新藥II期臨床試驗方案的設(shè)計第1頁/共27頁方案首頁的設(shè)計××藥II期臨床試驗方案××藥與××藥對照治療××（病癥）評價其有效性和安全性的隨機、雙盲、多中心臨床研究國家藥品監(jiān)督管理局批準臨床試驗的批準文號申辦者單位名稱臨床研究的負責(zé)單位試驗方案的設(shè)計者姓名方案制定和修正時間第2頁/共27頁方案摘要的內(nèi)容試驗藥物名稱研究題目試驗?zāi)康挠行栽u價指標（包括主、次要指標）安全性評價指標受試者數(shù)量給藥方案試驗進度安排等第3頁/共27頁研究背景資料（前言）

扼要地敘述研究藥物的研制的背景、藥物的組方、適應(yīng)病癥、臨床前藥理和毒理簡況、國內(nèi)外臨床研究現(xiàn)狀、已知對人體的可能的不良反應(yīng)、危險性和受益情況第4頁/共27頁試驗?zāi)康模ㄒ唬┲饕康?--主要指標

主要指標應(yīng)選擇易于量化、客觀性強的指標，并在相關(guān)研究領(lǐng)域已有公認的準則和標準。主要指標數(shù)量應(yīng)嚴加控制。其它目的---次要指標次要指標是指與試驗主要目的有關(guān)的附加支持指標，也可以是與試驗次要目的有關(guān)的指標，在設(shè)計時也需明確說明與定義。第5頁/共27頁試驗?zāi)康模ǘ?fù)合指標

如果從與試驗?zāi)康挠嘘P(guān)的多個指標中難以確定單一的主要指標時，可以將多個指標組合起來構(gòu)成一個復(fù)合指標，作為主要研究指標。如臨床上常采用的量表就是由多個指標組成的，其總分就是其中的一種。全局評價指標

有時臨床上需將客觀指標和研究者對病人病情及其改變總印象綜合起來，設(shè)定療效綜合指標。此時，該類指標往往有一定的主觀成份，作為主要指標時應(yīng)慎重。第6頁/共27頁試驗總體設(shè)計

試驗總體設(shè)計只需明確該設(shè)計方案的類型（平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等），隨機化分組方法（完全隨機化分組、分層隨機分組、配對或配伍隨機分組等）、盲法的形式（單盲、雙盲等）、是多中心還是單一中心試驗。另外，需簡述有所治療的病癥、各組受試者例數(shù)、療程、給藥途經(jīng)及方法等。第7頁/共27頁受試者的選擇和中途撤出入選標準包括疾病的診斷標準（盡可能有定量檢驗指標的上、下限），入選前患者相關(guān)的病史、病程和治療情況要求；其它相關(guān)的標準，如年齡、性別等。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，知情簽署患者知情同意書亦應(yīng)作為入選的標準之一。排除標準列出影響研究藥物療效和安全性評估的情況，如與入選標準相反的其它治療、合并疾病和妊娠等；容易造成失訪的情況，如受試者工作環(huán)境變動等。受試者中途撒出標準制訂撤出標準要從研究者和受試者兩方面考慮第8頁/共27頁治療方案（一）

研究藥物的名稱和規(guī)格

敘述試驗藥和對照藥的名稱（商品名和化學(xué)名，成份組成）、劑量規(guī)格、外觀、生產(chǎn)單位和批號。所有試驗藥品均應(yīng)有藥檢部門的檢驗報告。藥品的包裝

藥品包裝的材料（瓶裝或塑鋁卡包裝），每個包裝中所含藥品的數(shù)量，如果采用雙盲雙模擬技術(shù)，還應(yīng)交代其兩組藥物的組成，每個藥品包裝上所附有標簽的內(nèi)容應(yīng)包括藥物編號、藥物名稱，數(shù)量、服法，貯存條件，并寫上“僅供臨床研究用”和藥物供應(yīng)單位。第9頁/共27頁治療方案（二）藥品的隨機編盲

藥品的隨機編盲是新藥臨床試驗的一個重要環(huán)節(jié)，一般先由生物統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員用統(tǒng)計軟件模擬產(chǎn)生隨機數(shù)字和相應(yīng)的藥品編碼，然后按此編碼將試驗藥和對照藥進行分配包裝，并準備相應(yīng)編碼的應(yīng)急信件，隨機數(shù)的產(chǎn)生應(yīng)具有重現(xiàn)性。最后將產(chǎn)生隨機數(shù)的計算機程序、主要設(shè)計參數(shù)和藥品編碼作為盲底保存，建議一式兩份存放在藥品監(jiān)督管理部門兩處。第10頁/共27頁治療方案（三）藥品分配

