抑郁焦慮疼痛的神經(jīng)生物學機制及內(nèi)在聯(lián)系第1頁/共43頁內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學神經(jīng)遞質治療的一致性第2頁/共43頁疼痛和抑郁焦慮Vonkorff和Simon(1996)提出了兩種可能的模式來理解疼痛和抑郁焦慮的關系：某些個體對生理和心理癥狀具有遺傳易感性，更可能將低落的情緒放大為軀體不適；明顯疼痛造成的應激誘發(fā)或惡化心理癥狀。世界精神衛(wèi)生協(xié)會(WPA)抑郁障礙教育項目《軀體疾病與抑郁癥》抑郁障礙和疼痛第3頁/共43頁焦慮疼痛反應機制睡眠障礙Painfulstimulus疼痛、抑郁、焦慮三角GraphicwithpermissionofWalterZieglg?nsberger.MaxPlanckInstituteofPsychiatry,Munich,Germany.抑郁疼痛第4頁/共43頁內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學神經(jīng)遞質治療的一致性第5頁/共43頁難以集中注意力疲乏精神運動性遲滯內(nèi)疚感/無用感胃口/體重自殺睡眠障礙抑郁情緒興趣/愉快感難以集中注意力疲乏精神運動技能驚恐發(fā)作易激惹睡眠障礙焦慮擔憂肌肉緊張強迫恐怖、回避焦慮障礙與抑郁障礙的癥狀相關性抑郁癥焦慮障礙焦慮障礙和抑郁患者都可能出現(xiàn)睡眠障礙、食欲不振、注意力不集中、疲憊、易激惹及多種軀體癥狀StephenM.StahlStahl'sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008.CAMBRIDGEUNIVERSITY.

第6頁/共43頁StephenM.StahlStahl'sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008.CAMBRIDGEUNIVERSITY.

抑郁癥與疼痛（纖維肌痛）的癥狀相關性抑郁患者和疼痛患者都可能出現(xiàn)注意力不集中、疲憊、睡眠障礙以及一系列的情緒癥狀第7頁/共43頁疼痛和抑郁焦慮臨床特征具有一致性StephenM.StahlStahl'sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008.CAMBRIDGEUNIVERSITY.從心境和焦慮障礙多疼痛性功能性軀體綜合癥的譜系焦慮和心境障礙功能性軀體障礙混合性焦慮障礙亞型廣泛性焦慮障礙抑郁障礙纖維肌痛腸易激頭痛疼痛心境/焦慮疲勞擔心睡眠認知從心境和焦慮障礙到疼痛性功能性軀體綜合癥的譜系焦慮和心境障礙功能性軀體障礙混合性焦慮障礙亞型廣泛性焦慮障礙抑郁障礙纖維肌痛腸易激頭痛疼痛心境/焦慮疲勞擔心睡眠認知第8頁/共43頁58.1%－69.7%的GAD患者共病MDD（12個月內(nèi)）58%的抑郁癥共病焦慮障礙（終生患病率），其中GAD17.2%中國四省市流行病學調查顯示，精神障礙共病中抑郁與焦慮障礙共病占63%焦慮障礙與抑郁障礙共病很常見KesslerRC,DuPontRL.AmJPsychiatry,1999,156:1915-1923SteinDJ.JClinPsychiatey,2001,62(Suppl11):29–34PhilipsM,etal.Lancet2009;373:2041-53第9頁/共43頁慢性軀體疾病與抑郁、焦慮的相關性Scottetal.JAffectDisord2007;103(1–3):113-20.世界精神健康調研

(N=42,249)*p<0.05哮喘*高血壓*關節(jié)炎*心臟病*背/頸痛*慢性頭痛*多部位疼痛*抑郁焦慮抑郁和焦慮勝算比第10頁/共43頁疼痛和抑郁焦慮的相關性StephenM.StahlStahl'sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008.CAMBRIDGEUNIVERSITY.疼痛癥狀和心境或焦慮障礙可能性的劑量-效應曲線患抑郁癥的可能性患焦慮障礙的可能性難以解釋的疼痛性軀體癥狀的數(shù)目疼痛癥狀和心境或焦慮障礙可能性的劑量-效應曲線患抑郁癥的可能性患焦慮障礙的可能性難以解釋的疼痛性軀體癥狀的數(shù)目第11頁/共43頁抑郁癥患者伴發(fā)疼痛癥狀的患病率研究同時針對抑郁癥和疼痛癥狀，包括：頭痛背部疼痛頸部疼痛肢體/關節(jié)痛胸痛骨盆疼痛腹部疼痛一般疼痛平均患病率數(shù)據(jù)來自于14項針對抑郁癥患者的疼痛癥狀的研究抑郁癥不伴疼痛癥狀35%抑郁癥伴有疼痛癥狀65%患病率并不受精神科或初級保健機構而影響

