第一節(jié)藥物的基本作用第二節(jié)藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系第三節(jié)藥物作用機(jī)制概述第四節(jié)藥物與受體介紹內(nèi)容現(xiàn)在是1頁\一共有77頁\編輯于星期四第一節(jié)藥物的基本作用藥理作用與效應(yīng)的基本概念治療作用與不良反應(yīng)（藥物兩重性）現(xiàn)在是2頁\一共有77頁\編輯于星期四（幾對）基本概念藥物作用drugaction藥理效應(yīng)pharmacologicaleffect興奮excitation抑制inhibition藥理效應(yīng)治療效果therapeuticeffect不良反應(yīng)adversereaction藥物作用的特異性specificity藥理效應(yīng)的選擇性selectivity現(xiàn)在是3頁\一共有77頁\編輯于星期四1.藥物作用與藥理效應(yīng)藥物作用

drugaction

藥物對機(jī)體的初始作用。例：嗎啡μ-R；阿托品M-R藥理效應(yīng)

pharmacologicaleffect

藥物作用的結(jié)果；機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。例：嗎啡鎮(zhèn)痛等；阿托品抑制腺體分泌等

因與果，不同，但一般通用現(xiàn)在是4頁\一共有77頁\編輯于星期四藥理效應(yīng)表現(xiàn)機(jī)體器官原有功能水平的改變：興奮excitation例：BP↑,肌張力↑抑制inhibition例：BP↓,肌張力↓引起細(xì)胞形態(tài)與功能發(fā)生質(zhì)變

例：基因療法現(xiàn)在是5頁\一共有77頁\編輯于星期四2.藥理效應(yīng)、治療效果、不良反應(yīng)藥理效應(yīng)

pharmacologicaleffect治療效果

therapeuticeffect不良反應(yīng)

adversereaction有利不利現(xiàn)在是6頁\一共有77頁\編輯于星期四3.特異性與選擇性特異性specificity

特定靶點結(jié)合特定效應(yīng)

例：阿托品、氯丙嗪

特異性高低取決因素：藥物本身性質(zhì)，尤其結(jié)構(gòu)現(xiàn)在是7頁\一共有77頁\編輯于星期四特異性與選擇性阿托品氯丙嗪特異性高特異性低現(xiàn)在是8頁\一共有77頁\編輯于星期四藥物結(jié)構(gòu)與特異性現(xiàn)在是9頁\一共有77頁\編輯于星期四分子構(gòu)象與特異性藥物結(jié)構(gòu)決定特異性，藥物結(jié)合的靶點種類數(shù)越少，特異性越高?？岫】鼘幙剐穆墒СＫ幙汞懰幀F(xiàn)在是10頁\一共有77頁\編輯于星期四3.特異性與選擇性特異性specificity選擇性selectivity

某些組織、細(xì)胞反應(yīng)

現(xiàn)在是11頁\一共有77頁\編輯于星期四3.特異性與選擇性特異性specificity選擇性selectivity某些組織、細(xì)胞反應(yīng)選擇性高低決定因素：藥物結(jié)構(gòu)藥物分布靶點分布阿托品選擇性低現(xiàn)在是12頁\一共有77頁\編輯于星期四特異性vs選擇性特異性與選擇性有無必然聯(lián)系？藥物結(jié)構(gòu)、藥物分布、靶點分布藥物效應(yīng)選擇性藥物結(jié)構(gòu)藥物作用特異性決定因素描述對象現(xiàn)在是13頁\一共有77頁\編輯于星期四特異性vs選擇性特異性高選擇性低阿托品現(xiàn)在是14頁\一共有77頁\編輯于星期四特異性vs選擇性特異性與選擇性無必然聯(lián)系。意義：指導(dǎo)用藥；藥物分類依據(jù)?，F(xiàn)在是15頁\一共有77頁\編輯于星期四分類依據(jù)依特異性分類現(xiàn)在是16頁\一共有77頁\編輯于星期四依選擇性分類現(xiàn)在是17頁\一共有77頁\編輯于星期四治療效果(therapeuticeffect)對因治療(etiologicaltreatment)對癥治療(symptomatictreatment)對因治療治本對癥治療治標(biāo)現(xiàn)在是18頁\一共有77頁\編輯于星期四藥物的不良反應(yīng)

