乳腺癌的內(nèi)分泌治療

4/7/20231.乳腺癌是一古老的疾病古埃及3000多年前已經(jīng)描述乳腺腫瘤；公元前400年Hippocrates描述過乳腺癌。我國宋代已經(jīng)有關(guān)于乳腺癌的描述。清《醫(yī)宗金鑒》稱“乳癌由肝脾兩傷，氣郁凝結(jié)而成”。4/7/20232.乳癌內(nèi)分泌治療歷史1896年卵巢切除術(shù)治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳癌1922年放療卵巢去勢1939年雄性激素1944年人工合成雌激素1951年孕激素1953年腎上腺切除和下丘腦切除1973年三苯氧胺1981年芳香化酶抑制劑1990‘s

新一代的芳香化酶抑制劑4/7/20233.近代乳癌內(nèi)分泌治療●

1971年發(fā)現(xiàn)ER，選擇陽性病人效果好●1973年研制TAM，逐步成為標(biāo)準(zhǔn)治療——抵消雌激素作用●

1981年應(yīng)用第一代抗芳香化酶制劑——切斷絕經(jīng)后婦女雌激素來源●1995年推出第三代抗芳香化酶制劑——向標(biāo)準(zhǔn)治療挑戰(zhàn)4/7/20234.三苯氧胺雌激素受體結(jié)合脂肪肌肉腎上腺雄激素芳香化酶雌激素雌激素受體三苯氧胺雌激素雌激素受體結(jié)合抑制腫瘤生長腫瘤生長抑制腫瘤生長抗芳香化酶制劑抗芳香化酶制劑與芳香化酶結(jié)合4/7/20235.三苯氧胺70年代后期以來公認(rèn)的乳腺癌術(shù)后ER(+)患者一線輔助治療的

金標(biāo)準(zhǔn)4/7/20236.服用三苯氧胺的時間及ER狀態(tài)對于復(fù)發(fā)的影響Lancet,20054/7/20237.三苯氧胺輔助治療乳腺癌的臨床獲益

ER陽性或ER未知Lancet365,20054/7/20238.化療對使用5年三苯氧胺的影響Lancet,20054/7/20239.三苯氧胺治療5年后累計的復(fù)發(fā)危險仍然存在HortobagyiGN,cAmSocClinOncol.2004;23:234/7/202310.復(fù)發(fā)死亡Adaptedwithpermission.EarlyBreastCancerTrialists’CollaborativeGroupMeeting,2000.Years85.276.168.273.762.754.968%55%020406080100051015TamoxifenControl15%17%02040608010005101573%64%80.973.087.873.264.0YearsTamoxifenControl9%18%91.4生存病人％生存病人％4/7/202311.NSABPB-14:延長三苯氧胺無益Fisheretal.JNatlCancerInst.2001;93:684.無病生存率1009080706050%ofpatients510安慰劑三苯氧胺 Years12總生存率510Years100908070605012%ofpatients安慰劑三苯氧胺 82%78%94%91%P=0.03P=0.07679118687911他莫昔芬顯示了增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生率，增加心腦血管疾病的危險4/7/202312.重視芳香化酶抑制劑(AI)在乳腺癌治療中的地位適用于絕經(jīng)后ER和/或PR(+)患者按作用機(jī)制分兩大類:非甾體類AI：與雄激素競爭芳香化酶,并與芳香化酶以離子鍵形式可逆性結(jié)合,阻止雄激素底物與酶結(jié)合,即“競爭性抑制”。第一代：氨魯米特（AG）第二代：法曲唑(fadrozole)第三代：來曲唑（弗?。?，阿那曲唑（瑞寧德）甾體類AI：結(jié)構(gòu)與雄激素相似，但與芳香化酶的結(jié)合力比雄激素強(qiáng)，它以共價鍵與芳香化酶不可逆結(jié)合，造成酶的永久失活，即“自殺性抑制”。第一代：睪內(nèi)酯(Testolactone)第二代：福美斯坦（蘭他?。┑谌阂牢髅捞?/7/202313.NCCN的絕經(jīng)定義雙側(cè)卵巢切除；年齡≥60歲；年齡<60歲，停經(jīng)≥12月；（除外化療、TAM或卵巢抑制，F(xiàn)SH、E2在絕經(jīng)后范圍）化療、TAM、托瑞米芬治療者，且年齡<60歲，F(xiàn)SH、E2在絕經(jīng)后范圍；正接受LHRH激動/抑制劑者，不能確定其絕經(jīng)狀態(tài)。4/7/202314.第三代AI的優(yōu)點明顯降低雌激素水平對芳香化酶選擇性高，不良反應(yīng)少，患者耐受性明顯提高口服生物利用度好，可每日一次給藥，治療方便4/7/202315.抗芳香化酶制劑（AIs)作用機(jī)理

