第二章口服藥物的吸收1復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院第四節(jié)劑型因素對藥物吸收的影響一、固體制劑的崩解與溶出2復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(一)

崩解試驗(yàn)

崩解是藥物從固體制劑中釋放和吸收的前提，但固體制劑的崩解度不能完全反映其內(nèi)在質(zhì)量。介質(zhì)崩解時(shí)間普通片水≤15min薄膜衣片0.1NHCl≤30min糖衣片水≤1h腸溶衣片0.1NHCl2h不能裂縫、崩解或軟化pH6.8磷酸鹽緩沖液≤1h3復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(2)

溶出介質(zhì)首選新鮮蒸餾水為溶出介質(zhì)；其次是選擇類似胃腸液的介質(zhì)，如0.1NHCl，pH6.8磷酸鹽緩沖液等；對一些水溶性較差的藥物，有時(shí)可加適量表面活性劑，如SDS；或選擇一些適宜的有機(jī)溶劑與水的復(fù)合介質(zhì)。(3)

操作條件5復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院6復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院二、劑型對藥物吸收的影響

藥物的劑型對藥物的吸收和生物利用度有很大影響。

在口服劑型中，藥物吸收的順序大致為：溶液劑>

混懸劑>

顆粒劑>膠囊劑>

片劑>

包衣片7復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2、乳劑

生物利用度高，原因：乳劑中油脂可促進(jìn)膽汁分泌；乳化劑可改變胃腸粘膜性質(zhì)；乳劑中藥物的分散程度大，這些均促進(jìn)藥物吸收。3、混懸劑

水性混懸劑是一種高效劑型。影響吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加劑、分散溶媒種類和粘度及各組分間的相互作用。9復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(二)

固體制劑1、散劑

散劑比表面積大，易分散，服用后不經(jīng)過崩解和分散過程，吸收快，生物利用度較高。貯存中要防止吸濕。2、膠囊劑

服用后囊殼破裂，藥物顆粒迅速分散，相較片劑，藥物吸收更快。影響因素：藥物顆粒大小、晶型、附加劑、空膠囊的質(zhì)量及貯存條件等。10復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院3、片劑

由于制備過程中加入了較多輔料以及壓片時(shí)減少了藥物的有效比表面積，片劑中藥物釋放-溶解到胃腸液中的速度較慢，生物利用度變異較大。影響因素有：片劑的崩解、溶出、藥物顆粒大小、晶型、pKa及脂溶性等。11復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院13復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2、填充劑如為親水性輔料，將有助于改善疏水性藥物的潤濕性，促進(jìn)藥物的溶解吸收；填充劑如對藥物產(chǎn)生吸附作用，則可能延緩藥物釋放與吸收而使療效降低。14復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院15復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院4、潤滑劑

潤滑劑多為疏水性的物質(zhì)，能阻止藥物與胃腸液的接觸，妨礙藥物的潤濕，延緩藥物的崩解、釋放和吸收。注意制劑中加入的量。17復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院18復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院5、增粘劑

溶液劑和混懸劑中常加入一些增粘劑來改善制劑的性質(zhì)，當(dāng)溶液粘度增加時(shí)，溶出、擴(kuò)散減慢，藥物的吸收降低。例：大鼠體內(nèi)吸收水楊酸鈉溶液>含2%MC

的水楊酸鈉溶液19復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院21復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(二)藥物間及藥物與輔料間的相互作用1、胃酸調(diào)節(jié)

如同時(shí)服用其他藥物引起胃腸道pH改變，將影響弱酸、弱堿性藥物的吸收。2、絡(luò)合作用藥物＋絡(luò)合劑?藥物絡(luò)合物通常只有游離藥物才能透過生物膜，如藥物與輔料形成的絡(luò)合物牢靠，則減少其吸收。例：Ca2+與四環(huán)素→難溶性絡(luò)合物22復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院3、吸附作用

物理吸附(溶液中藥物?吸附藥物，可逆)吸附

化學(xué)吸附

(不可逆，對藥物吸收影響大)

例：活性炭、白陶土23復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院25復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院四、制備工藝對藥物吸收的影響(一)混合與制粒1、混合

混合方法不同，會對藥物分散表面積產(chǎn)生不同影響，從而影響其溶出速率，尤其是難溶性藥物。例：地高辛-乳糖，研磨粉碎法>溶劑分散法2、制粒不同制粒方法所得顆粒的形狀、硬度等均不同，致使藥物的崩解存在較大差異。26復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2、包衣