(adversedrugreaction，ADR)1.副作用／副反應(yīng)(sidereaction)2.毒性反應(yīng)(toxicreaction)3.后遺效應(yīng)(residualeffect)4.停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)5.變態(tài)反應(yīng)(allergyreaction)6.特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)*藥源性疾病(druginduceddisease)現(xiàn)在是19頁\一共有77頁\編輯于星期四副作用／副反應(yīng)(sidereaction)治療劑量下，由于藥物選擇性低，藥理效應(yīng)廣泛，當(dāng)某一效應(yīng)用作治療目的時，其他效應(yīng)即副作用/副反應(yīng)。

例：嗎啡藥物本身固有；一般不太嚴(yán)重；可預(yù)知；難避免。嗎啡藥理作用1、中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、致欣快，抑制呼吸、鎮(zhèn)咳、縮瞳等2、平滑肌興奮胃腸、膽道支氣管平滑肌3、心血管系統(tǒng)體位性低血壓4、抑制免疫系統(tǒng)現(xiàn)在是20頁\一共有77頁\編輯于星期四毒性作用(toxicreaction)劑量過大，用藥時間過長蓄積過多時發(fā)生的危害性反應(yīng)?，F(xiàn)在是21頁\一共有77頁\編輯于星期四毒性作用特點：

一般較嚴(yán)重；可預(yù)知；應(yīng)當(dāng)避免。包括：

急性毒性、慢性毒性、特殊毒性、依賴性※提示：增加劑量或延長療程

提高療效

（效果有限）

過量用藥危險??！毒性作用vs副作用？現(xiàn)在是22頁\一共有77頁\編輯于星期四副反應(yīng)vs毒性作用可預(yù)知可預(yù)知預(yù)知性應(yīng)該避免難避免能否避免嚴(yán)重過大或蓄積毒性作用不嚴(yán)重治療量副反應(yīng)嚴(yán)重度劑量不良反應(yīng)現(xiàn)在是23頁\一共有77頁\編輯于星期四后遺效應(yīng)(residualeffect)停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。

例：巴比妥類阿司匹林現(xiàn)在是24頁\一共有77頁\編輯于星期四停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)突然停藥后原有疾病加劇，又稱回躍反應(yīng)（reboundreaction）。

例：普萘洛爾

預(yù)防？

后遺效應(yīng)vs停藥反應(yīng)？現(xiàn)在是25頁\一共有77頁\編輯于星期四變態(tài)反應(yīng)(allergyreaction)機(jī)體受藥物刺激發(fā)生的異常免疫反應(yīng)。致敏物質(zhì)？與原藥物效應(yīng)無關(guān)嚴(yán)重程度不一劑量無關(guān)預(yù)防？現(xiàn)在是26頁\一共有77頁\編輯于星期四特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasyreaction)少數(shù)病人因遺傳因素導(dǎo)致對藥物的反應(yīng)性發(fā)生了改變?，F(xiàn)在是27頁\一共有77頁\編輯于星期四特異質(zhì)反應(yīng)特別敏感；

