高血壓合理用藥

大屯社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心全科醫(yī)學(xué)科趙毅

高血壓新定義高血壓是一個(gè)有許多病因引起的處于不斷進(jìn)展?fàn)顟B(tài)的心血管綜合征，可導(dǎo)致心臟和血管功能和結(jié)構(gòu)的改變新定義把高血壓從單純的血壓讀數(shù)擴(kuò)大到了包括總的心血管危險(xiǎn)因素

ASH，2005.5.16

VHPVasculardiseaseHypertensionPrevention降壓治療的核心理念：降壓達(dá)標(biāo),減少事件降壓達(dá)標(biāo)減少事件根本關(guān)鍵目的收益血壓目標(biāo)

所有患者<140/90<140/90糖尿病/腎病<130/80(DM)<130/80冠心?。?30/80mmHg

(2007年歐洲高血壓指南)*老年SBP難于140可適當(dāng)靈活些(尤低危者)，老年收縮壓可降至150mmHg以下高血壓患者的心血管風(fēng)險(xiǎn)分層血壓(mm/Hg)其它風(fēng)險(xiǎn)因素，OD或疾病正常SBP120-129或DBP80-84正常高值SBP130-139或DBP85-891度高血壓SBP140-149或DBP90-992度高血壓SBP160-170或DBP100-1093度高血壓SBP≥180或DBP≥110無其它風(fēng)險(xiǎn)因素平均風(fēng)險(xiǎn)平均風(fēng)險(xiǎn)低危中危高危1-2個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素低危低危中危中危極高危3個(gè)或更多的風(fēng)險(xiǎn)因素，MS，OD或疾病中危高危高危高危極高危已有心血管疾病或腎臟疾病極高危極高危極高危極高危極高危MS：代謝綜合征；OD：亞臨床器官損害2007歐洲高血壓指南

降壓治療與心血管危險(xiǎn)控制基本觀點(diǎn)

臨床試驗(yàn)證實(shí)長期有效降壓治療能減少30%-50%心腦血管病發(fā)生率。降壓治療的益處主要來自血壓降低本身，也存在降壓外作用（10-15%）。益處大小受患者心血管危險(xiǎn)程度、血壓控制目標(biāo)水平、藥物的不利作用的影響。常用五類藥物及其配方：RAS拮抗劑：ACEI(普利)ARB(沙坦)鈣拮抗劑：CCB(地平等)利尿劑(噻嗪等)Beta阻滯劑：BB(洛爾等)ESC/ESH指南推薦聯(lián)合ESC/ESH2003ESC/ESH2007實(shí)線代表普通高血壓人群首選的聯(lián)合用藥。方框表示經(jīng)對(duì)照干預(yù)試驗(yàn)證明此類藥物有益。實(shí)線代表推薦的組合2007ESC/ESH指南推薦聯(lián)合:

①噻嗪類利尿劑與ACEI，②噻嗪類利尿劑與ARB，③鈣拮抗劑與ACEI，④鈣拮抗劑與ARB，⑤鈣拮抗劑與噻嗪類利尿劑，⑥β-受體阻滯劑與二氫吡啶類鈣拮抗劑。

4-2、長效鈣通道阻滯劑——2007歐洲高血壓指南沒有強(qiáng)制禁忌證。推薦用于:腦卒中、老年單純收縮期高血壓、心絞痛、左室肥厚、頸動(dòng)脈或冠狀動(dòng)脈粥樣硬化、妊娠婦女、黑人高血壓等。

中國高血壓人群臨床特點(diǎn)約1/10男性患者有嗜酒行為最主要的心血管危險(xiǎn)是腦卒中高血壓發(fā)生和血壓水平與攝鹽量或飲食鈉/鉀比值較高密切有關(guān)老年人所占比例很高中國大陸人群高血壓控制率(2002年抽樣調(diào)查資料)ReynoldsK,etal.JHypertens2003;21:1273百分比(%)北部地區(qū)南部地區(qū)農(nóng)村城市(a)(b)50.231.57.946.533.210.752.536.810.044.727.48.0鈣拮抗劑治療高血壓的長處