抑郁癥患者BairMJ,etal.ArchInternMed.2003;163:2433–2445.MDD=majordepressivedisorder.第12頁/共43頁疼痛的患?。?）**?*P＜0.0001VS安慰劑?P＜0.0001VS單純GAD廣泛性焦慮障礙與抑郁癥患者疼痛的患病率廣泛性焦慮障礙患者發(fā)生痛性不適的比例是正常人的2倍抑郁癥與廣泛性焦慮障礙共病患者中，痛性不適的比例進一步大大增高，可達3/4以上IreneRomera.etal.JournalofAffectiveDisorders127(2010)160–168第13頁/共43頁內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學神經(jīng)遞質治療的一致性第14頁/共43頁BertonandNestler,NatureReviewsNeuroscience,7:137,2006FC:額葉皮質Frontalcortex(esp.prefrontalandcingulate)-cognitivefunction,attentionHP:腹側海馬VentralHippocampus-cognitivefunction,memoryNAc:伏隔核NucleusAccumbens(ventralstriatum)-rewardandaversionAmy:杏仁核Amygdala-mediatesresponsestoemotionalstimuliHYP:下丘腦Hypothalamusregulatessleep,appetite,energy,sexVTA:中腦腹側被蓋區(qū)VentralTegmentalArea-SendsdopaminergicprojectionstootherareasDR:背側中縫核DorsalRaphenuclei-sendserotonergicinputtootherareasLC:藍斑LocusCoeruleus-sendsnoradrenergicinputtootherareas.調節(jié)心境的相關腦區(qū)第15頁/共43頁抑郁癥相關神經(jīng)回路大量研究聚焦于海馬和前額葉皮層（PFC）。某些皮層下區(qū)域與獎償、害怕和動機密切相關。這些區(qū)域包括伏隔核（NAc）、杏仁核、下丘腦。第16頁/共43頁抑郁癥患者的大腦結構和功能改變Rotetal.CMAJ2009;180(3):305-13.?CanadianMedicalAssociationJournal,ThisworkisprotectedbycopyrightandthemakingofthiscopywaswiththepermissionofAccessCopyright.Anyalterationofitscontentorfurthercopyinginanyformwhatsoeverisstrictlyprohibited.MDD=Majordepressivedisorder.第17頁/共43頁焦慮的主要腦區(qū)--杏仁核amygdala杏仁核與調節(jié)情緒，控制學習和記憶有關恐懼憂慮焦慮奈德藥理學彩色圖譜第18頁/共43頁

以杏仁核為中心的環(huán)路皮質-紋狀體-丘腦-皮質CSTC環(huán)路恐懼擔心參與調控焦慮相關癥狀的腦區(qū)環(huán)路StephenM.Stahl,etal.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications.ThirdEdition第19頁/共43頁杏仁核與眶額葉皮質，前扣帶回皮質相互聯(lián)系參與對恐懼的調節(jié)，可能是這些環(huán)路的過度激活產(chǎn)生了恐懼反應恐懼眶額葉皮質前扣帶回皮質杏仁核StephenM.Stahl,etal.Stahl'sEssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications.ThirdEdition紋狀體丘腦背外側前額葉皮質憂慮/強迫CSTC環(huán)路的過度激活可能導致憂慮或強迫觀念參與調控焦慮相關癥狀的腦區(qū)環(huán)路第20頁/共43頁大腦轉換傳輸/調節(jié)知覺/經(jīng)驗脊髓背角

傳導皮膚疼痛的處理過程簡介SlidecourtesyofWalterZieglg?nsberger,

MaxPlanckInstituteofPsychiatry,Munich,Germany.第21頁/共43頁脊髓丘腦束從背角神經(jīng)元投射到丘腦，然后到達軀體感覺皮層脊髓延髓束的上行神經(jīng)元投射到腦干神經(jīng)元，然后到丘腦和邊緣結構（情緒）第22頁/共43頁二級投射神經(jīng)元(至大腦)GABA能抑制性中間神經(jīng)元脊髓神經(jīng)膠質細胞下行抑制通路C-纖維A/A-纖維脊髓背角在疼痛處理中承擔一級接口的角色GABA=γ-aminobutyricacid.1.Baron.NatClinPractNeurol2006;2(2):95-106.2.Fields.AnnuRevNeurosci1991;14:219-45.3.Gassneretal.Pain2009;145(1-2):204-10.第23頁/共43頁兩者疼痛可能調節(jié)疼痛和情感的腦區(qū)1-4丘腦前扣帶回前額葉皮質海馬杏仁核島葉皮質軀體感覺皮層紋狀體二級接口丘腦：認知與情感信號的整合1.Apkarianetal.EurJPain2005;9(4):463-84.2.Casey.Corticalmechanismsmediatingacuteandchronicpaininhumans.In:Cerveroetal.eds.HandbookofClinNeurology2006:159-77.3.Charneyetal.eds.NeurobiologyofMentalIllness

