抗菌藥物概述第1頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/92第三十五章抗菌藥物概述第2頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/93抗微生物藥與化學(xué)治療學(xué)1.化學(xué)治療學(xué)(chemotherapy,化療)定義：應(yīng)用藥物對(duì)病原微生物、寄生蟲(chóng)及惡性腫瘤細(xì)胞致疾病的藥物治療。包括：抗微生物藥(antimicrobialdrug)抗寄生蟲(chóng)藥(antiparasiticdrug)抗癌藥(anticancerdrug)(2)化療目的第三十五章抗菌藥物概述圖35-1第3頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/94病原微生物抗微生物藥抗菌作用耐藥性抗病能力致病作用

防治作用與不良反應(yīng)體內(nèi)過(guò)程機(jī)體第三十五章抗菌藥物概述圖35-1機(jī)體、抗菌藥物及病原微生物的相互作用關(guān)系第4頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/95理想的抗病原微生物藥物應(yīng)具備：1.對(duì)致病微生物有高度選擇性，而對(duì)機(jī)體毒性很低，不良反應(yīng)少。2.細(xì)菌對(duì)其不易產(chǎn)生耐藥性。3.具有優(yōu)良的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)：迅速吸收達(dá)有效血藥濃度，維持時(shí)間較長(zhǎng)等等。4.使用方便、價(jià)格低廉。第三十五章抗菌藥物概述第5頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/96第一節(jié)抗菌藥物的基本概念抗微生物藥物(antimicrobialdrugs)(1)

定義：對(duì)病原微生物有抑制或殺滅作用，用于防治病原微生物感染性疾病的藥物。

包括：抗菌藥(人工合成抗菌藥、抗生素)

抗真菌藥抗病毒藥第6頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/97抗菌藥（antibacterialdrugs）是一類(lèi)能抑制或殺滅細(xì)菌、用于預(yù)防和治療細(xì)菌性感染的藥物?？咕幇ㄈ斯ず铣煽咕幒涂股亍？股兀╝ntibiotics）是微生物（細(xì)菌、真菌和放線(xiàn)菌屬）的代謝產(chǎn)物，分子量較低（＜5000），抗生素包括天然抗生素和人工半合成抗生素兩類(lèi)，后者是對(duì)天然抗生素進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造而獲得的產(chǎn)品第一節(jié)抗菌藥物的基本概念第7頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/98異煙肼四環(huán)素

(2)

評(píng)價(jià)指標(biāo)

a.抗菌譜

(antibacterialspectrum)

窄譜抗菌藥與廣譜抗菌藥

b.抗菌活性

(antibacterialactivity)

體外活性表達(dá)方式

最低抑菌濃度(MIC)與最低殺菌濃度(MBC)。抑菌藥與殺菌藥

抗菌后效應(yīng)（PAE）:將細(xì)菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去除抗菌藥后的一定時(shí)間范圍內(nèi)細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖不能恢復(fù)正常。第一節(jié)抗菌藥物的基本概念第8頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/99

化療指數(shù)

(chemotherapeuticindex,CI)

LD50/ED50或LD5/ED95臨床價(jià)值↑CI↑藥物治療效果↑對(duì)機(jī)體的毒性↓第一節(jié)抗菌藥物的基本概念第9頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/910第二節(jié)抗菌藥物的作用機(jī)制抑制細(xì)胞壁的合成

影響細(xì)胞膜通透性影響胞漿內(nèi)生命物質(zhì)的合成抑制蛋白質(zhì)合成影響葉酸代謝影響核酸代謝第10頁(yè)/共28頁(yè)磷霉素→環(huán)絲氨酸↗