老年和低腎素活性患者有較好降壓療效高鈉攝入不影響降壓療效非甾體抗炎藥不干擾降壓作用在嗜酒的患者有顯著降壓作用適用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者抗動(dòng)脈粥樣硬化作用強(qiáng)效降壓CliveRosendorffetal.Circulation.2007;115;2761-2788.“……ACEI/ARB/利尿劑存在類效應(yīng),它們的作用機(jī)制和副反應(yīng)存在一致性；同樣明確的是,β阻滯劑和CCB存在較大的異質(zhì)性,不同藥物差異很大”2007AHA高血壓冠心病降壓治療的建議

---不同CCB差別很大長效CCB進(jìn)入指南的臨床研究和循證證據(jù)

苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片非洛地平緩釋片PUBMED索引文獻(xiàn)數(shù)量***ESH/ESC高血壓指南*檢索關(guān)鍵詞：分別用amlodipine、nifedipinegits、felodipineextendedrelease在PubMed檢索；檢索日期：2008年3月12日252923813640處8處11處苯磺酸氨氯地平研究硝苯地平控釋片研究非洛地平緩釋片研究指南中引用苯磺酸氨氯地平臨床研究高達(dá)40處ESH/ESC高血壓指南4-3、ACEI優(yōu)先適應(yīng)證：——2007歐洲高血壓指南心力衰竭、左室肥厚、左室功能異常、心肌梗死后、糖尿病腎病、非糖尿病腎病、頸動(dòng)脈粥樣硬化、蛋白尿或微量蛋白尿、心房顫動(dòng)和代謝綜合征等4-4、ARB優(yōu)先適應(yīng)證：——2007歐洲高血壓指南1.老年患者2.糖尿病3.腎功能不全4.腦卒中5.冠心病和心衰6.房顫7.代謝綜合征ACEI/ARB類藥物的絕對(duì)禁忌證妊娠血管神經(jīng)性水腫高鉀血癥雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄氨氯地平/ACEI聯(lián)合治療更顯著降低心血管發(fā)病率和死亡率KennethJamersonetal.57thannualscientificsessionofACC

至首發(fā)CV事件的時(shí)間(天)主要終點(diǎn)：心血管發(fā)病率與死亡率；中期數(shù)據(jù)2008年3月累積事件發(fā)生率HR(95%CI):0.80(0.72,0.90)ACEI/氫氯噻嗪(n=5733)ACEI/氨氯地平(n=5713)650526P=0.0002.00.02.04.06.08.10.12.14.160200400600800100012001400危險(xiǎn)降低20%2008ACCOMPLISH研究結(jié)論（2）ACCOMPLISH研究采用的治療方案達(dá)到了非常卓越的血壓控制率，為成千上萬高血壓患者的治療帶來了新的選擇ACCOMPLISH研究結(jié)果挑戰(zhàn)現(xiàn)有指南中以利尿劑為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案

DHP-CCB（如絡(luò)活喜）會(huì)被推薦為高血壓治療策略中必不可少的一部分29次要終點(diǎn)-時(shí)間不同時(shí)間段發(fā)生的事件總數(shù)替米沙坦N=10,146安慰劑N=10,186差異風(fēng)險(xiǎn)比(95%CI)0–6個(gè)月474433+411.10(0.97–1.26)*>6個(gè)月8931030-1370.87(0.80–0.95)*總體13671463-960.94(0.87–1.01)*p-valueforinteraction=0.00430分析入選過早:中風(fēng)發(fā)生到隨機(jī)進(jìn)入試驗(yàn)的天數(shù)的中位數(shù)為15天。治療尚未顯效，不良事件發(fā)生率高(lag)。6個(gè)月后的明顯獲益與以往RAAS阻滯劑試驗(yàn)的結(jié)果相一致。2.5年的試驗(yàn)時(shí)間可能過短。在安慰劑對(duì)照組不限制使用降壓藥物，兩組間血壓差3.8/2.0mmHg，未能使再發(fā)中風(fēng)或其它心腦血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低。