例：先天性缺乏血漿膽堿酯酶琥珀膽堿肌癱瘓反應(yīng)與常人不同。

例：先天性缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶伯氨喹急性溶血性貧血、高鐵血紅蛋白血癥嚴(yán)重程度與劑量成比例拮抗藥治療可能有效現(xiàn)在是28頁\一共有77頁\編輯于星期四變態(tài)反應(yīng)vs特異質(zhì)反應(yīng)拮抗藥治療效果與固有藥理效應(yīng)關(guān)系A(chǔ)DR本質(zhì)嚴(yán)重程度與劑量關(guān)系敏化過程遺傳異常免疫反應(yīng)基本一致無關(guān)可能有效無效成比例無關(guān)無有特異質(zhì)反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)現(xiàn)在是29頁\一共有77頁\編輯于星期四小結(jié)不良反應(yīng)治療作用副作用毒性作用后遺效應(yīng)×停藥反應(yīng)變態(tài)反應(yīng)最小有效濃度最小中毒濃度CT特異質(zhì)反應(yīng)現(xiàn)在是30頁\一共有77頁\編輯于星期四關(guān)于不良反應(yīng)嚴(yán)重程度不一藥源性疾病較嚴(yán)重、較難恢復(fù)的ADR安全性評價研究指導(dǎo)合理用藥：表現(xiàn)、產(chǎn)生機(jī)制、防治現(xiàn)在是31頁\一共有77頁\編輯于星期四第二節(jié)藥物的量效關(guān)系量效關(guān)系及其意義量效曲線量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)：藥理效應(yīng)；毒性反應(yīng)；致死效應(yīng)量效曲線特定位點及意義現(xiàn)在是32頁\一共有77頁\編輯于星期四劑量-效應(yīng)關(guān)系藥物效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即劑量-效應(yīng)關(guān)系（dose-effectrelationship），簡稱量效關(guān)系?，F(xiàn)在是33頁\一共有77頁\編輯于星期四量效曲線劑量/濃度對數(shù)劑量/對數(shù)濃度效應(yīng)效應(yīng)現(xiàn)在是34頁\一共有77頁\編輯于星期四量反應(yīng)質(zhì)反應(yīng)效應(yīng)呈連續(xù)增減變化；數(shù)量或最大反應(yīng)的百分率表示單樣本非連續(xù)性變化；陽性或陰性、全或無用率表示多樣本頻數(shù)分布曲線量效曲線現(xiàn)在是35頁\一共有77頁\編輯于星期四量效曲線lgC治療中毒死亡反應(yīng)率現(xiàn)在是36頁\一共有77頁\編輯于星期四量效曲線特定位點-治療效應(yīng)D/ClgD/lgCEE(%)最大效應(yīng)(maximaleffect,Emax)，效能(efficacy)最小有效量/最低有效濃度;閾劑量/閾濃度?Emax半最大效應(yīng)量ED50,半最大效應(yīng)濃度EC50半數(shù)有效量ED501684斜率現(xiàn)在是37頁\一共有77頁\編輯于星期四量效曲線特定位點-治療效應(yīng)D/CE效價（potency）數(shù)值↓，強度↑?EmaxED50EC50ABED50EC50現(xiàn)在是38頁\一共有77頁\編輯于星期四比較藥物作用ElgD/lgCABClgED50AlgEC50AlgED50BlgEC50BlgED50ClgEC50CEmaxBEmaxAEmaxCB>A>C效能A>B>C效價現(xiàn)在是39頁\一共有77頁\編輯于星期四現(xiàn)在是40頁\一共有77頁\編輯于星期四量效曲線特定位點-毒性反應(yīng)D/ClgD/lgCTT(%)最大效應(yīng)(Tmax)，效能最小中毒量/最低中毒濃度?Emax半最大中毒量TD50,半最大中毒濃度TC50半數(shù)中毒量TD501684斜率現(xiàn)在是41頁\一共有77頁\編輯于星期四量效曲線特定位點-死亡DlgDLL(%)最大效應(yīng)最小致死量?Emax半數(shù)致死量LD501684斜率現(xiàn)在是42頁\一共有77頁\編輯于星期四量效曲線特定位點最小有效劑量/最低有效濃度；最小中毒量/最低中毒濃度；最小致死量半最大效應(yīng)量ED50/半最大效應(yīng)濃度EC50；半最大中毒量TD50/半最大中毒濃度TC50