藥物吸收快慢與包衣層的厚度、包衣材料的種類以及藥物的溶解性有密切關(guān)系。29復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院30復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院第五節(jié)口服藥物吸收與制劑設(shè)計(jì)一、藥物的吸收特征與制劑設(shè)計(jì)三個(gè)參數(shù)描述藥物的吸收特征：吸收指數(shù)劑量指數(shù)溶出指數(shù)31復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院1、吸收指數(shù)(absorptionnumber,An)

預(yù)測口服藥物吸收的基本變量Peff：有效滲透系數(shù)；R：腸道半徑；Tsi：藥物在腸道中的滯留時(shí)間；Tabs：腸道內(nèi)藥物的吸收時(shí)間對某一個(gè)體，Peff和Tsi決定了An的大小。Peff<2，藥物吸收不完全；Peff>2，藥物能完全吸收32復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院對于口服溶液劑

F：吸收分?jǐn)?shù)

當(dāng)An=1，約86%藥物吸收

An>1時(shí)，吸收較完全33復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2、劑量指數(shù)(dosenumber,Do)

評價(jià)水溶性藥物口服吸收的參數(shù)M：藥物劑量；V0：溶解藥物所需體液體積，通常設(shè)為250ml；Cs：藥物的溶解度

Do值小，吸收好，當(dāng)服用相同劑量藥物時(shí)，飲用較多水時(shí)吸收佳。34復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院

如吸收過程不受溶出的限制，則

An大、Do小，小腸末端不會有粒子存在，吸收較好。35復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院3、溶出指數(shù)(dissolutionnumber,Dn)

主要用于評價(jià)難溶性藥物的吸收D：擴(kuò)散系數(shù)；r：粒子半徑；：藥物密度；Tdis：藥物溶出的時(shí)間

Dn越大，藥物吸收越好36復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院綜合分析這三種參數(shù)，可判斷藥物被吸收的可能性。當(dāng)Dn值高、Do值小，吸收取決于An；當(dāng)Dn、Do值均很小，溶出控制藥物吸收；當(dāng)Dn、Do值均很大，則Do值控制藥物吸收總之：較大的An和Dn值，或較小的Do，F(xiàn)值較高37復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院結(jié)論： 高通透性、較小的粒子、較大的溶解度、較低的劑量、飲用較多的水以及延長藥物在胃腸道的滯留時(shí)間等均可增加藥物的吸收。38復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院二、促進(jìn)藥物吸收的方法(一)提高藥物溶出速度改善藥物的溶出是設(shè)計(jì)速效藥物制劑，提高生物利用度的主要方法。1、增加藥物的溶解度(1)制成鹽類(2)制成無定型藥物39復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(3)加表面活性劑應(yīng)注意其使用濃度，通常在CMC以下為宜。2、增加藥物的比表面積(1)微粉化技術(shù)(2)固體分散技術(shù)40復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(二)加入口服吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)劑(permeationenhancer)：是一些特異或非特異性增強(qiáng)藥物胃腸道透過性的物質(zhì)。41復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院促藥物跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：①降低粘液粘度和彈性；②提高膜的流動(dòng)性；③膜成分的溶解作用；④與膜蛋白相互作用。42復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院促進(jìn)藥物細(xì)胞旁路轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：①增加細(xì)胞旁路的水吸收，促進(jìn)藥物從該通道通過；②引發(fā)緊密連接處的肌動(dòng)蛋白、肌球蛋白環(huán)的收縮，導(dǎo)致該部位空間擴(kuò)展而增加通透性。43復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院44復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院三、釋藥調(diào)節(jié)與劑型設(shè)計(jì)

利用制劑學(xué)手段可改變藥物的釋放特征而產(chǎn)生緩釋、速釋或特定部位釋放的效果。在設(shè)計(jì)調(diào)節(jié)釋藥的劑型時(shí)，首先要了解藥物的胃腸道吸收特征及吸收部位，其次是劑量及臨床治療要求等因素。45復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(一)速釋制劑

immediate-releasepreparation

指采用特殊輔料和方法制備出比普通制劑釋藥速率還要快的制劑。例：口崩片、口溶片、分散片46復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(二)緩控釋制劑sustained-releaseandcontrolled-releaseprepration設(shè)計(jì)時(shí)需考慮：(1)藥物的油/水分配系數(shù)應(yīng)適宜，過大、過小均影響吸收(2)藥物的穩(wěn)定性對于在小腸生理環(huán)境下不穩(wěn)定或經(jīng)腸壁代謝的藥物不適于設(shè)計(jì)口服緩控釋給藥系統(tǒng)。47復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(3)藥物體內(nèi)吸收特性主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或只在某一特定部位吸收的藥物不宜制成普通的緩控釋制劑。(4)晝夜節(jié)律

