，新生兒

70%，早產(chǎn)兒＞85%分布：◎水溶性藥物的分布容積↑，血藥濃度↓，消除↓生理特點藥動學特點小兒機體組成：脂肪含量：早產(chǎn)兒3%，足月新生兒12%

血漿蛋白：新生兒及嬰幼兒的濃度低，結合力差小兒神經(jīng)系統(tǒng)：●新生兒血腦屏障通透性高分布：◎脂溶性藥物Vd，血中游離藥物濃度高，容易中度◎血中結合型藥物減少，游離藥物藥物濃度明顯增加。阿司匹林、地西泮、苯巴比妥等，較易引起藥效增強或中度?！蛑袠猩窠?jīng)系統(tǒng)易受藥物影響小兒對異丙嗪及氯丙嗪較敏感，易致昏迷嗎啡較易使新生兒呼吸中樞受抑制。小兒遺傳缺陷●葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏●乙?；溉毕荨裥律鷥杭t細胞內(nèi)高鐵血紅蛋白還原酶活性低或缺乏代謝：◎磺胺類、氯丙嗪、Vc、阿司匹林：溶血反應◎異煙肼滅活減慢◎磺胺類、對乙酰氨基酚可引起高鐵蛋白血癥生理特點藥動學特點小兒肝臟：●新生兒CYP450酶發(fā)育不足

6個月可達成人水平

6個月-2歲活性超過成人約2-3歲降到成人水平小兒CYP450酶易誘導增生●新生兒葡萄糖醛酸結合酶不足●新生兒的代謝產(chǎn)物與成人不同代謝：◎新生兒：地西泮、苯妥英、氨茶堿等t1/2

延長◎地西泮、苯妥英的代謝速度超過成人◎臨床上給產(chǎn)前母體或給新生兒用苯巴比

妥防治新生兒核黃疸，就是通過CYP450

誘導作用，加速膽紅素代謝。◎服用氯霉素易蓄積中度致“灰嬰綜合征”◎新生兒茶堿的主要代謝產(chǎn)物是咖啡因（成人無此代謝產(chǎn)物）新生兒腎臟●腎小球率過濾和腎小管分泌功能發(fā)育不全，藥物消除差。尿液pH值較低。排謝：◎多數(shù)弱酸性藥物如青霉素等的腎排泄減慢，半衰期明顯延長。二、小兒應慎用的治療藥物⒈抗菌藥物⑴應用青霉素類或鏈霉素時應作過敏試驗。大劑量青霉素—中樞神經(jīng)的刺激癥狀：肌肉震顫，甚至驚厥⑵氨基糖苷類：新生兒的第八對腦神經(jīng)損傷⑶四環(huán)素類：骨骼和牙齒損害⑷氯霉素：“灰嬰綜合征”⑸喹諾酮類：影響軟骨組織發(fā)育—孕婦未成年人禁用?、部拱d癇藥：需要根據(jù)血漿藥物濃度監(jiān)測來進行藥物劑量調(diào)整。

丙戊酸鈉：不良反應發(fā)生率較低，用于兒童癲癇。由于肝毒性兒童用藥期間應注意觀察肝功能。⒊糖皮質(zhì)激素：⑴長期使用時最嚴重的副作用是發(fā)育遲緩，因此藥劑劑量要盡可能小。⑵為了減輕副作用，有些疾病治療可以隔日給藥。⑶糖皮質(zhì)激素治療可引起兒童病毒感染（如，水痘）需要減量。⒋鐵劑●嬰兒貧血的預防措施：液體鐵劑，每日2mg/kg，3個月●貧血嬰兒治療：每日6mg/kg，2-3個月●嬰幼兒鐵中度：口服1g引起嚴重中度，口服2g可致死。

中毒原因：可溶性鐵鹽引起嬰幼兒腸道粘膜的損傷，甚至嚴重嘔吐、腹瀉、胃腸出血導致失水、休克。⒌鎮(zhèn)痛藥與解熱鎮(zhèn)痛藥因小兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)對藥物的敏感，要防止藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的過度抑制。三、小兒藥物治療的實際㈠對藥物使用的判斷㈡合理的藥物選擇

根據(jù)藥物的療效和副作用、根據(jù)年齡的生理特點應合理選擇治療藥物。阿司匹林：Raye綜合征—應避免用于嬰幼兒布洛芬：胃腸道不良反應、對腎功不全患者產(chǎn)生毒性—應慎重考慮優(yōu)缺點

撲熱息痛：小兒用藥最安全的解熱鎮(zhèn)痛藥㈢合理的劑型選擇

5歲以下兒童：選用液體制劑㈣藥物治療的依從性（medicationcompliance)㈤小兒用藥劑量計算法⒈按小兒體重計算用量（86頁）⒉知道成人劑量時小兒每公斤體重用量的計算方法vonHarnack的小兒用藥劑量換算表⒊根據(jù)體表面積計算小兒用量⑴

公式計算法：體表面積(m2)＝0.035(m2/kg)×體重(kg)＋0.1(m2)

此公式限于體重在30kg以下兒童。對30kg以上者，則按體重每增加5kg，體表面積增加0.1m2。⑵列線圖法（nomogram）年齡新生兒3個月6個月1歲3歲7歲半12歲成人劑量1/20～1/101/61/51/41/31/22/31體表面積（nomogram）身高（cm）體表面積（m2）體重（kg）第三節(jié)老年人用藥一、老年人的藥效學特征⑴神經(jīng)遞質(zhì)（膽堿、多巴胺等）的合成減少⑵單胺氧