↘萬(wàn)古霉素↓桿菌肽↓-內(nèi)酰胺類(lèi)↓N-乙酰胞壁酸前體

N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶轉(zhuǎn)肽酶N-乙酰胞壁酸直鏈?zhǔn)恼畴奈咫膹?fù)合物脂載體二糖復(fù)合物——抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成——胞漿內(nèi)胞漿膜上胞漿外第11頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/912多粘菌素類(lèi)多烯類(lèi)抗真菌藥咪唑類(lèi)抗真菌藥→與G-菌胞漿膜磷脂結(jié)合→與真菌胞漿膜麥角固醇結(jié)合→抑制真菌胞漿膜固醇合成——影響細(xì)胞膜通透性——第12頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/913細(xì)菌核蛋白體為70S，30S+50S哺乳動(dòng)物核蛋白體為80S，40S+60S四環(huán)素類(lèi)→通過(guò)與30S核糖體亞基結(jié)合氯霉素類(lèi)林可霉素類(lèi)通過(guò)與50S核糖體亞基結(jié)合大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)氨基苷類(lèi)→影響蛋白質(zhì)合成全過(guò)程——抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)合成——第13頁(yè)/共28頁(yè)↑磺胺砜類(lèi)對(duì)氨水楊酸↑甲氧芐啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶

谷氨酸食物

+二氫蝶酸合成酶二氫葉酸還原酶

二氫蝶啶二氫蝶酸四氫葉酸

+

對(duì)氨苯甲酸一碳單位

(PABA)

核酸合成——影響葉酸代謝——第14頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/915——抑制核酸合成——喹諾酮類(lèi)抑制DNA回旋酶→復(fù)制受阻→DNA合成↓利福平抑制依賴(lài)DNA的RNA多聚酶→轉(zhuǎn)錄受阻→mRNA↓第15頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/916第三節(jié)細(xì)菌的耐藥性細(xì)菌的耐藥性(drugresistance)耐藥性：病原體或腫瘤細(xì)胞對(duì)反復(fù)應(yīng)用的化學(xué)治療藥物敏感性降低或消失的現(xiàn)象。耐藥性的分類(lèi)：分固有耐藥性和獲得耐藥性耐藥機(jī)制:降低胞漿膜通透性 產(chǎn)生滅活酶（水解酶，鈍化酶） 改變藥物靶位結(jié)構(gòu)藥物主動(dòng)外排系統(tǒng)功能增強(qiáng) 改變代謝途徑第16頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/9171928年，英國(guó)細(xì)菌學(xué)家弗萊明發(fā)明了青霉素，開(kāi)創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀(jì)元目前，全球已有

17億人感染了結(jié)核桿菌，約有

2000萬(wàn)結(jié)核病病人，每年新增加病例800

萬(wàn)，死于結(jié)核病的達(dá)300

萬(wàn)人，高居傳染病死亡人數(shù)之首。接著是埃博拉病毒、炭疽熱、瘋牛病、艾滋病、

SARS

，就連禽流感這個(gè)過(guò)去僅在家禽內(nèi)傳播的疾病也開(kāi)始肆虐人類(lèi)。四、抗菌藥應(yīng)用的基本原則第17頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/9182002年，我國(guó)醫(yī)院用抗感染藥物達(dá)

345

億元，高居醫(yī)院用藥大類(lèi)中的榜首與世界其它國(guó)家比，我國(guó)已成為抗菌藥使用大國(guó)。根據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前使用量、銷(xiāo)售量列在前15位的藥品中，有10種是抗菌藥物，我國(guó)住院病人抗菌藥物的費(fèi)用占總費(fèi)用的50%以上（國(guó)外一般在15%～30%）。WHO的最新資料也顯示，國(guó)內(nèi)住院患者的抗生素使用率高達(dá)80%，其中使用廣譜抗生素和聯(lián)合使用的占58%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于30%的國(guó)際水平。 第18頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/919中國(guó)是世界上濫用抗生素最為嚴(yán)重的國(guó)家之一，由此造成的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題尤為突出。臨床分離的一些細(xì)菌對(duì)某些藥物的耐藥性已居世界首位。業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，中國(guó)人將可能自食惡果，率先進(jìn)入“后抗生素時(shí)代”，亦即回到抗生素發(fā)現(xiàn)之前的黑暗時(shí)代。第19頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/920

