腰椎間盤突出癥膠原酶治療進(jìn)展腰椎間盤突出癥膠原酶治療進(jìn)展

：梁天北近年來隨著臨床痛苦醫(yī)學(xué)、神經(jīng)生理、神經(jīng)解剖、神經(jīng)生化、神經(jīng)內(nèi)分泌以及

藥理、醫(yī)學(xué)影像學(xué)等諸學(xué)科的深化討論和進(jìn)展，對腰椎間盤突出癥治療這一重要課

題，重新引起臨床醫(yī)師和社會的廣泛關(guān)注。本文就腰椎間盤突出癥治療的進(jìn)展史與

現(xiàn)狀、膠原酶治療的基礎(chǔ)討論及膠原酶治療腰椎間盤突出癥的若干問題綜述如下。

1腰椎間盤突出癥治療的進(jìn)展史與現(xiàn)狀

1934年，美國學(xué)者M(jìn)ixter和Barr［1］通過手術(shù)證明和治愈腰椎間盤突出癥壓

迫神經(jīng)所致的坐骨神經(jīng)痛，開創(chuàng)了手術(shù)治療腰椎間盤突出癥的先河。1959年，瑞典

學(xué)者CarlHirsh［2］提出設(shè)想用某種酶注入椎間盤內(nèi)，加速椎間盤的退化過程，

使之纖維化縮小來減輕對神經(jīng)根的壓迫。美國學(xué)者Smith(1964)［3］從中得到啟示

，首先采納木瓜凝乳蛋白酶(chymopapain)注入椎間盤內(nèi)，溶解病變的髓核組織來

治療腰椎間盤突出癥，從而開創(chuàng)了化學(xué)溶解療法治療腰椎間盤突出癥的歷史，使腰

椎間盤突出癥的治療進(jìn)入了一個(gè)重要的歷史進(jìn)展階段。美國學(xué)者Sussman(1968)［

4］在此基礎(chǔ)上提出用膠原酶(collagenase)注入椎間盤內(nèi)進(jìn)行治療。70年月腰椎間

盤突出癥膠原酶治療技術(shù)在我國萌芽。1975年由朱克聞、董宏謀首先開展膠原酶治

療腰椎間盤突出癥的臨床應(yīng)用，在經(jīng)過臨床Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期并取得了令人滿足的治療

效果基礎(chǔ)上，90年月衛(wèi)生部批準(zhǔn)在全國開展并推廣。為應(yīng)用膠原酶治療腰椎間盤突

出癥這一新的醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)展，制造了有利的條件，供應(yīng)了寬闊的'進(jìn)展前景。

2膠原酶治療椎間盤的基礎(chǔ)討論

正常腰椎間盤是由纖維環(huán)、髓核及軟骨板構(gòu)成。人體椎間盤髓核是一個(gè)高度含

水的組織，水分占80%～90%；干性成分中，蛋白多糖占65%，膠原約占25%，膠原纖

維無定向排列成一疏松的立體網(wǎng)絡(luò)。纖維環(huán)中水分占60%～70%；干性成分中，蛋白

多糖占20%，膠原占60%。椎間盤內(nèi)主要含有Ⅰ型和Ⅱ型膠原分子，從纖維環(huán)的外層

到內(nèi)層，膠原構(gòu)成由Ⅰ型漸漸變?yōu)棰蛐?。Ⅰ型膠原供應(yīng)纖維環(huán)的張力強(qiáng)度，Ⅱ型膠

原供應(yīng)承受壓力強(qiáng)度。當(dāng)腰椎間盤突出時(shí)，髓核中的水分含量下降，膠原含量可達(dá)