半數(shù)有效量ED50;半數(shù)中毒量TD50;半數(shù)致死量LD50斜率最大效應(yīng)或效能（efficacy）內(nèi)在活性效應(yīng)強度或效價（potency）強度現(xiàn)在是43頁\一共有77頁\編輯于星期四效應(yīng)死亡藥物的安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50或TD50/ED50或TC50/EC50現(xiàn)在是44頁\一共有77頁\編輯于星期四治療指數(shù)lgD效應(yīng)死亡死亡死亡lgED50lgLD50lgLD50lgLD50ETI=LD50/ED50現(xiàn)在是45頁\一共有77頁\編輯于星期四藥物的安全性評價指標(biāo)lgED50lgLD50AABBElgDlgLD1lgED99安全指數(shù)LD1／ED99

LD5／ED95

安全范圍LD5-ED95LD1-ED99901050現(xiàn)在是46頁\一共有77頁\編輯于星期四小結(jié)藥物的安全性評價指標(biāo)治療指數(shù)（therapeuticindex，TI)TI=LD50/ED50安全指數(shù)

LD5／ED95或LD1／ED99安全范圍

LD5-ED95或LD1-ED99現(xiàn)在是47頁\一共有77頁\編輯于星期四第二節(jié)藥物作用的靶點藥物作用機(jī)制非特異性作用機(jī)制特異性作用機(jī)制現(xiàn)在是48頁\一共有77頁\編輯于星期四非特異性作用機(jī)制1.藥物理化性質(zhì)改變體內(nèi)環(huán)境酸堿性抗酸藥→中和胃酸→治療消化性潰瘍滲透壓硫酸鎂p.o.→高滲→導(dǎo)瀉絡(luò)合性二巰基丁二酸鈉→重金屬→解毒氧化還原褪黑素→清除自由基→抗衰老2.補充療法

胰島素、鐵劑、甲酰四氫葉酸鈣、微量元素現(xiàn)在是49頁\一共有77頁\編輯于星期四特異性作用機(jī)制（靶點）受體（超過50%）酶（20%）eg.強心苷——心肌Na-K-ATP酶離子通道（6%）eg.利多卡因——Na+通道載體eg.呋塞米——Na-K-2Cl共轉(zhuǎn)運子免疫系統(tǒng)eg.左旋咪唑——免疫增強基因治療與基因工程藥物現(xiàn)在是50頁\一共有77頁\編輯于星期四第三節(jié)受體受體的概述藥物與受體相互作用的學(xué)說（受體學(xué)說）藥物與受體反應(yīng)動力學(xué)（受體動力學(xué)）受體的激動藥與拮抗藥（作用于受體的藥物）現(xiàn)在是51頁\一共有77頁\編輯于星期四1.受體的概述受體的概念(受點、配體)受體的命名及亞型受體的特征受體的調(diào)節(jié)受體的類型（家族）現(xiàn)在是52頁\一共有77頁\編輯于星期四受體的概念P11受體(receptor)是一類介導(dǎo)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識別并結(jié)合周圍環(huán)境中某種微量化學(xué)物質(zhì)，通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。本質(zhì)配體結(jié)合位點/受點現(xiàn)在是53頁\一共有77頁\編輯于星期四受體的命名及亞型兼用藥理學(xué)和分子生物學(xué)的命名方法一般以相應(yīng)的內(nèi)源性配體命名外源性配體命名受體亞型

受體配體結(jié)合特異性、親和力信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制分子結(jié)構(gòu)（克?。┈F(xiàn)在是54頁\一共有77頁\編輯于星期四常見受體亞型現(xiàn)在是55頁\一共有77頁\編輯于星期四受體的特性高親和力：靈敏性高度選擇性：特異性飽和性：作用于同一受體的配體之間存在競爭可逆性：+多樣性：分布、效應(yīng)一定有內(nèi)源性配體：“孤兒受體”√×現(xiàn)在是56頁\一共有77頁\編輯于星期四2.藥物與受體相互作用的學(xué)說

（受體學(xué)說）

P111.占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)2.二態(tài)模型學(xué)說(twomodel/statetheory)或稱變構(gòu)學(xué)說(allostearictheory)3.其他學(xué)說：速率學(xué)說；能動受體學(xué)說現(xiàn)在是57頁\一共有77頁\編輯于星期四Clark(1926)andGaddum(1937):藥理效應(yīng)的大小與藥物占領(lǐng)受體數(shù)量成正比；可逆性；服從質(zhì)量作用定律。