2nded.2004.4.Schweinhardtetal.CurrOpinNeurol2006;19(4):392-400.第24頁/共43頁精神動力疲勞（軀體的）注意集中問題缺少興趣/愉快感愉快感興趣疲勞/精力精神動力疲勞（精神上的）內(nèi)疚感自殺無價值感心境內(nèi)疚感自殺無價值感心境睡眠食欲疲勞（軀體的）精神動力環(huán)路異常與癥狀的關聯(lián)：相關腦區(qū)的異常產(chǎn)生相應的臨床癥狀。PFC,前額葉;BF,基底前腦;S,紋狀體;NA,伏隔核;T,丘腦;HY,下丘腦;A,杏仁核;H,海馬;NT,腦干神經(jīng)遞質中樞;SC,椎管;C,小腦.抑郁癥的每個癥狀與假設功能失調的大腦環(huán)路的匹配第25頁/共43頁纖維肌痛腦區(qū)及調節(jié)環(huán)路疼痛（以纖維肌痛為例）的每個癥狀與假設功能失調的大腦環(huán)路的匹配纖維肌痛的每個癥狀與假設功能失調的大腦環(huán)路的匹配愉快感興趣疲勞/精力精神動力疲勞（軀體的）疼痛疲勞（軀體的）疼痛心境抑郁心境焦慮睡眠食欲疼痛心境“纖維-霧”注意集中問題缺少興趣/愉快感精神動力疲勞（精神上的）疼痛愉快感興趣疲勞/精力精神動力疲勞（軀體的）抑郁心境焦慮睡眠食欲疲勞（軀體的）疼痛第26頁/共43頁抑郁、焦慮和疼痛的共同解剖學基礎痛覺中樞位于丘腦，而抑郁與丘腦有關－HPA軸功能異常活躍是抑郁、焦慮的發(fā)病機制之一大腦邊緣系統(tǒng)也是兩者相互影響的結構基礎－慢性疼痛的信號投射大腦邊緣葉和第二感覺區(qū)，在引起疼痛時伴情緒反應－邊緣系統(tǒng)

參與了情緒的調節(jié)，在抑郁、焦慮的發(fā)生中發(fā)揮關鍵的作用。刺激動物邊緣系統(tǒng)的區(qū)域已顯示可導致焦慮反應。第27頁/共43頁內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學神經(jīng)遞質治療的一致性第28頁/共43頁Mood,emotion,