符合入選條件的患者將按比例隨機分入試驗組和對照組，試驗期間觀察醫(yī)生應(yīng)按每位患者就診先后順序和藥品編號發(fā)放藥品，該藥品編號將在整個試驗過程中保持不變。每次患者就診只能得到足夠一個治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個階段患者將獲藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時，觀察醫(yī)生應(yīng)及時填寫藥品發(fā)放登記表。第11頁/共27頁治療方案（四）服藥方法

即給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程。藥品清點每次隨訪時，觀察醫(yī)生詳實記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性如何，必要時應(yīng)列出計算依從性的公式。藥品保存

研究用藥由研究單位統(tǒng)一保存，分批分次發(fā)放給受試者。應(yīng)有藥品保管的溫度、環(huán)境要求等。合并用藥明確該項臨床試驗中可以使用的藥品和禁忌使用的藥品名稱。第12頁/共27頁臨床試驗步驟

一般臨床試驗的研究周期分為洗脫篩選期、入選治療期和最后一次給藥結(jié)束后的隨訪期。不同臨床試驗各階段長短不一，各階段所安排的研究活動內(nèi)容也不同，所以，在設(shè)計方案中能具體地列出不同階段（如根據(jù)患者就診時間），觀察醫(yī)生所需填寫CRF的內(nèi)容、必要的檢查、藥品發(fā)放等活動安排。對隨訪時間的誤差也需作出規(guī)定。建議附有臨床試驗工作流程圖來說明不同時期諸如采集基本情況、有效性觀察、安全性觀察和其它工作等研究活動的安排。第13頁/共27頁不良事件的觀察（一）試驗藥品的常見不良事件根據(jù)申辦者提供的資料，列舉該試驗藥品在國內(nèi)外臨床研究中所出現(xiàn)不良事件的種類和比率。不良事件的記錄

在設(shè)計方案中對不良事件應(yīng)作出明確的定義。并要求研究者如實填寫不良事件記錄表，記錄不良事件的發(fā)生時間、嚴重程度、持續(xù)時間、采取的措施和轉(zhuǎn)歸。并說明不良事件嚴重程度的判斷標準，判斷不良事件與試驗藥物關(guān)系的5級分類標準（肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)和無法判定）。第14頁/共27頁不良事件的觀察（二）嚴重不良事件的處理

發(fā)生在臨床試驗期間的任何嚴重不良事件，必須在24小時內(nèi)報告研究單位的主要研究者、臨床研究負責(zé)單位的主要研究者和藥理基地倫理委員會、申辦單位等。并有以上單位聯(lián)系人和聯(lián)系電話、傳真等內(nèi)容。應(yīng)急信件的拆閱與處理隨藥品下發(fā)的應(yīng)急信件只有在該名患者發(fā)生嚴重不良事件，需立即查明所服藥品的種類時，由研究單位的主要研究者拆閱，即稱為緊急揭盲，一旦揭盲，該患者將被中止試驗，并作為脫落病例處理，同時將處理結(jié)果通知臨床監(jiān)查員。研究人員還應(yīng)在CRF中詳細記錄揭盲的理由、日期并簽字。隨訪未緩解的不良事件第15頁/共27頁病例中途撤出（脫落）脫落的定義

所有填寫了知情同意書并篩選合格進入試驗的患者，均有權(quán)利隨時退出臨床試驗。

脫落病例的處理

當患者脫落后，研究者應(yīng)盡可能與患者聯(lián)系，完成所能完成的評估項目，并填寫試驗結(jié)論表，盡可能記錄最后一次服藥時間。對因不良反應(yīng)而脫落者，經(jīng)隨訪最后判斷與試驗藥物有關(guān)者，應(yīng)必須記錄在CRF中并通知申辦者。脫落的原因

不良事件、缺乏療效、違背試驗方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其它。第16頁/共27頁臨床試驗的評估