結(jié)合臨床疾病發(fā)生的晝夜節(jié)律設(shè)計(jì)脈沖給藥。(5)藥物的運(yùn)行狀態(tài)通常藥物服用后9~12h到達(dá)大腸，如藥物在胃和小腸吸收，宜設(shè)計(jì)每12h服1次，若在大腸也有一定吸收，則可考慮設(shè)計(jì)24h服1次。48復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院下列藥物通常不適宜制成緩控釋制劑：t1/2很短(<1h)或很長(>24h);一次劑量大(>0.5g)；藥理活性強(qiáng)；溶解度小或受pH影響顯著；吸收不規(guī)則或受生理因素影響顯著；臨床應(yīng)用時(shí)劑量需精密調(diào)節(jié)等抗生素類藥物49復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(三)定位釋藥制劑為了改善藥物在胃腸道的吸收，避免其在胃腸生理環(huán)境下滅活或避免緩控釋制劑因受胃腸道運(yùn)動(dòng)影響而導(dǎo)致吸收不完全，或?yàn)榱酥委熚改c道局部疾病，提高療效，降低毒副作用等，需將藥物口服后直接輸送到某一特定部位吸收的制劑稱為口服定位給藥系統(tǒng)。50復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院1、口服胃滯留制劑

使藥物在胃內(nèi)排空速率降低，滯留時(shí)間延長，與胃粘膜接觸面積增大，提高藥效。胃內(nèi)漂浮型密度：釋藥系統(tǒng)<胃內(nèi)容物常選親水膠體為骨架材料，如HPMC、EC、PVP與PVA聯(lián)用，制成片劑或膠囊劑。其它輔料：疏水性、密度小的酯類、脂肪醇類等受食物影響大，作用不肯定。51復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院胃內(nèi)膨脹型

胃壁粘附型

具生物粘附性的聚合物材料與胃粘液中的粘蛋白結(jié)合，使釋藥系統(tǒng)粘附在胃壁表面。材料：聚丙烯酸(Carbopol)，殼聚糖等52復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院2、口服小腸遲釋制劑pH敏感型

選用不同類型的腸溶材料包衣(如EudragitL100，pH>6溶解)時(shí)控型結(jié)構(gòu)：①里面為藥芯(小丸)，在處方中添加有機(jī)酸；②外用非pH依賴性成膜材料包衣(如

EudragitRS)

包衣材料的類型、用量以及有機(jī)酸的用量對釋藥系統(tǒng)的時(shí)滯起調(diào)節(jié)作用。53復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院54復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院3、口服結(jié)腸遲釋制劑與胃和小腸相比，結(jié)腸的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間較長，且酶的活性較低，這種生理環(huán)境對結(jié)腸定位給藥較有利。應(yīng)用：①局部治療作用；②提高大分子多肽、蛋白藥物的口服生物利用度。55復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院口服結(jié)腸定位給藥系統(tǒng)的幾種類型：(1)pH敏感型

利用對pH敏感的聚合物材料包衣(如EudragitS100,pH>7溶解)(2)時(shí)控型

根據(jù)藥物口服后約5小時(shí)左右到達(dá)結(jié)腸部位，對制劑進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌?，延遲藥物的釋放時(shí)間。56復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院57復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院58復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院(3)酶解型制備含偶氮鍵的前體藥物、包衣材料或多糖-藥物復(fù)合物，利用結(jié)腸特有的酶如偶氮還原酶、多糖酶等降解釋出活性成分產(chǎn)生藥效(4)壓力控制型利用結(jié)腸腸腔壓力較大使壓力控制型結(jié)腸定位釋放系統(tǒng)崩解釋藥。59復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院四、口服藥物吸收的研究方法(一)體外法1、組織流動(dòng)室法60復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院應(yīng)用：研究離子、pH值及其它物質(zhì)等對藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的影響。通過測定ms