抗菌藥物的不良反應與合理用藥王睿第1頁/共38頁1、臨床抗菌藥物應用現(xiàn)狀2、ADR定義與概況3、抗菌藥物ADR

主要內(nèi)容第2頁/共38頁抗生素發(fā)展的黃金期上世紀最重要的醫(yī)學貢獻很多制藥公司投資研發(fā)抗生素11種類抗生素>270種抗生素在臨床應用20世紀第3頁/共38頁

醫(yī)院內(nèi)抗菌藥物使用

頻度及經(jīng)費

調(diào)查范圍患者使用頻率(%)占藥品總經(jīng)費比例(%)WHO3015-30

國內(nèi)40-8025-45

我院40-7030

抗菌藥物應用混亂和濫用現(xiàn)象十分嚴重，引起醫(yī)學界，社會和政府關注和不安；耐藥導致病死率增加和醫(yī)療資源浪費；抗菌藥物研發(fā)步伐減慢。第4頁/共38頁常見引起不良反應的藥物分布比例醫(yī)藥導報.2002,21:100第5頁/共38頁

常見的引起不良反應的抗菌藥物分布第6頁/共38頁抗感染藥物所致藥源性危害青霉素G--過敏性休克；氨基糖苷類—耳毒性、腎毒性；四環(huán)素—小黃牙；酮康唑—急性肝壞死；氯霉素—再生障礙性貧血，灰嬰綜合征；替馬沙星綜合征（DIC、溶貧、低血糖、肝腎功能障礙）；曲伐沙星—急性肝壞死；格帕沙星—Q-T間期延長。

藥源性危害（Drugmisadventure）(簡稱藥害)是指藥物不良反應(Adversedrugreaction，ADR)和不合理用藥所致藥物毒副反應。常見的抗菌藥物ADR：第7頁/共38頁WHO國際藥物監(jiān)測合作中心對ADR的定義

系指正常劑量的藥物用于預防、診斷、治療疾病或調(diào)節(jié)生理機能時出現(xiàn)的任何有害的、與治療目的無關的反應。該反應排除有意或以外的過量用藥及用藥不當引起的反應中國ADR監(jiān)測中心定義指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。

ADR包括副作用、毒性作用、后遺效應、繼發(fā)反應、過敏反應、特異性遺傳素質(zhì)、二重感染、藥物依賴性、致畸作用、致癌作用、致突變作用等。排除有意的或意外的過量誤用、藥物濫用、不按規(guī)定方法使用藥品等情況引起的責任性或刑事性事件。ADR定義第8頁/共38頁A類藥物不良反應：又稱為劑量相關的不良反應。反應為藥理作用增強所致，常和劑量有關，可以預測，發(fā)生率高而死亡率低。如苯二氮卓類引起的瞌睡，抗血凝藥所致出血等。副作用、毒性反應、過度作用屬A類反應，首劑效應、撤藥反應、繼發(fā)反應后遺效應由于與藥理作用有關聯(lián)也屬A類反應范疇B類藥物不良反應：又稱為劑量不相關的不良反應。難預測，發(fā)生率低，占藥物不良的20%——25%，死亡率高。如氟烷引致的惡性高熱，青霉素引起的過敏性休克。藥物變態(tài)反應和特異質(zhì)反應屬B類反應。

按ADR與藥理作用關聯(lián)分類第9頁/共38頁

(1)副作用（sideeffect）

(2)毒性反應（toxicreaction）

(3)過度作用（excessiveeffect）：

(4)首劑效應又稱首劑綜合征（syndromeoffirstdose）

(5)繼發(fā)反應（secondaryeffect）

(6)后遺效應（aftereffect）

(7)撤藥反應（withdrawalresponse）

(8)依賴癥（dependence）

(9)藥物變態(tài)反應（drugallergy）

(10)特異質(zhì)反應（idiomporacy）

(11)三致作用：系指畸、致癌、致突變按ADR作用性質(zhì)分類第10頁/共38頁

①上市≤5年一切新藥的ADR；②上市>5年的嚴重/不尋常ADR（致死、致殘、致癌、致畸、致敏、致生命危險）；③藥物相互作用（DI）；④孕婦/哺育期用藥；⑤精神依賴性ADR及撤藥反應。另外新增加的3點是：