醛固酮腎上腺皮質(zhì)皮質(zhì)類固醇雄烯二酮雌二醇

芳香化酶新AIs

睪酮雌酮

●特異抑制芳香化酶

●對醛固酮、皮質(zhì)醇沒影響

●快速穩(wěn)定降低雌二醇及雌酮水平第一代AI（氨魯米特）4/7/202316.NSABP-B33

Tamx5yExemestanex5yN=1598(atclosure)已經(jīng)發(fā)表和未發(fā)表的芳香化酶抑制劑的大規(guī)模輔助試驗ATACN=6241IESN=4742MA-17N=5187TEAMtrialN=7000Exemestanex5yABCSG8N=4000Tam2-3yAnastrozole3-2yBIG1-98N=8028Letrozolex5yTam2-3yLetrozole3yLetrozole3yTam3yMA-27N=6830(targetaccrual)ExemestaneCelecoxiborAnastrozoleCelecoxibTOTAL=16,170(published)TOTAL=27,456

(unpublished)4/7/202317.輔助性AI治療

Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal)

ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17

BIG1-98

4/7/202318.Combination(n=3125)DiscontinuedfollowinginitialanalysisasnoefficacyortolerabilitybenefitcomparedwithtamoxifenarmATACtrialdesign9366postmenopausalwomenwithinvasivebreastcancerSurgery+

radiotherapy+

chemotherapyRandomisation1:1:1for5yearsAnastrozole(n=3125)Tamoxifen

(n=3116)Regularfollow-upPrimarytrialendpoints:Disease-freesurvivalSafety/tolerabilitySecondarytrialendpoints:IncidenceofcontralateralbreastcancerTimetodistantrecurrenceOverallsurvivalTimetobreastcancerdeath4/7/202319.ATAC:disease-freesurvival(HR+population)

Medianfollowup68monthsIncludesnonbreastcancerdeaths;

HR+=hormonereceptorpositiveFollow-uptime(years)05101520250123456Absolutedifference:1.6%2.6%2.5%3.3%Patients(%)AnastrozoleTamoxifenHR0.830.87HR+ITT95%CI(0.73–0.94)(0.78–0.97)p-value0.0050.01ATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60-624/7/202320.ATAC:recurrence(HR+ve)

Medianfollowup68monthsPatients(%)Follow-uptime(years)05101520250126Absolutedifference:1.7%2.4%2.8%3.7%Atrisk:A261825402448235522682014830T259825162398230421891932774Anastrozole(A)Tamoxifen(T)3HR0.740.79HR+veITT95%CI(0.64,0.87)(0.70,0.90)p-value0.00020.000545CI=confidenceintervals;HR=hazardratio

ITT=intent-to-treatATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60-624/7/202321.Anastrozoleismoreeffectivethantamoxifeninreducingtheincidenceofnew(contralateral)breastprimariesTamoxifen

(n=2598)Anastrozole

(n=2618)21invasiveNo.

cases48invasive6DCIS5DCIS26total54total01020304050604/7/202322.ATAC:timetodistantrecurrence(HR+ve)Medianfollowup68monthsATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60-62Patients(%)HR0.840.86HR+veITT95%CI(0.70,1.00)(0.74,0.99)p-value0.060.04Follow-uptime(years)Atrisk:AT26182550246423862309205184525982533233823612257200581605101520250123456Anastrozole(A)Tamoxifen(T)4/7/202323.ATAC:efficacyanalysis(ITTandHR+ve)HR(A:T)and95%CIDisease-freesurvivalTimetorecurrenceTimetodistantrecurrenceOverallsurvivalTimetobreastcancerdeathContralateralbreastcancer0.81.0ITTpopulationHR+vepopulationAnastrozole(A)betterTamoxifen(T)betterATACTrialists’Group.Lancet2005;365:60-620.870.790.860.970.880.58ITTHR+0.830.740.840.970.870.474/7/202324.*Patients1fractureoccurringbeforerecurrence,includingpatientsnolongerontreatmentPre-specifiedadverseevents(%)T