拮抗藥？最大效應(yīng)時，尚有95~99%受體未被占領(lǐng)？Ariens(1954):內(nèi)在活性（intrinsicactivity,α)。親和力Stephenson(1956):儲備受體(sparereceptor)；沉默受體/靜息受體(silentreceptor)（1）占領(lǐng)學(xué)說(occupationtheory)現(xiàn)在是58頁\一共有77頁\編輯于星期四（2）速率學(xué)說***藥理效應(yīng)取決于藥物分子與受體結(jié)合/解離的速度（藥物在單位時間內(nèi)與受體接觸的頻率）激動劑：大拮抗劑：小現(xiàn)在是59頁\一共有77頁\編輯于星期四（3）二態(tài)模型學(xué)說/變構(gòu)學(xué)說RiRaDRiDRaRi:

失活狀態(tài)Ra:

活化狀態(tài)D:藥物完全激動劑部分激動劑拮抗劑反向激動劑現(xiàn)在是60頁\一共有77頁\編輯于星期四作用于受體藥物的分類P12激動藥有親和力有內(nèi)在活性拮抗藥有親和力無內(nèi)在活性現(xiàn)在是61頁\一共有77頁\編輯于星期四完全激動藥fullagonist；α=1部分激動藥partialagonist；

0<α<1反向激動藥inverseagonist(負(fù)性拮抗藥negativeantagonist)激動藥現(xiàn)在是62頁\一共有77頁\編輯于星期四拮抗藥拮抗藥antagonist；α=0部分拮抗藥partialantagonistα<1分類：競爭性拮抗藥；非競爭性拮抗藥拮抗參數(shù)pA2;減活指數(shù)pA2′現(xiàn)在是63頁\一共有77頁\編輯于星期四競爭性拮抗藥與非競爭性拮抗藥競爭性拮抗藥影響非競爭性拮抗藥影響I10×I100×IAElgCI10×I100×IAElgC現(xiàn)在是64頁\一共有77頁\編輯于星期四拮抗參數(shù)pA2競爭性拮抗藥pA2=-lg[I]CECAA+I2C現(xiàn)在是65頁\一共有77頁\編輯于星期四減活指數(shù)pA2′非競爭性拮抗藥pA2′

=-lg[I]CEAA+IEmax?Emax現(xiàn)在是66頁\一共有77頁\編輯于星期四

作用于受體藥物的分類－－－－－－－－－－－－－－－－－－類別親和力內(nèi)在活性－－－－－－－－－－－－－－－－－－激動藥(agonist)強α＝１拮抗藥(antagonist)

強α＝０

部分激動藥或部分較強0<α<1拮抗藥(partialagonist)

－－－－－－－－－－－－－－－－－－現(xiàn)在是67頁\一共有77頁\編輯于星期四受體與藥物反應(yīng)動力學(xué)(受體動力學(xué))當(dāng)[D]>>KD，[DR]/[RT]

=100%，E=Emax效能當(dāng)[DR]/[RT]=50%時，[D]=KD，pD2=-lgKDKD解離常數(shù)表示藥物與受體的親和力pD2親和力指數(shù)內(nèi)在活性α0≤α≤1k1k2現(xiàn)在是68頁\一共有77頁\編輯于星期四受體動力學(xué)3-5----lgClgCEE現(xiàn)在是69頁\一共有77頁\編輯于星期四受體的調(diào)節(jié)根據(jù)受體調(diào)節(jié)的效果：受體脫敏（向下調(diào)節(jié)）受體增敏（向上調(diào)節(jié)）根據(jù)被調(diào)節(jié)的受體種類是否相同：同源（同種）調(diào)節(jié)異源（異種）調(diào)節(jié)根據(jù)調(diào)節(jié)時間長短：長時程調(diào)節(jié)短時程調(diào)節(jié)現(xiàn)在是70頁\一共有77頁\編輯于星