⑥某種已知ADR發(fā)生率上升；⑦用藥差錯（Medicationerror,ME）尤其是劑量過大的AE；⑧藥品缺乏療效或觀察到該藥存在缺陷的疑點。

哪些情況要報告？第11頁/共38頁[變態(tài)反應]1、過敏性休克及皮疹：較為常見，主要機制是半抗原與蛋白結合成復合抗原，再由IgE介導產(chǎn)生過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫與蕁麻疹等。

2、藥物熱：一般發(fā)生在用藥后1～25天（大多為7～15天），為弛張熱或稽留熱，需要與原發(fā)感染的發(fā)熱相鑒別。常見抗菌藥物的不良反應β-內(nèi)酰胺類抗生素ADR第12頁/共38頁1、神經(jīng)、精神系統(tǒng)反應：

近年來由于青霉素類用量加大，?？梢娭袠邪Y狀，引起肌肉陣攣、抽搐、昏迷等稱為“青霉素腦病”；鞘內(nèi)或腦室內(nèi)注入青霉素類，引發(fā)腦膜刺激癥或神經(jīng)根刺激癥（頸項強直、頭痛、嘔吐、感覺過敏、背及下肢痛），大劑量可致高熱、驚厥、昏迷、尿潴留、呼吸和循環(huán)衰竭；有的可致新生兒顱內(nèi)壓升高；應用普魯卡因青霉素可引發(fā)精神癥狀，如幻視、幻聽、定向力喪失、猜疑、狂躁或憂郁等。β-內(nèi)酰胺類抗生素ADR第13頁/共38頁

2、低鉀血癥

大劑量青霉素G鈉鹽的應用可致大量鈉鹽進入循環(huán)，連續(xù)應用幾日可引起低鉀血癥，致精神不振、乏力、腹脹、心悸等，也可無癥狀，心電圖檢查可見有關異常，尚有竇性心動過速、室性早搏、血氣分析異常及代謝性堿中毒等。3、腎損害

以頭孢噻啶最明顯，亦偶見于甲氧西林及其它第一代頭孢菌素類，合用其它腎毒性藥品可使其腎毒性增加。4、造成膽汁代謝紊亂，肝功損害

一過性血清轉氨酶升高、黃疸及出血。β-內(nèi)酰胺類抗生素ADR第14頁/共38頁β-內(nèi)酰胺類抗生素ADR5、二重感染：口腔感染腸炎或肛周炎偽膜性腸炎菌群交替性腸炎肺炎（如真菌性肺炎）尿路感染敗血癥二重感染的特點：隱蔽性、復雜性、麻痹性、誤導性、難治性。第15頁/共38頁

6、血液系統(tǒng)

偶可引起溶血性貧血、白細胞或血小板減少，頭孢孟多、頭孢哌酮及拉氧頭孢引發(fā)的出血反應也屢見報道。7、戒酒硫樣反應

有數(shù)例報道頭孢哌酮致戒酒硫樣反應。因該類藥物可抑制人體內(nèi)乙醛脫氫酶，使乙醇中間代謝物乙醛不能繼續(xù)氧化而在體內(nèi)積聚。β-內(nèi)酰胺類抗生素ADR第16頁/共38頁1、腎毒性：主要是腎近曲小管上皮細胞受損，影響其功能，甚至導致細胞死亡。主要表現(xiàn)為蛋白尿，管型、紅細胞的出現(xiàn)，尿量亦可受影響，重者導致氮質(zhì)血癥。新生兒、早產(chǎn)兒及老年人危險最大。2、營養(yǎng)不良綜合癥：長期口服某些氨基糖甙類抗菌藥物可致維生素B6等營養(yǎng)缺乏，引發(fā)相關癥狀。氨基糖甙類ADR第17頁/共38頁

3、神經(jīng)系統(tǒng)：（1）耳毒性：第八對腦神經(jīng)損害，聽力障礙：內(nèi)耳濃度過高，影響能量代謝，與鈉-鉀轉運，損害毛細胞?？碌偈掀魇軗p，早期為可逆性，毛細胞消失后不能復生，則為永久性損害。前庭功能損害：周圍迷路感覺上皮損害，表現(xiàn)為耳鳴、眩暈、平穩(wěn)失調(diào)等。

氨基糖甙類ADR第18頁/共38頁

（2）神經(jīng)肌肉阻滯作用：

由于該類藥物可與鈣離子競爭結合乙酰膽堿，影響神經(jīng)末梢運動終板對乙酰膽堿的敏感性，尤其是在原有腎功不全、低鈣血癥、重癥肌無力者容易發(fā)生，臨床表現(xiàn)為肌無力、血壓下降、呼吸衰竭等。發(fā)生幾率依次為新霉素>鏈霉素>卡那霉素>慶大霉素及妥布霉素。（3）周圍神經(jīng)炎：