40.92.84.5A

0.22.02.835.611.01.3

HotflashesVaginalbleedingVaginaldischargeEndometrialcancerIschemiccerebrovascularVenousthromboembolicJointsymptomsFractures*Hysterectomyp-value

<0.0001<0.0001<0.00010.020.030.0004<0.0001<0.0001<0.00014/7/202325.SummaryAnastrozole–

demonstratessuperiorefficacyto tamoxifen-reducesrecurrence,distant recurrenceandcontralateralbreast cancerisbettertoleratedoverallbenefitinthefirst3yearsjustifiesofferingtreatmentasearlyaspossible4/7/202326.ConclusionAnastrozole–

theinitialtreatmentofchoiceforhormonereceptorpositiveearlybreastcancerinpostmenopausalwomen4/7/202327.輔助性AI治療

Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal)

ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-984/7/202328.

IES031方案

（4742例）隨機(jī)分組絕經(jīng)后ER

陽性術(shù)后早期乳癌TAM20mg2-3年后無病存活者2－3年TAM

20mgpoqd（2380例）2－3年依西美坦25mgpoqd（2362例）總治療時間:5年4/7/202329.IES031研究設(shè)計37國家，20個合作組、雙盲III期臨床研究主要研究終點:無病存活率-自隨機(jī)入組始，-至任何復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移-至第二原發(fā)乳腺癌-至任何原因的死亡次要研究終點:安全性,總生存率,對側(cè)乳腺癌,長期耐受性4/7/202330.無病生存率入組時間(年)*隨訪36月，絕對差異4.77%.危險比(hazardratio)=0.68(95%可信區(qū)間:0.56–0.82)

Disease-FreeSurvival,%012340255075100依西美坦TAM86.8%*91.5%*Log-rank檢驗:P=0.000054/7/202331.總生存率危險比=0.88(95%CI:0.67–1.16)Log-ranktest:P=0.370.Survival,%入組時間(年)012340255075100依西美坦組TAM30.7月,依西美坦組30.6月,TAM組中位隨訪分析4/7/202332.-1.6-3.21.82-1.1-4-3-2-10123不良事件比較

統(tǒng)計學(xué)上有顯著差異的副反應(yīng)發(fā)生率之差,%血栓性疾病痙攣腹瀉婦科癥狀關(guān)節(jié)痛依西美坦組有利TAM組有利4/7/202333.IES031治療效果小結(jié)3

年無病生存率(

DFS

)依西美坦組

91.5%;TAM組

86.8%兩組無病生存率(

DFS

)絕對獲益:4.7%(

95%CI:90.0–92.7)危險比:0.68(

95%CI:0.56–0.82)P=0.00005降低復(fù)發(fā)風(fēng)險32％

發(fā)生第二次乳腺癌的例數(shù)和時間,依西美坦組優(yōu)于單獨

TAM

標(biāo)準(zhǔn)治療組，P<0.05依西美坦可能會降低乳腺以外的第二原發(fā)癌的發(fā)生4/7/202334.IES031

結(jié)論TAM序貫依西美坦的預(yù)后和安全性均明顯優(yōu)于單獨TAM治療對TAM5年標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療方案提出了挑戰(zhàn)臨床醫(yī)生可以應(yīng)考慮三苯氧胺治療2-3年后改為依西美坦治療4/7/202335.輔助性AI治療

Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal)

ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-984/7/202336.Tamoxifen(n=225)Anastrozole(n=223)RANDOMISEITA:studydesign BoccardoFetal.JClinOncol2005Tamoxifen

2-3years

(n=448)Surgery±radiotherapy±chemotherapy4/7/202337.ITA:disease-freesurvivalProportiondisease-

free0.00.81.00123456Anastrozole(A)Tamoxifen(T)Time(years)Events22322517450.0002np-valueAT0.35HR BoccardoFetal.JClinOncol2005;4/7/202338.輔助性AI治療

Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal)

ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-984/7/202339.Primarysurgery+/-radiotherapy+tamoxifen