臨床有效性評估：

包括主要療效指標和次要療效指標。

臨床安全性評估：

包括實驗室檢查的異常標準和不良事件的評估。第17頁/共27頁統(tǒng)計分析（一）樣本含量估計

樣本含量應(yīng)根據(jù)試驗的主要目標來確定。樣本含量的確定與以下因素有關(guān)，即：主要指標的性質(zhì)（定量指標或定性指標）、臨床上認為有意義的差值、檢驗統(tǒng)計量、檢驗假設(shè)、I型和II型錯誤等。當根據(jù)統(tǒng)計公式估算的樣本含量低于《新藥審批辦法》中所要求的樣本含量時，以《新藥審批辦法》為準。確定樣本方案的依據(jù)應(yīng)在此闡明。第18頁/共27頁統(tǒng)計分析（二）統(tǒng)計分析數(shù)據(jù)的選擇

意向性分析（Intention-to-treat）

對所有經(jīng)隨機化分組，分配了隨機號的患者，稱為愿意接受治療人群。統(tǒng)計分析時將其中未能觀察到全部治療過程的病例資料，用最后一次觀察數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)到試驗最終結(jié)果，對療效和不良事件發(fā)生率進行意向性分析。符合方案數(shù)據(jù)分析（Per-Protocolpopulation）

即所有符合試驗方案、依從性好（服用試驗用藥數(shù)量在80%至120%）、試驗期間未服禁止用藥、完成CRF規(guī)定填寫內(nèi)容的病例，對其療效進行統(tǒng)計分析。目前,國外通常選擇ITT分析，我國大多數(shù)只作PP分析。第19頁/共27頁統(tǒng)計分析（三）統(tǒng)計分析計劃

統(tǒng)計分析方法應(yīng)根據(jù)研究目的、研究設(shè)計方案和觀察資料的性質(zhì)等特點加以選擇，應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗的單雙側(cè)性、統(tǒng)計學(xué)意義的顯著性水平、不同性質(zhì)資料的統(tǒng)計描述和假設(shè)檢驗方法。主要分析內(nèi)容應(yīng)包括病例脫落分析、基線值的同質(zhì)性分析、有效性分析和安全性分析這幾個方面。第20頁/共27頁試驗的質(zhì)量控制和保證

臨床試驗過程中將由臨床監(jiān)查員定期進行研究醫(yī)院現(xiàn)場監(jiān)查訪問，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴格遵守，并對原始資料進行檢查以確保與CRF上的內(nèi)容一致。設(shè)計方案中應(yīng)包括有具體的質(zhì)量控制措施。如多中心臨床試驗中，參加人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，當主要指標可能受主觀影響時，需進行一致性檢驗，當各中心實驗室的檢驗結(jié)果有較大差異或正常參考值范圍不同時應(yīng)采取一些有效措施進行校正，如統(tǒng)一由中心實驗室檢驗，或進行檢驗方法和步驟的統(tǒng)一培訓(xùn)、一致性測定等。第21頁/共27頁倫理學(xué)要求

臨床試驗將遵循赫爾辛基（1996年版）和中國有關(guān)臨床試驗研究規(guī)范、法規(guī)進行。在試驗開始之前，由臨床研究負責(zé)單位的倫理委員會批準該試驗方案后方可實施臨床試驗。每一位患者入選本研究前，研究醫(yī)師有責(zé)任以書面文字形式，向其或其指定代表完整、全面地介紹本研究的目的、程序和可能的風(fēng)險。應(yīng)讓患者知道他們有權(quán)隨時退出本研究。入選前必須給每位患者一份書面患者知情同意書（以附錄形式包括于方案中），研究醫(yī)師有責(zé)任在每位患者進入研究之前獲得知情同意，知情同意書應(yīng)作為臨床試驗文檔保留備查。第22頁/共27頁數(shù)據(jù)管理

如果設(shè)計的CRF是一式三份（無碳復(fù)寫），則應(yīng)將CRF的其中一頁將送交參加本臨床試驗的數(shù)據(jù)管理人員統(tǒng)一建立數(shù)據(jù)庫。每個試驗中心應(yīng)在完成至少5份CRF后，通過臨床監(jiān)查員及時送交數(shù)據(jù)管理員，以便建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，所有數(shù)據(jù)將采用計算機軟件編制數(shù)據(jù)錄入程序進行雙份錄入。在此期間，將有疑問表通過臨床監(jiān)查員轉(zhuǎn)交研究者進行數(shù)據(jù)審核，研究者應(yīng)盡快回答并返回。在盲態(tài)審核并認為所建立的數(shù)據(jù)庫正確后，將由主要研究者、申辦者、統(tǒng)計分析人員和藥品監(jiān)督管理人員對數(shù)據(jù)進行鎖定。鎖