表現(xiàn)為口唇及手足麻木，可能與藥物所含雜質(zhì)或藥物引起維生素B缺乏有關。（4）精神癥狀：

有個例報道丁胺卡那霉素致精神異常，慶大霉素致癔病樣發(fā)作。氨基糖甙類ADR第19頁/共38頁

[變態(tài)反應]1、過敏性休克：偶見過敏性休克。與神經(jīng)肌肉阻滯不易區(qū)別，用抗過敏藥物治療，常加用鈣劑和新斯的明。

2、皮疹：

以鏈霉素多見，疹型多為多形性，如猩紅熱樣、蕁麻疹樣、斑丘疹等，嚴重者出現(xiàn)出血性紫癜、剝脫性皮炎、大皰表皮松懈癥、萎縮性皮炎等。多于初次用藥后7～10天出現(xiàn)，再次接觸可于數(shù)小時到1～2天內(nèi)迅速發(fā)生?？梢娛人峒毎龆?、肝炎等。氨基糖甙類ADR第20頁/共38頁

3、接觸性皮炎：與鏈霉素接觸的藥廠分裝工人、醫(yī)務人員等可能發(fā)生接觸性皮炎，一般于接觸后3～12月內(nèi)發(fā)生，停止接觸后可逐漸減退。

4、藥物熱：發(fā)熱與用藥顯示密切相關性，呈節(jié)律性表現(xiàn)，停用后不再發(fā)熱。氨基糖甙類ADR第21頁/共38頁大環(huán)內(nèi)酯類ADR

1、胃腸道反應：口服或靜滴紅霉素均可引起，臨床表現(xiàn)為腹痛、腹脹、惡心、嘔吐及腹瀉。有臨床病例報道尚可引發(fā)腸梗阻、急性彌漫性腸出血。新一代衍生物有明顯改善。

2、肝功損害：以膽汁郁積為主，亦可發(fā)生肝實質(zhì)損害。紅霉素酯化物可引起膽汁淤積性黃疸，發(fā)生率較高，屬毒性反應。組織學檢查肝細胞壞死，主要為膽汁淤積及嗜酸性粒細胞浸潤，有認為是變態(tài)反應所致。多在服藥后10-20d后發(fā)生，與劑量無關。表現(xiàn)：黃疸、發(fā)熱、上腹痛、嗜酸性粒細胞增多、肝功改變、恢復較快，無后遺癥。

3、耳毒性：老年腎功不良者偶發(fā)耳鳴及暫時性耳聾。

第22頁/共38頁4、局部：靜滴或肌注后，可能產(chǎn)生血栓性靜脈炎、局部疼痛、變硬等，如靜滴紅霉素乳酸鹽。

5、其它：偶可引起藥疹、藥物熱等?？梢娚窠?jīng)癥狀（神經(jīng)麻木、重癥肌無力、重癥頭痛），精神異常，也有胰腺炎、低血糖、類關節(jié)炎樣癥狀、牙釉質(zhì)損害、男性不育及溶血性貧血等相關個例報道。大環(huán)內(nèi)酯類ADR第23頁/共38頁

避免大環(huán)內(nèi)酯類心臟毒性注意事項：1、原有QT間期延長的患者避免使用；2、電解質(zhì)紊亂患者慎用；3、正在服用可能延長QT間期藥物（IA及III類抗心律失常藥物、阿司咪唑、特非那定、西沙必利等）慎用；4、應用時應注意劑量和輸注速度，必要時做心電圖；5、心、肝、腎功能不全患者慎用。第24頁/共38頁氟喹諾酮類ADR

1、消化系統(tǒng)：如胃部不適、惡心、厭食、腹痛腹瀉。其機制是局部刺激引起的反應。

2、神經(jīng)系統(tǒng)：一般癥狀為頭昏、眩暈、耳鳴、失眠、疲倦、嗜睡、緊張、抑郁、煩躁、驚厥、神經(jīng)過敏、震顫、步態(tài)不穩(wěn)等。

（1）、顱內(nèi)壓增高：國內(nèi)報道均見于使用諾氟沙星后的嬰兒，因小兒尤其是嬰兒血腦屏障發(fā)育不完善，藥物更易進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)而中毒。第25頁/共38頁氟喹諾酮類ADR