2years(n=3224)Tamoxifen3years(n=1606)Anastrozole3years(n=1618)ABCSG8/ARNO95:trialdesignRANDOMISEJakeszRetal.BreastCancerResTreat2004;88:abs24/7/202340.Zeropoint=2yearsaftersurgery07580859095100012345Event-freesurvival(%)Time(years)Atrisk:1606343176TA161812171243858874593623375178Anastrozole(A)Tamoxifen(T)nHR(95%CI)p-value32240.60(0.44,0.81)0.0009ABCSG8/ARNO95:event-freesurvivalJakeszRetal.BreastCancerResTreat2004;88:abs24/7/202341.Distantrecurrence-freesurvivalDistantrecurrence-freesurvival(%)Time(years)848892961000123450Atrisk:1606351181TA161812241247869879600631382181Anastrozole(A)Tamoxifen(T)nHR(95%CI)p-value32240.61(0.42,0.87)0.0067Zeropoint=2yearsaftersurgeryJakeszRetal.BreastCancerResTreat2004;88:abs24/7/202342.00.000.250246810Time(years)5yearstamoxifen5yearsAISwitchtoAIat2yearsExtendwithAIat5yearsIt’salwaysbettertostartwithanAI4/7/202343.輔助性AI治療

Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal)

ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-984/7/202344.MA.17研究設(shè)計

主要終點:無病生存次要終點:總生存率/安全性/生活質(zhì)量附屬研究:骨密度/酯質(zhì)代謝Gossetal.NEnglJMed.2003;349:1793.

隨機(jī)分組（所有病人均無復(fù)發(fā)）他莫昔芬安慰機(jī)qd?弗隆2.5mgqd*5年輔助治療5年后續(xù)強(qiáng)化輔助治療0–3

monthsn=2582n=25864/7/202345.

弗隆?

安慰劑

復(fù)發(fā)風(fēng)險比

(n=2582)

(n=2586) (95%Cl) P

值估計的4年無病生存率

94.7% 89.7% 0.58(0.45-0.76) 0.00004復(fù)發(fā)病例數(shù)

92 155 無病生存：弗隆減少復(fù)發(fā)風(fēng)險42％

Stratifiedbynodal,hormonereceptor,andpriorchemotherapystatus.Mediandurationoffollow-upwas30months.

HR=hazardratio;CI=confidenceinterval.

AdaptedfromGoss.ASCO,2004.4/7/202346.總復(fù)發(fā)事件:無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何

弗隆均能減少復(fù)發(fā)

淋巴結(jié)＋淋巴結(jié)－0255075100125150175155283394安慰劑92171857弗隆102141474安慰劑63101439弗隆50121820安慰劑237313弗隆遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移局部轉(zhuǎn)移新發(fā)原發(fā)乳腺癌事件數(shù)

AdaptedfromGoss.ASCO,2004.P=0.00003P=0.00168P=0.002394/7/202347.無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何

弗隆顯著減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險39％－39％P=0.0034/7/202348.對淋巴結(jié)陽性病人

弗隆顯著降低死亡率39%-18%-39%P=0.291P=0.0354/7/202349.MA.17:療效總結(jié)無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，弗隆顯著降低總復(fù)發(fā)危險42％無論淋巴結(jié)狀態(tài)如何，弗隆顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移危險39％對于淋巴結(jié)陽性患者，弗隆顯著降低死亡率39％弗隆是第一個，也是唯一一個證明在后續(xù)強(qiáng)化輔助治療階段顯著改善生存率的治療方法4/7/202350.輔助性AI治療

Aromataseinhibitors(AIs)(postmenopausal)

ATACIESITAABCSG8和ARNO95NCICMA-17BIG1-984/7/202351.BIG1－98試驗設(shè)計TAMn=2484來曲唑n=2484TAM弗隆來曲唑n=1530TAMn=1530隨機(jī)分組ABCD2年3年2-armoption3/98-3/001835pts4-armoption9/99-5/036193pts4/7/202352.研究終點DFSOSSDFS0.810.860.831.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)來曲唑更好他莫昔芬更好4/7/202353.其他研究終點DFSOSSDFS至復(fù)發(fā)時間DFS(除第二原發(fā)腫瘤)來曲唑更好