60%或更高。Bromley等［5］用狗進(jìn)行的試驗(yàn)認(rèn)為：膠原酶注入盤內(nèi)劑量達(dá)400u～

500u時(shí)，有纖維環(huán)內(nèi)緣的稍微溶解，超過這個(gè)劑量溶解作用將增加，但也只是纖維

環(huán)內(nèi)緣的溶解，注入膠原酶2w之后溶解程度不再增加。孫磊等［6］將膠原酶注入

兔椎間盤內(nèi)后觀看到：膠原酶注入盤內(nèi)24h，可見髓核結(jié)構(gòu)破壞；1w后髓核濃縮，

纖維組織增生；2w時(shí)椎間盤髓核結(jié)構(gòu)界線不清；4w時(shí)椎間隙狹窄，髓核結(jié)構(gòu)消逝。

被纖維軟骨替代，但纖維環(huán)的外層膠原纖維結(jié)構(gòu)無變化。Sussman(1968)［4］首先

提出并證明膠原酶可以溶解術(shù)中切取的人體椎間盤組織，證明膠原酶能快速地、選

擇性地溶解髓核和纖維環(huán)中的膠原纖維。Sussman(1975)［7］進(jìn)行的毒性試驗(yàn)表明

：膠原酶行盤內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹腔內(nèi)、脊柱旁及硬膜外注射有相當(dāng)大的安全范圍，膠

原酶對透亮?????軟骨、骨及成熟的纖維組織如前、后縱韌帶作用微小，對硬脊膜、馬尾

神經(jīng)等接觸也不會造成損害，腰神經(jīng)根等神經(jīng)實(shí)質(zhì)對膠原酶不敏感，但認(rèn)為膠原酶

鞘內(nèi)注射可引起嚴(yán)峻的并發(fā)癥。

3膠原酶用于腰椎間盤突出癥治療中的若干問題

3.1膠原酶治療機(jī)理

膠原蛋白水解酶(collagenase，簡稱膠原酶)，其化學(xué)本質(zhì)是蛋白質(zhì)，是一種

有催化作用的高度特異性生物催化劑，是唯一能作用于膠原組織螺旋結(jié)構(gòu)的酶，能

在生理pH值及溫度條件下水解自然?膠原纖維。人體內(nèi)源性膠原酶與膠原分子在細(xì)胞

內(nèi)共同合成，以酶原的方式處于埋伏狀態(tài)［8］。當(dāng)椎間盤內(nèi)環(huán)境轉(zhuǎn)變或受到機(jī)械

作用時(shí)，椎間盤纖維細(xì)胞崩解，酶激活物進(jìn)入基質(zhì)激活處于酶原狀態(tài)的膠原酶，使

其具有生物活性，膠原纖維消失降解。降解的結(jié)果引起椎間盤本身消失自溶，使纖

維環(huán)強(qiáng)度下降，消失裂隙或裂開，并引起相應(yīng)的臨床癥狀。當(dāng)外源性膠原酶以酶原

的形式大量注入病變的椎間盤，便被其中的酶激活物激活。膠原酶被激活后作用于

膠原分子的全部3條α-鏈，距氨基酸端的3/4處，將膠原分子水解為3/4和1/4兩個(gè)

片段，使之溶解度增加，易解鏈變性被其他蛋白酶水解［9］，最終降解為相關(guān)的

氨基酸，被血漿中和汲取。由于椎間盤的總體積明顯縮小，從而使突出物減小或消

失，對神經(jīng)組織的壓迫得以緩解或消退，臨床癥狀得以改善或消逝。

3.2膠原酶治療對象選擇

對膠原酶治療對象的選擇至今仍缺乏統(tǒng)一熟悉，國內(nèi)外至今尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，如