需要進(jìn)一步的試驗(yàn)：更長的試驗(yàn)時(shí)間和/或更顯著的降壓。降壓作用：85-90%降壓外作用：15-10%降壓外作用依賴降壓作用降壓療效依賴：1）降壓幅度、基線血壓、危險(xiǎn)程度、并發(fā)癥及合并癥，降壓對(duì)象等。2）合適的藥物：品種、劑量、用法、時(shí)程、配伍，等。降壓達(dá)標(biāo)是關(guān)鍵，全面防治為根本——關(guān)注血壓高效達(dá)標(biāo)降壓質(zhì)量降壓的持久性降壓的平穩(wěn)性其他......控制動(dòng)脈系統(tǒng)血壓降壓效果6、如何高質(zhì)量、高效率降壓第一步第二步第三步第四步第五步非洛地平緩釋片5mg非洛地平緩釋片5mg+低劑量的ACEI/β受體阻滯劑非洛地平緩釋片10mg+低劑量的ACEI/β受體阻滯劑非洛地平緩釋片10mg+高劑量的ACEI/β受體阻滯劑非洛地平緩釋片10mg+高劑量的ACEI/β受體阻滯劑+低劑量其他降壓藥/利尿劑*****如果未達(dá)到目標(biāo)舒張壓HOT：降壓治療方案0-5-10-15-20-25-30908580DDBP

mmHgmmHg0-5-10-15-20-25-30-35-40908580DSBP

mmHgmmHg全球病人亞洲病人

p<0.0001

p<0.0001

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p<0.0001HOT:降壓幅度89%97%98%舒張壓

(mmHg)97%95%97%74%80%85%83%86%86%隨訪(月)HOT:舒張壓達(dá)標(biāo)率044.26%39.12%12.2%3.92%0.5%第一步第二步第三步第四步第五步第一步+第二步=83.38%HOT-CHINA隨訪10周時(shí)血壓達(dá)標(biāo)病人HOT方案五步法的比例FEVER研究

——中國最大規(guī)模的高血壓終點(diǎn)事件研究研究入選了9711名具有高危心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的高血壓患者受試者隨機(jī)分組接受非洛地平(康寶得維)5mg/天或安慰劑+氫氯噻嗪12.5mg/天治療隨訪期：5年一級(jí)研究終點(diǎn)：腦卒中二級(jí)研究終點(diǎn)：所有的心血管事件所有心臟事件全因死亡心血管死亡冠脈事件癌癥FEVER研究設(shè)計(jì)氫氯噻嗪12.5mg/天+非洛地平5mg/天+安慰劑隨訪12345678910111216202428周數(shù)-6-4-2012345691224364860（月）篩選n=10,426篩選n=10,426如患者血壓>160/90mmHg，根據(jù)研究者的判斷可加用利尿劑或其他降壓藥物劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究結(jié)果(1)非洛地平+利尿劑組SBP/DBP比單用利尿劑組更加降低4/2mmHg4mmHg血壓(mmHg)7090110130150收縮壓(SBP)舒張壓(DBP)非洛地平組(n=4841)安慰劑組

(n=4870)2mmHg劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究結(jié)果(2)非洛地平與利尿劑聯(lián)合用藥可使腦卒中發(fā)生率比單用利尿劑組進(jìn)一步降低27%P=0.0019↓27%腦卒中發(fā)生率（%）0123456安慰劑組n=4870非洛地平組(n=4841)劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.FEVER研究結(jié)果(3)非洛地平可顯著降低所有心血管事件，所有心臟事件及全因死亡的發(fā)生率P<0.01P<0.01↓27%事件發(fā)生率（%）876543210所有心血管事件所有心臟事件全因死亡非洛地平組(n=4841)安慰劑組