用藥原則：根據(jù)致病菌和藥物的特點(diǎn)選用抗菌藥第20頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/921控制預(yù)防用藥預(yù)防風(fēng)濕熱復(fù)發(fā)：如芐星青霉素清除咽喉部及其他部位的溶血性鏈球菌傳染性疾病流行期：如SD預(yù)防流腦預(yù)防新生兒眼炎：如紅霉素、四環(huán)素預(yù)防新生兒淋球菌、沙眼衣原體眼炎預(yù)防外科術(shù)后感染：新霉素用于腸道術(shù)前給藥其他：如青霉素預(yù)防戰(zhàn)傷氣性壞疽第21頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/922聯(lián)合用藥的主要目的：提高療效、擴(kuò)大抗菌范圍、降低藥物的毒副反應(yīng)、延緩或減少細(xì)菌耐藥性的發(fā)生。聯(lián)合用藥的指征：病原菌未明的嚴(yán)重感染單一抗菌藥物不能控制的嚴(yán)重混合感染，如腸穿孔后腹膜炎的致病菌常有多種需氧菌和厭氧菌等長(zhǎng)期用藥易產(chǎn)生耐藥的細(xì)菌感染，如結(jié)核、慢性尿路感染、慢性骨髓炎等用以減少藥物毒性反應(yīng)，如兩性霉素B和氟胞嘧啶合用治療深部真菌，前者用量可減少，從而減少毒性反應(yīng)細(xì)菌感染所致的腦膜炎和骨髓炎。第22頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/923如何正確地聯(lián)合用藥繁殖期殺菌藥：青霉素類(lèi)、頭孢菌素類(lèi)、萬(wàn)古霉素類(lèi)

靜止期殺菌藥：氨基糖苷類(lèi)、喹諾酮類(lèi)、多粘菌素類(lèi)

快效抑菌藥：

四環(huán)素類(lèi)、氯霉素類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)

慢效抑菌藥：

磺胺類(lèi)

Ⅰ+Ⅱ：協(xié)同

Ⅱ+Ⅲ：相加或協(xié)同

Ⅰ+Ⅲ：拮抗

Ⅱ+Ⅳ：無(wú)關(guān)或相加

Ⅰ+Ⅳ：無(wú)關(guān)或相加

Ⅲ+Ⅳ：相加第23頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/924防止抗菌藥物的不合理應(yīng)用①病毒感染，抗菌藥對(duì)病毒感染無(wú)效，對(duì)于單純性病毒感染，一般不使用抗菌藥。②未明原因的發(fā)熱，除病情嚴(yán)重或高度懷疑為細(xì)菌感染者外，一般不使用抗菌藥，以免掩蓋典型的臨床癥狀或難以檢出病原體而延誤診斷和治療。③局部應(yīng)用應(yīng)避免：皮膚粘膜處應(yīng)用抗菌藥時(shí)，易誘發(fā)過(guò)敏反應(yīng)和細(xì)菌耐藥。④抗菌藥物劑量過(guò)大或過(guò)小以及療程過(guò)短或過(guò)長(zhǎng)。⑤常規(guī)性使用廣譜抗菌藥或新上市的藥物第24頁(yè)/共28頁(yè)2023/4/925肝、腎功能損害時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用1.腎功能減退，應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄且對(duì)腎臟有損害的兩性霉素B、萬(wàn)古霉素、氟胞嘧啶、氨基糖苷類(lèi)和多粘菌素類(lèi)抗生素。必須應(yīng)用時(shí)，可根據(jù)腎功能減退的輕、中、重程度分別給予常用量的2/3～1/2、1/2～1/5和1/5～1/10或延長(zhǎng)給藥間隔，有條件時(shí)，最好監(jiān)測(cè)血藥濃度，個(gè)體化給藥。