何選擇病例，提高治療效果，是有待進(jìn)一步探究和討論的課題。有［10］提出

對椎間盤向側(cè)后方突出大于10mm，椎間盤突出伴鈣化、伴側(cè)隱窩狹窄等均可列為適

應(yīng)癥。目前國內(nèi)多數(shù)學(xué)者比較全都認(rèn)定的是：單側(cè)腰腿痛有明顯神經(jīng)根壓迫癥狀；

經(jīng)系統(tǒng)保守治療無效者。凡伴有過敏體質(zhì)、馬尾綜合征、代謝性疾病、椎間盤炎或

椎間盤感染、心理變態(tài)、腰椎管狹窄或脊椎滑脫、非椎間盤源性腿腰痛、孕婦及1

4歲以下兒童、突出物游離于腰椎管內(nèi)及突出物已鈣化或骨化者均不宜列為治療選

擇。適應(yīng)癥的選擇恰當(dāng)與否，直接關(guān)系治療效果，故此筆者認(rèn)為對治療對象應(yīng)慎重

選擇，不宜過寬。

3.3膠原酶治療方法

目前臨床上主要有以下5種方法：(1)經(jīng)皮斜刺或側(cè)方直刺椎間盤(盤內(nèi))注射法

。此法是經(jīng)典注射法，適用于各種類型的椎間盤突出，尤其適用于椎間盤膨出、中

央型突出或偏斜不重者。其穿刺途徑安全，定位客觀，精確牢靠，效果的確，但操

作要求精確?????。筆者主要采納此法，我們認(rèn)為此法具有針對性強(qiáng)，直接溶解膠原纖維

的作用。(2)經(jīng)皮椎間孔硬膜外側(cè)隱窩突出物局部(盤外)注射法。此法適于突出物

偏向一側(cè)，而且突向神經(jīng)根管，臨床有神經(jīng)根刺激癥狀者。此法針對突出物，精確?????

性要求高，術(shù)中需造影確定，效果牢靠。(3)經(jīng)椎板外切跡或小關(guān)節(jié)內(nèi)緣行硬膜外

側(cè)隱窩穿刺法。此法系盤外注射的改進(jìn)法，由宋文閣等［11］提出并應(yīng)用于臨床。

此法進(jìn)路骨性標(biāo)志清晰，定點(diǎn)明確，進(jìn)針角度和方向固定，可變范圍小，但其應(yīng)用

時(shí)間較短，目前臨床報(bào)道較少。(4)經(jīng)皮棘突旁硬膜外注射法。它是經(jīng)椎板間隙利

用硬膜外套管注射法。適用于多間隙突出或老年體弱有明顯骨質(zhì)增生并有骨橋形成

者。在操作時(shí)需在最高位間隙穿刺插管，并將硬膜外導(dǎo)管送到最低突出間隙，邊退

管邊向突出區(qū)域注藥。此法簡潔、安全，但效果不如其他方法。(5)經(jīng)皮切吸與膠

原酶注射聯(lián)合法。此法是先將椎間盤髓核組織吸出，使椎間盤內(nèi)壓力降低并有肯定

空隙，再注入膠原酶，使藥液勻稱地滲透到纖維環(huán)部，髓核及纖維環(huán)得到充分溶解

。但其操作簡單，外套管針較粗，創(chuàng)傷相對較大。目前國外均采納盤內(nèi)法注射，國

內(nèi)盤內(nèi)、盤外均有使用。

3.4膠原酶臨床療效及與手術(shù)療效對比

目前國內(nèi)報(bào)道膠原酶治療優(yōu)良率在60%～84%，有效率在83%～96%。筆者治療2

5例，優(yōu)良率為74%，有效率為92%，基本上報(bào)道全都。經(jīng)過比較，盤內(nèi)法與盤外法

治療療效并無明顯差異。Weinstein(1986)［12］將膠原酶注射與手術(shù)組進(jìn)行了詳

細(xì)比較，其結(jié)果為：化學(xué)溶核組治療后近期痛苦緩解者為51%，手術(shù)組為41%；3個(gè)

月后痛苦緩解者化學(xué)溶核組為75%，手術(shù)組為70%；1年后化學(xué)溶核組為86%，手術(shù)組

為80%；2年以上無需其他治療者分別為86%與88%。治療后第一年度復(fù)發(fā)率化學(xué)溶核

組12%，手術(shù)組18%；10年后化學(xué)溶核組為32%，手術(shù)組為39%，需再次手術(shù)。治療后

短期感覺良好，恢復(fù)工化學(xué)溶核組為90%，手術(shù)組87%。依據(jù)比較，化學(xué)溶核組

的有效率高于手術(shù)組，而復(fù)發(fā)率卻低于手術(shù)組?；瘜W(xué)溶核術(shù)顯得更為優(yōu)越。

3.5膠原酶治療的副反應(yīng)與并發(fā)癥

3.5.1副反應(yīng)