(n=4870)↓35%P<0.01↓31%劉力生、張宇清等.JournalofHypertension2005.23:2157-2172.ESH/ESC指南對(duì)FEVER研究的評(píng)述FEVER研究發(fā)現(xiàn)，即使在中度危險(xiǎn)的高血壓患者，與SBP降至輕微>140mmHg相比，SBP降至<140mmHg的保護(hù)作用更明顯，這個(gè)發(fā)現(xiàn)支持當(dāng)收縮壓>140mmHg時(shí)也推薦進(jìn)行抗高血壓治療自從FEVER研究顯示，高血壓患者隨機(jī)接受活性藥物治療，其血壓達(dá)到138.1/82.3mmHg，與安慰劑組（141.6/83.9mmHg）相比，可降低28%的卒中，而冠脈事件、心血管死亡與之相似后，對(duì)于普通高血壓人群推薦達(dá)到的目標(biāo)血壓<140/90mmHg，則具有直接數(shù)據(jù)的支持2005年公布的中國非洛地平事件減少研究（FEVER）是第一個(gè)直接支持這一推薦的大型隨機(jī)臨床試驗(yàn)鈣拮抗劑增添優(yōu)先適應(yīng)證

優(yōu)先適應(yīng)證ESH/ESC指南2003年2007年老年單純收縮期高血壓心絞痛頸動(dòng)脈粥樣硬化妊娠婦女左室肥厚黑人高血壓冠狀動(dòng)脈粥樣硬化MorningPeakPhenomenaofHBP

高血壓“晨峰現(xiàn)象”TimeofdayBloodpressure(mmHg)18:0022:0002:0006:0010:0014:0018:00Timeof

awakeningSleep18016014012010080Millar-Craigetal,1978;Manciaetal,19831Mulcahyetal.Lancet.1988;2:755–759;2Tayloretal.AmHeartJ.1989;118:1098–1099;

3Marleretal.Stroke.1989;20:473–476;4Ogawaetal.Circulation.1989;80:1617–1626;Oshchepkovaetal.TerArkh2000;72:47–51猝死1急性心肌梗死1典型心絞痛s2靜息性心肌缺血1總?cè)毖?fù)荷1缺血性卒中3變異性心絞痛(02:00-04:00)4血小板聚集57、血壓晨峰現(xiàn)象06:00-12:00與心血管并發(fā)癥的高發(fā)時(shí)間一致MorningpeakcrisisofBP&heartevents

血壓的“晨峰”現(xiàn)象與心血管事件的“清晨危險(xiǎn)”心肌缺血myocardialischemia心肌梗死m(xù)yocardialinfarction心源性猝死Cardiogenicsuddendeath中風(fēng)strokeElliottWJ。AmJhypertens2001;14:291S-295S清晨!舉例：用藥配伍不當(dāng)病例摘要：男，56歲，職員。高血壓15年，最高血壓200/120mmHg，正服用：復(fù)方降壓片1片，Qd；硝苯地平（心痛定）10mg,Tid；阿替洛爾（氨酰心安）12.5mg,Bid；血壓忽高忽低，尤晨起時(shí)明顯，在160-150/100-90mmHg范圍；心超示左心室肥厚:IVS及PW均為13mm，空腹血糖6.5mmol/L，尿常規(guī)蛋白（+），吸煙20年，20支/日，大量飲酒。診斷：高血壓3級(jí)、極高危。調(diào)整藥物治療：阿司匹林100mg，Qd；替米沙坦80mg，Qd，早服；氫氯噻嗪（雙氫克尿噻）12.5mg，Qd；非絡(luò)地平（康寶得維）5mgBid

2周后大部分時(shí)間BP130/80mmHg左右，因晨峰仍控制不好（150/86），加用氨氯地平5mg,Qn，晚睡前服；一周后將康寶得維減為5mg,Qd早晨。調(diào)整藥物治療：3周后血壓在120/80mmHg左右，隨訪1年平穩(wěn)。同時(shí)低鹽、低糖和低脂飲食，減輕體重及加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)等生活方式改善，血糖5.6mmol/L，尿常規(guī)蛋白（-），已戒煙、限酒。病例分析與點(diǎn)評(píng)：

（1）該患者為極高危者，故應(yīng)用證據(jù)多、耐受好的替米沙坦--最長效的ARB和CCB、療效24小時(shí)、降低晨峰，又可減輕左心室肥厚、保護(hù)心、腎功能和減少蛋白尿，腎排比例約1%-2%，還可激活PPARγ(30%),改善血糖、脂代謝。