他莫昔芬更好

0.810.860.830.790.731.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時間0.724/7/202354.T020406080100012345PercentAliveandDisease-FreeYearsfromRandomizationDisease-FreeSurvivalL97.797.6YearlyDFS%95.193.490.589.086.884.684.081.4NHR(95%CI)p80100.81(.70-.93)0.003No.atRisk389238962964292612611238892866400340075675444/7/202355.亞組分析-DFS1.00.50.751.332.0HazardRatio(L:T)曾經(jīng)化療(n=2024)未曾化療(n=5986)0.700.85淋巴結(jié)陽性(n=3311)淋巴結(jié)陰性(n=4174)0.710.99曾放療(n=5744)未曾放療(n=2258)0.820.77來曲唑更好

他莫昔芬更好

4/7/202356.療效總結(jié)弗隆顯著降低5年復(fù)發(fā)風(fēng)險19％弗隆組DFS84％，他莫昔芬組DFS81.4%絕對差異2.6%。P＝0.003。HazardRation0.81，意味著弗隆降低復(fù)發(fā)風(fēng)險19％弗隆顯著降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險27％p＝0.006弗隆在高危病人中顯示更強(qiáng)DFS優(yōu)勢淋巴結(jié)陽性病人HR0.71手術(shù)后曾經(jīng)化療的病人HR0.70弗隆組降低死亡率14％，雖然未顯示統(tǒng)計學(xué)的差異，但顯示了改善的趨勢4/7/202357.不良事件（任何程度）CVA：cardiovascularaccidentTIA:Transientischemicattack4/7/202358.不良事件（任何程度）4/7/202359.安全性總結(jié)接受來曲唑治療的病人顯著減少陰道出血、熱潮紅和子宮內(nèi)膜癌的不良反應(yīng)他莫昔芬組發(fā)生更多3-5級的血栓栓塞事件率他莫昔芬組總死亡率高于弗隆組4/7/202360.安全性總結(jié)接受弗隆治療的病人高酯血癥、3－5級的中風(fēng)和其他心血管事件的發(fā)生更多。報告新發(fā)生骨折的數(shù)字弗隆組為5.8%，他莫昔芬組為4.1%(p<0.001)由于非乳腺癌復(fù)發(fā)而引起死亡的病例中，弗隆組有更多的病人死于中風(fēng)(7vs.1)或心臟疾病(26vs.13)。但所有這些事件導(dǎo)致的死亡兩組并未顯示統(tǒng)計學(xué)的差異。這些死亡病人的平均年齡為70歲，而試驗中病人的中位年齡為61歲。IBCSG正在對數(shù)據(jù)做進(jìn)一步分析以便明確引起死亡的關(guān)鍵因素。4/7/202361.Initialadjuvanttherapy:conclusionsTamoxifenshouldnolongerbeviewedasthestandardofcareEvidenceforthearomataseinhibitorscannotbeusedinterchangeablyGivinganaromataseinhibitorattheearliestopportunityisthebestoptiontopreventrecurrenceinthefirst5years4/7/202362.WhichAIshallIselect?4/7/202363.NCCN2005–adjuvanthormonaltherapyinpostmenopausalwomen/professionals/physician_gls/PDF/breast.pdfPostmenopausalAnastrozole

5yearsWomenwithcontra-indicationtoAIsor

whodeclineAIsgiventamoxifen

5yearsTamoxifen

2-3yearsAnastrozoleorexemestane

2-3yearsTamoxifen

4.5-6yearsLetrozole

5years4/7/202364.ASCOtechnologyassessmentontheuseofaromataseinhibitorsasadjuvanttherapyforpostmenopausalwomenwithHR+ve*breastcancer:Statusreport2004Fiveyears’tamoxifenshouldnolongerbethestandardtreatmentchoiceforpatientswith

earlybreastcancer“Adjuvanthormonaltherapyforpostmenopausalwomenwithhormonereceptor-positivebreastcancershouldincludeanaromataseinhibitorinordertolowertheriskoftumourrecurrence”WinerEetal.JClinOncol2005;23:619-629*HR+ve=Hormonereceptor-positive

4/7/202365.AI用于術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療ER(+)的老年患者，TAM可獲得60~70%的有效率。來曲唑：2001年國際協(xié)作多中心Ⅲ期臨床研究證實，來曲唑與TAM比較，臨床體檢有效率為55%Vs36%(P＜0.001)，療后保乳術(shù)比例為45%Vs35%(P=0.022)。進(jìn)一步分析表明：ER與HER-2同時陽性患者，來曲唑組有效率88%，TAM組21%(P=0.0004)。依西美坦：2002年一項25mg/d的Ⅱ期臨床實驗，瘤體體積下降＞80%，保乳術(shù)比例明顯提高。4/7/202366.AI用于術(shù)前新輔助內(nèi)分泌治療IMPACT研究(ATAC試驗基礎(chǔ)上)結(jié)果:

隨機(jī)對照比較了單用阿那曲唑、單用三苯氧胺和聯(lián)合用藥，新輔助治療擬行保乳手術(shù)或乳腺切除的乳腺癌的臨床療效。124例療前評價為應(yīng)行乳腺切除的患者，在接受3月治療后不少患者轉(zhuǎn)化為可進(jìn)行保乳手術(shù)，轉(zhuǎn)化率在阿那曲唑組、三苯氧胺組、聯(lián)合用藥組分別為45.7%、22.2%、26.2%，阿那曲唑組的轉(zhuǎn)化率為三苯氧胺組的兩倍。

該研究再次顯示出阿那曲唑不差于三苯氧胺的療效2003年ASCO4/7/202367.3-yeardisease-freesurvivalwassimilarforpatientsreceivingpreoperativechemotherapyorendocrinetherapy(80.2%vs.78.6%,p>0.5).InthechemotherapyarmthemostfrequentgradeII/IVtoxicitywasalopecia(79.3%),neutropenia(43.1%)andcardiotoxicity(6.8%).Endocrinetherapywaswelltolerated.NeoadjuvantEndocrineTherapyvs.ChemoinER(+)BCSemiglazovVFetal:SABCS20044/7/202368.SemiglazovVF:ASCO,2004,#519NeoadjuvantendocrinetherapywithexemestaneoranastrozoleiseffectiveandsafeinpostmenopausalwomenwithER(+)breastcancer.Suchtreatmentisareasonablealternativetochemotherapyforwomenover70withER/PgR-positivebreastcancerNeoadjuvantEndocrineTherapyvs.ChemoinER(+)BCConclusion4/7/202369.AI用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的解救治療4/7/202370.復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療

反應(yīng)預(yù)見因素既往內(nèi)分泌治療有效者ER/PR陽性者：

ER+/PR+50%--75%ER-/PR+30%--50%ER+/PR-20%--30%ER-/PR-＜10%無瘤生存期較長病情進(jìn)展較慢者骨或軟組織轉(zhuǎn)移者4/7/202371.AI用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的二線和三線解救治療國際多項臨床實驗表明：對于TAM治療失敗的二線、三線患者，阿那曲唑、來曲唑和依西美坦均優(yōu)于甲地孕酮(MA)阿那曲唑主要體現(xiàn)在生存優(yōu)勢來曲唑的中位治療失敗時間(TTF)和有效率提高依西美坦臨床獲益時間、TTP、TTF和總生存時間延長三者均已確定作為絕經(jīng)后晚期乳腺癌的二線治療藥物2002年唯一的直接對比研究(PO39試驗、FEM-INT-01試驗)表明，來曲唑療效優(yōu)于阿那曲唑甾體類AI和非甾體類AI之間無交叉耐藥4/7/202372.AI用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的一線治療2000年的北美和歐洲試驗聯(lián)合分析顯示：阿那曲唑和TAM的中位TTP分別為8.5個月和7個月,有效率為29%和27%,臨床受益率為57%和52%,均無統(tǒng)計學(xué)差異其中ER和/或PR陽性的患者中,阿那曲唑組的中位TTP為10.7個月,優(yōu)于TAM的6.4個月(P=0.022)證明：阿那曲唑優(yōu)于或與TAM相當(dāng)，阿那曲唑可在一線治療中替代TAM4/7/202373.P025:研究設(shè)計雙盲、雙模擬、隨機(jī)

交叉、多中心研究弗隆?

(來曲唑2.5mg1次/日)他莫昔芬20mg1次/日進(jìn)展選擇性交叉進(jìn)展生存隨訪雙盲核心階段(隨機(jī))雙盲延伸階段(非隨機(jī))Mouridsenetal.JClinOncol.2001and2003弗隆?(來曲唑2.5mg1次/日)他莫昔芬20mg1次/日4/7/202374.1

UICCP025:研究終點主要至疾病進(jìn)展時間(TTP)次要客觀反應(yīng)率1(經(jīng)確認(rèn)的完全反應(yīng)或部分反應(yīng))客觀反應(yīng)持續(xù)時間臨床受益率和持續(xù)時間(CR+PR+NC24周)至治療失敗時間(TTF)總生存率安全性/耐受性Mouridsenetal.JClinOncol.2001and20034/7/202375.A危險比,b以比值比P025:結(jié)果總結(jié)弗隆?