（2）、驚厥、抽搐和癲癇：新近研究表明FQNS可抑制腦內(nèi)抑制性遞質(zhì)γ-GABA與受體激動劑毒蠅醇的結合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，進而導致驚厥和癲癇，其抑制作用與劑量有關。

（3）、錐體外系癥狀：如面部痙攣、口角歪斜、雙手搓丸樣動作等。

(4）、精神癥狀：如幻視、幻聽、語無倫次、煩躁不安等，應嚴格掌握劑量。

（5）、周圍神經(jīng)炎：偶見四肢遠端麻木、蟻走感、肌力減退和遠端感覺減退呈手套、襪套樣分布。第26頁/共38頁氟喹諾酮類ADR3、骨關節(jié)反應：在狗與大鼠的實驗中可致負重大關節(jié)腫脹、僵硬及活動受限，但在人體試驗中尚未發(fā)現(xiàn)，需繼續(xù)觀察，兒童用FQNS可能有關骨關節(jié)及軟骨損害。

4、肝腎損害和對血細胞的影響：

可能使GOT,GPT,ALP,TG，TP和LDH上升。如曲伐沙星因上市后觀察到嚴重的肝毒性現(xiàn)已限制性使用。

5、腎損害：主要表現(xiàn)為BUN和血清Cr上升。

6、血液系統(tǒng)：可使嗜酸性粒細胞增多，嗜中性粒細胞、淋巴細胞及血小板減少和貧血。第27頁/共38頁

7、局部的刺激癥狀：是FQNS藥物注射用藥中較為常見的不良反應，表現(xiàn)為靜脈炎、局部血管等，發(fā)生率及嚴重程度與給藥速度和藥物濃度有密切關系。

8、肌腱炎、肌腱斷裂及橫紋肌溶解癥：法國首先報告，主要由培氟沙星引起肌腱炎、肌腱斷裂等上千例，表現(xiàn)為乏力感、CPK上升、血中及尿中肌紅蛋白上升為特征的肌肉痛。氟喹諾酮類ADR第28頁/共38頁

氟喹諾酮類ADR

9、心臟毒性：如格帕沙星引起動物Q-T間期延長，上市后經(jīng)270萬人臨床應用出現(xiàn)12人因心臟毒性死亡，其中6人可能與藥物有關，現(xiàn)已停止應用和在我國的臨床研究。

10、其他嚴重不良反應：替馬沙星事件。FDA在替馬沙星1991年上市后，1992年相繼收到300余例與之有關的低血糖、溶貧伴腎衰、DIC、死亡的報道。ABBOTT公司在1996年FDA專家會議上自動提出停止生產(chǎn)替馬沙星的決定。加替沙星有低血糖不良反應報道。第29頁/共38頁

氟喹諾酮類ADR

[變態(tài)反應]1、斑丘疹：多個用藥后3天左右出現(xiàn)，多數(shù)在用藥中自動消失，不影響療程。個別可有出血性皮疹或惡性皮炎，需及時停藥治療。

2、光敏性皮炎：服用FQNS同時受陽光照射可出現(xiàn)皮炎，白色人種較多發(fā)生，氟羅沙星、司帕沙星、洛美沙星在分子結構第8位含鹵族元素者多見。第30頁/共38頁1、腎損害：表現(xiàn)為結晶尿、血尿、管型尿，若輸尿管、膀胱等尿路結石引發(fā)腎絞痛，嚴重時可見腰痛、尿少、尿閉、氮質(zhì)血癥、最終發(fā)展為尿毒癥。

2、血液系統(tǒng)：可見急性溶貧（G-6-PD酶缺乏）、粒細胞減少癥、偶見血紅蛋白癥。

3、肝損害：可致局灶性或彌漫性肝壞死，臨床表現(xiàn)為中毒性肝炎?；前奉怉DR第31頁/共38頁

磺胺類ADR

4、中樞神經(jīng)系統(tǒng)及消化道反應：如惡心、嘔吐、眩暈、頭痛、精神不振、步態(tài)不穩(wěn)、全身乏力等。

5、其它：甲狀腺增生或功能低下，粘液性水腫，關節(jié)炎，精神紊亂，偶見周圍神經(jīng)炎。[變態(tài)反應]

主要為藥熱、皮疹、固定性藥疹、血清樣反應。第32頁/共38頁1、腎毒性：主要損傷腎小管，最初表現(xiàn)為蛋白尿、管型尿，繼而出現(xiàn)