近年，沙坦（ARB）類藥物對(duì)心衰、腦卒中、新發(fā)糖尿病及心梗的二級(jí)預(yù)防等試驗(yàn)證據(jù)不斷揭曉。病例分析與點(diǎn)評(píng)：（2）小劑量氫氯噻嗪協(xié)同替米沙坦作用，對(duì)血糖和血脂的影響很小。

但，硝苯地平與利尿劑合用不常推薦，尤其對(duì)冠心病不利，其效果不如ACEI/ARB與利尿劑或ACEI/ARB與氨氯地平/非絡(luò)地平合用。

前者合用更激活交感神經(jīng)和/或RAAS系統(tǒng)；而后者合用后優(yōu)勢互補(bǔ)、且使神經(jīng)內(nèi)分泌平衡。高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓苯磺酸氨氯地平顯著降低清晨血壓升高速率，優(yōu)于其它CCB硝苯地平控釋片60mgQDn=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15清晨血壓上升速度(mmHg/H)*P<0.05vs治療前**SBPDBP硝苯地平控釋片60mgQDn=20苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20非洛地平緩釋片10mgQDn=15MacchiaruloC.etal.CurTherResClinExp.2001;62:236-253.苯磺酸氨氯地平10mgQD

n=20氨氯地平藥代動(dòng)力學(xué)半衰期長血藥濃度達(dá)峰時(shí)間（小時(shí)）血漿半衰期（小時(shí)）生物利用度（%）苯磺酸氨氯地平6-1235-5064-80硝苯地平-普通片0.5234-43

-緩釋片2734-43

-控釋片62334-43非洛地平緩釋片2.5-511-1620卡托普利0.5-1.5270-75依那普利4140苯那普利1.52128-37參考文獻(xiàn):MimsAnnual1994.產(chǎn)品資料:KaiserGetal.1990,UlmEhetal,1982,SalvethA,1990氨氯地平血藥濃度較硝苯地平控釋片更平穩(wěn)、持久20161284006812182430364248時(shí)間（小時(shí)）10090

8070

6050403020100

苯磺酸氨氯地平血藥濃度

(ng/ml)苯磺酸氨氯地平硝苯地平控釋片硝苯地平控釋片血藥濃度

(ng/ml)參考文獻(xiàn)：UedaSetal,1993.氨氯地平預(yù)防冠心病事件優(yōu)于硝苯地平控釋片的可能機(jī)制氨氯地平不但和L型鈣離子通道的α1亞單位結(jié)合，而且和地爾硫卓受體結(jié)合

ReuggUT,WallnoferA,WeirS,CauvinC:Receptor-operatedcalcium-permeablechannelsinvascularsmoothmuscle.JCardiovascPharmacol1989;14(Suppl6):S49?S58氨氯地平本身的分子長效作用硝苯地平有增加交感活性興奮的作用胃腸道亞臨床病理狀態(tài)對(duì)硝苯地平緩控釋劑型吸收的影響JanA.Staessen,etal.HypertensRes2005;28:385–407高質(zhì)量降壓：有效控制晨峰血壓?mmHg治療12周后清晨4-9點(diǎn)血壓的改變RadauceanuA,etal.Fundamental&ClinicalPharmacology2004(18):483–491P=0.025P=0.05苯磺酸氨氯地平更有效控制清晨血壓,優(yōu)于纈沙坦DBPSBP

與其他CCB相比：不良反應(yīng)更少發(fā)生不良反應(yīng)發(fā)生率(%)NORVASCUSPIAdlatCCUSPI.

PLENDIL(felodipine)USPI.薈萃分析:ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257)40%18%16%14%P=0.038P=0.004P=0.032P=0.002VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARB

VS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)腦卒中發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少腦卒中發(fā)生31%18%4%1%P=0.031P=0.009P=0.26P=0.89VS.安慰劑VS.ACEIVS.ARBVS.利尿劑/β受體阻滯劑薈萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136)冠心病事件發(fā)生危險(xiǎn)降低(%)薈萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)薈萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336)FranzH.Messerlietal.Hypertension.2006;48:359-361.薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少冠心病事件WilliamJ.Elliottetal.Circulation2006;113:2763-2772薈萃分析:

苯磺酸氨氯地平顯著減少冠心病事件冠心病的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比CCB與對(duì)照藥物收縮