①痛苦反應(yīng)。一般在治療后3～10天痛苦可比治療前加重，但筆者體會往往多

在注藥后1～2h后即開頭消失痛苦加重。其緣由是膠原酶的注入增加了盤內(nèi)容積，

同時(shí)膠原纖維在膠原酶作用下消失降解。導(dǎo)致椎間盤內(nèi)容物增加，使盤內(nèi)壓上升及

降解過程中的化學(xué)刺激反應(yīng)，竇椎神經(jīng)受到激惹后消失的［13］。

②尿潴留和腸麻痹。是由于盤內(nèi)壓力增高后竇椎神經(jīng)受到激惹引起植物神經(jīng)功

能紊亂所致［13］。

③脊柱失穩(wěn)性腰背痛。椎間盤溶解后椎間隙變窄，小關(guān)節(jié)將消失重疊，對竇返

神經(jīng)的刺激，消失反射性腰背部不適和痛苦。

3.5.2并發(fā)癥

①過敏反應(yīng)。膠原酶作為一種生物制劑，存在過敏反應(yīng)的可能。楊述華等［1

4］報(bào)道1例二次注射發(fā)生過敏反應(yīng)；謝國華等［15］報(bào)道1例于注射后8h消失過敏

性休克。

②椎間隙感染。主要表現(xiàn)為腰肌痙攣，腰痛加劇，有深壓痛，白細(xì)胞計(jì)數(shù)和分

類可正?；蛏仙?，血沉增快。高翔等［16］報(bào)道1例椎間隙感染。

③神經(jīng)損傷。多為穿刺針刺傷脊神經(jīng)根或穿刺過程中誤傷脊膜或神經(jīng)外膜，高

濃度膠原酶使神經(jīng)根發(fā)生脫水、變性，一旦誤入蛛網(wǎng)膜下腔，輕者消失化學(xué)性腦膜

炎，重者可發(fā)生截癱。高翔等［16］報(bào)道2例神經(jīng)損傷致腓骨長、短肌癱疾，經(jīng)治

療后一個(gè)月恢復(fù)。湯華豐等［17］報(bào)道全麻下2例產(chǎn)生腰神經(jīng)根癥狀，半年后隨訪

尚未完全恢復(fù)。鞠作金等［18］報(bào)道1例消失化學(xué)性腦膜炎及嚴(yán)峻的神經(jīng)根損傷，

術(shù)后1年隨訪肌力仍未完全恢復(fù)。

④繼發(fā)性腰椎管狹窄。

3.6尚未解決的問題

3.6.1膠原酶用量問題

目前報(bào)道盤外注射膠原酶用量基本全都，都為1200u；但盤內(nèi)注射用量尚未完

全統(tǒng)一，各家報(bào)道有400u、600u、1200u三種規(guī)格。另外，椎間盤病變程度與所用

膠原酶劑量問題尚未達(dá)成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

3.6.2有關(guān)造影劑使用問題

目前盤外注射全都使用造影劑進(jìn)行定位，而盤內(nèi)注射定位時(shí)是否非要使用造影

劑問題并未達(dá)成全都，各家觀點(diǎn)不一。臨床上有單純靠腰椎正、側(cè)位定位的，也有

在此基礎(chǔ)上注射造影劑行椎間盤造影定位。另外，造影劑是否對膠原酶的溶解作用

產(chǎn)生影響這一問題仍未見有系統(tǒng)討論報(bào)道。

3.6.3副作用和并發(fā)癥問題

如何有效地預(yù)防和治療膠原酶注射產(chǎn)生的副反應(yīng)及并發(fā)癥，目前尚未達(dá)成全都

的方案。另外，對全部治療的病例進(jìn)行系統(tǒng)、完整的CT及X線復(fù)查結(jié)果方面，仍未