cognitivefunctionMotivationSexAppetiteAggressionAnxietyIrritabilityEnergyInterestImpulsivityDriveNE5-HTDopamine抑郁和焦慮癥狀都與神經(jīng)遞質的功能失調，尤其是5-HT降低有關StahlSM.In:EssentialPsychopharmacology:NeuroscientificBasisandPracticalApplications.2nded.Cambridge,UK:CambridgeUniversityPress;2000:135-197.第29頁/共43頁抑郁、焦慮癥狀與神經(jīng)遞質的聯(lián)系焦慮的恐懼癥狀和以杏仁核為中心的環(huán)路的功能障礙有關，調節(jié)這些環(huán)路的NT包括5-TH,GABA,谷氨酸，NE，促腎上腺素皮質激素釋放因子/HPA軸等StephenM.StahlStahl'sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008.CAMBRIDGEUNIVERSITY.谷氨酸促腎上腺素皮質激素釋放因子/HPA軸杏仁核為中心的神經(jīng)回路中樞神經(jīng)系統(tǒng)中重要的抑制性神經(jīng)遞質，在降低多種神經(jīng)元活性上起重要作用，當人體內(nèi)GABA缺乏時，會產(chǎn)焦慮等情緒。5-HT功能不足時，杏仁核的5-HT能信息輸入減少，杏仁核的過度激活，恐懼相關的信息的輸出增多，產(chǎn)生焦慮。NE系統(tǒng)的失衡可導致恐懼焦慮5-HT,NE功能不足也與抑郁的發(fā)病密切相關電壓門控離子通道第30頁/共43頁5-HT和抑郁/焦慮的關系前額葉皮質杏仁核抑郁主要腦區(qū)焦慮主要腦區(qū)StephenM.StahlStahl'sEssentialPsychopharmacologyNeuroscientificBasisandPracticalApplicationsThirdEdition2008.CAMBRIDGEUNIVERSITY.第31頁/共43頁疼痛與神經(jīng)遞質的關系“中樞敏化”持久炎癥和神經(jīng)損傷引起的刺激導致脊髓興奮性上調NMDA受體激活導致神經(jīng)元長時期的興奮性上調“中樞去抑制”中樞抑制主要通過脊髓中間神經(jīng)元和腦干下行通路，由抑制性神經(jīng)遞質如r一氨基丁酸（GABA）、甘氨酸、腎上腺素能、5羥色胺（5一HT）和腦啡肽等遞質完成中樞抑制調控著感覺信息在脊髓背角的傳遞當內(nèi)源性抑制機制被阻斷，則表現(xiàn)興奮性增強的效應第32頁/共43頁5-HT與NE：調節(jié)情緒和疼痛藍斑(NE源中縫核(5-HT源)杏仁核海馬下行NE通路下行5-HT通路上行疼痛通路邊緣系統(tǒng)前額葉皮層Adaptedfrom1.Bymasteretal.CurrPharmDes2005;11(12):1475-93.2.Fields.NatRevNeurosci2004;5(7):565-75.

3.Fieldsetal.AnnuRevNeurosci1991;14:219-45.

5-HT=5-羥色胺;NE=去甲腎上腺素.第33頁/共43頁痛覺感受器激活谷氨酸P物質+GABA甘氨酸內(nèi)源性大麻素內(nèi)啡肽單胺類神經(jīng)甾體神經(jīng)遞質以及神經(jīng)調節(jié)物質(GATING)GATINGC和Aδ纖維脊髓背角的疼痛處理GABA=γ-aminobutyricacid.神經(jīng)元，膠質細胞和神經(jīng)內(nèi)分泌因子的調節(jié)下行抑制:

去甲腎上腺素

5-羥色胺通路第34頁/共43頁5-HT和NE:對疼痛的調節(jié)Figuresadaptedfrom:1.FieldsHL,BasbaumAI.TextbookofPain.4thed.London,UK:ChurchillLivingstone;1999:310.2.FieldsHL,etal.AnnuRevNeurosci.1991;14:219–245.Copyright?1991,bypermissionfromAnnualReviews.上行通路+背側腦橋被蓋（DLPT）NE中腦導水管周圍灰質(PAG)延髓腹外側髓質（RVM）5-HT背角(二級神經(jīng)元)初級傳入--+RVMDLPTPAGDLF(背外側索)第35頁/共43頁5-HT和NE在疼痛處理中的作用皮質下丘腦外側丘腦杏仁核髓質上行痛覺通路

下行調節(jié)通路

-5-HT+/-

-NE-Ad,cAb痛覺感受器GABA中間神經(jīng)元

大腦感知疼痛上行痛覺通路1下行調節(jié)通路2慢性疼痛與痛覺通路的激活增加和抑制降低有關3,45-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺素（NE）是下行抑制通路的關鍵調節(jié)神經(jīng)遞質2,5,65-HT和NE在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動增強可以抑制疼痛2,5,6疼痛感知符號+=促進-=抑制Iyengaretal.JPharmacolExpTher2004;311(2):576-84.Woolf.AnnInternMed2004;140(6):441-51.DeSantanaetal.CurrPainHeadacheRep2008;12(5):338-43.StaudR.CurrRheumatolRep2011;13(6):513-20.RichardsonBP.AnnNYAcadSci1990;600:511-19.Mariebetal.In:HumanAnatomy&Physiology,

2007.第36頁/共43頁內(nèi)容臨床特征的一致性中樞機制的一致性神經(jīng)解剖學神經(jīng)遞質治療的一致性第37頁/共43頁治療焦慮的藥物觀念改變抑郁GAD其它焦慮亞型GAD抑郁GAD1960‘s1970’s&1980’s1990’s二十一世紀抑郁GAD其它焦慮亞型抑郁首選抗抑郁藥治療首選抗焦慮藥治療首選抗焦慮藥或抗抑郁藥治療StahlSM,Stahl‘sEssentialPsychopharmacology,2ndEdition,CambridgeUniversityPress2002：304－305其它焦慮亞型其它焦慮亞