他莫昔芬p值

(來曲唑)n=453n=454TTP(中位)9.4月6月 <0.0001aTTF(中位)9.0月5.7月<0.0001a客觀反應(yīng)32%21% 0.0002b臨床獲益率50%38% 0.0004b

(CR+PR+NC24周)Mouridsenetal.JClinOncol.2001and20034/7/202376.P025HER-2/neu亞組分析結(jié)論在這個一線治療患者群體中，血清HER-2/neu水平升高是內(nèi)分泌治療反應(yīng)(ORR,TTP)的陰性預(yù)測因子

對于血清HER-2/neu水平升高的患者，弗隆?(來曲唑)優(yōu)于他莫昔芬－TTP有明顯延長趨勢，TTF顯著延長。對于血清HER-2/neu水平正常的患者，弗隆?(來曲唑)組的所有終點(ORR,CB,TTP,TTF)均顯著優(yōu)于他莫昔芬Liptonetal.JClinOncol.20034/7/202377.P025研究結(jié)論弗隆?(來曲唑)在絕經(jīng)后女性晚期乳腺癌的一線治療中顯著優(yōu)于他莫昔芬，主要表現(xiàn)在以下指標(biāo)：至疾病進(jìn)展時間

(TTP)客觀反應(yīng)率(ORR)和臨床受益率早期生存率

(直至24個月)至化療時間和健康狀況不論疾病部位、受體陽性或未知、既往是否接受抗雌激素輔助治療，始終可以觀察到弗隆?(來曲唑)組的TTP和ORR的優(yōu)勢弗隆?(來曲唑)的耐受性同他莫昔芬一樣好，沒有雌激素效應(yīng)Mouridsenetal.JClinOncol.2001and20034/7/202378.AI用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌的一線治療依西美坦與TAM比較：一項Ⅱ期臨床的中期數(shù)據(jù)已顯示依西美坦具有良好的前景4/7/202379.內(nèi)分泌治療與Herceptin聯(lián)合臨床前研究證明：ER和HER-2的信號傳導(dǎo)通路可以相互影響HER-2在20%～30%的乳腺癌中過表達(dá)。其過表達(dá)提示細(xì)胞惡性程度增加，侵襲性更強(qiáng)，預(yù)后更差。體外實驗結(jié)果：HER過表達(dá)對TAM耐藥；但對AI的療效取決于癌細(xì)胞是否依賴于雌激素。若依賴，則對AI敏感。Herceptin能逆轉(zhuǎn)這種耐藥。4/7/202380.Herceptin的作用機(jī)制

抑制HER-2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞生長4/7/202381.Herceptin的作用機(jī)制

誘導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞4/7/202382.HerceptinplushormonaltherapyWongZW,etal(2003)Letrozole+herceptinPhase2trialN=22Second-lineforMBCRR=27%(6/22)Singleletrozole:thesecond-lineforHER2+MBCRR=7%thefirst-lineforHER2+MBCRR=15%Theoncologist.2004,9:20-264/7/202383.內(nèi)分泌治療與Herceptin聯(lián)合目前的臨床研究：Anastrazolewith/withoutHerceptinFirstlineforMBCStudyb065216N=204Letrozolewith/withoutHerceptinSecondlineforMBCStudyM016722N=3004/7/202384.內(nèi)分泌治療與Iressa聯(lián)合體外研究顯示：Iressa+TAMVsTAM,

聯(lián)合治療可使TAM的腫瘤抑制作用提高78%；Iressa+fulvestrantVsfulvestrant，聯(lián)合治療可使fulvestrant的腫瘤抑制作用提高54%；可預(yù)防耐藥的發(fā)生ShouJ,etal.JNatlCancerInst,2004,96(12):9264/7/202385.內(nèi)分泌治療與Iressa聯(lián)合機(jī)制:TAM耐藥的細(xì)胞系中，ER與EGFR之間產(chǎn)生信號的串?dāng)_，EGFR水平的上升；Iressa阻斷了EGFR水平的上升，對MAPK和Akt通路的下傳活性有很強(qiáng)的