特發(fā)

性肺纖維化呼吸內(nèi)科王大芳關(guān)于特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的概念特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（idiopathicinterstitialpneumonia,IIP）是一種原因不明的以彌漫性肺泡炎和肺泡結(jié)構(gòu)紊亂最終導(dǎo)致肺纖維化為特征的進(jìn)行性下呼吸道疾病，因肺纖維化導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓、肺源性心臟病和右心衰竭，半數(shù)以上因呼吸衰竭而死亡。IIP的ATS/ERS分類特發(fā)性肺纖維化（IPF）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）隱源性機(jī)化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）呼吸性細(xì)支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺?。≧BILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）流行病學(xué)特點(diǎn)由于目前尚無明確的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的病因、診斷、分類，世界上尚無大規(guī)模的登記研究，故特發(fā)性肺纖維化的精確發(fā)病率不詳。1990一1994年間有報(bào)告估計(jì)其發(fā)病率為3-6/10萬（1.2）。本病男性多于女性，多為中年人，通常在40一70歲之間，診斷時(shí)平均年齡為66歲。發(fā)病率隨年齡增加。35-44歲年齡段發(fā)病率為2.7/10萬;75歲以上則發(fā)病率增加至175/10萬。無明顯的地理分布差異，且無明顯種族傾向。但其死亡率似乎白人高于黑人，原因不清。死亡率隨年齡增加。發(fā)病機(jī)制1.TH1型、TH2型細(xì)胞因子反應(yīng)平衡失調(diào)。關(guān)于纖維化的發(fā)病機(jī)制有很多學(xué)說，其中之一認(rèn)為在輔助性1型T細(xì)胞(TH1)和2型T細(xì)胞(TH2)細(xì)胞的異常反應(yīng)。這些細(xì)胞因子可由CD4T輔助淋巴細(xì)胞亞群、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞，肥大細(xì)胞產(chǎn)生。盡管這些細(xì)胞因子表型的表達(dá)在分類上TH1與細(xì)胞免疫有關(guān)，TH2與體液免疫有關(guān)，但他們都參與了急性損傷以及由此激發(fā)的炎癥反應(yīng)的修復(fù)過程。1型反應(yīng)可能促進(jìn)正常組織結(jié)構(gòu)的修復(fù)，2型反應(yīng)可能有利于增生的成纖維細(xì)胞活化，最終細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積和纖維化。1型細(xì)胞因子包括INF-γ、IL-2、IL-12、IL-18、和TNF-β，后者也被稱為淋巴毒素。而2型細(xì)胞因子包括IL-4、IL-5、IL-10、IL-13和MCP-1(單核細(xì)胞趨化蛋白-1)。一些實(shí)驗(yàn)表明：當(dāng)TH1和TH2型細(xì)胞因子的平衡向TH2型細(xì)胞因子轉(zhuǎn)變時(shí)（即TH2型細(xì)胞因子占優(yōu)勢時(shí)），可導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生。發(fā)病機(jī)制2.基質(zhì)金屬蛋白酶對細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。研究表明促纖維化因子如IGFs、TGF-β、TNF-α是通過基質(zhì)金屬蛋白酶的介導(dǎo)而激活和釋放的，這些因子是肺纖維化起動(dòng)和進(jìn)展的重要調(diào)節(jié)因子。發(fā)病機(jī)制3.Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞損傷和凋亡是肺纖維化的重要早期特征。上皮細(xì)胞凋亡可增加氧自由基的產(chǎn)生。以往的研究已經(jīng)證實(shí)，IPF的發(fā)生與體內(nèi)的氧自由基水平相關(guān)，因此肺泡上皮細(xì)胞的凋亡可能是引起肺纖維化的機(jī)制之一。除血管緊張素、TGFβ外，目前有實(shí)驗(yàn)表明，腫瘤壞死因子a(TNF-a)可能也是促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞調(diào)亡的物質(zhì);并發(fā)現(xiàn)TNF-a受體基因敲除的大鼠不易發(fā)生由博萊霉素誘導(dǎo)的肺纖維化、肺纖維化動(dòng)物模型和IPF患者肺泡Ⅱ型上皮細(xì)胞中的TNF-a含量均明顯增多，這些均證實(shí)肺纖維化與肺泡上皮細(xì)胞凋亡機(jī)制有關(guān)。

胸片常表現(xiàn)為網(wǎng)狀或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影伴肺容積減小，隨著病情進(jìn)展，可出現(xiàn)直徑多在3~15mm大小的多發(fā)性囊狀透光影（蜂窩肺）病變分布：多為雙側(cè)彌漫性，相對對稱，單側(cè)分布少見，病變多分布在其底部、周邊部或胸膜下區(qū)少數(shù)患者出現(xiàn)癥狀時(shí)，胸片可無異常表現(xiàn)高分辨率CT網(wǎng)狀陰影：主要反映肺組織的纖維化，即增厚的、不小葉間隔及扭曲變形的肺小葉內(nèi)血管和間質(zhì)組織，其改變以肺的周邊及胸膜下最為明顯，其中尤以雙肺底規(guī)則的部胸膜下的網(wǎng)狀改變最具診斷意義毛玻璃樣改變，其主要反映了肺組織內(nèi)的活動(dòng)性炎癥，即肺泡炎的存在，據(jù)認(rèn)為此類改變是病人對治療反應(yīng)較好的一個(gè)指標(biāo)在IPF的晚期，可以看到蜂窩樣改變及肺組織收縮、牽拉所導(dǎo)致的支氣管擴(kuò)張肺功能IPF典型的肺功能變?yōu)橄拗菩酝庹系K，肺總量(TLO)、功能殘氣量(FRC)和殘氣量(RV)在所有IPF患者的病程進(jìn)展中都會有下降運(yùn)動(dòng)試驗(yàn):氣體交換異常(如低氧血癥或肺泡一動(dòng)脈的氧梯度增大)是IPF的標(biāo)志典型的變化包括運(yùn)動(dòng)耐力明顯受限、PAO2-PaO2增寬、呼吸性堿中毒、氧耗量降低、死腔通氣量(VD/VA)增大、一定的氧耗水平時(shí)每分鐘通氣量增加、脈搏增快。支氣管肺泡灌洗液檢查（BALF）意義：縮小彌漫性間質(zhì)性疾病診斷范圍即排出其他肺疾?。ㄈ缒[瘤、感染、嗜酸粒細(xì)胞肺炎、外源性過敏性肺泡炎、結(jié)節(jié)病和肺泡蛋白沉積癥等），但對診斷價(jià)值有限。IPF患者的BALF中中性粒細(xì)胞數(shù)增加，占細(xì)胞總數(shù)的5%以上，晚期部分患者同時(shí)出現(xiàn)嗜酸粒細(xì)胞增加。組織病理學(xué)改變肺活檢被認(rèn)為是診斷IPF的金標(biāo)準(zhǔn)。隨著胸腔鏡應(yīng)用日趨成熟，經(jīng)胸腔鏡肺活檢成為IPF肺活檢的首選方法，IPF的組織學(xué)診斷率將大大提高?；顧z標(biāo)本應(yīng)從不同的部位取材。明顯異常部位、正常肺組織及二者的過渡區(qū)域都應(yīng)取材活檢，其中以HRCT上呈毛玻璃樣改變，即活動(dòng)性炎癥部位最具診斷意義，而呈明顯的纖維化或癱痕樣組織，常無診斷意義。組織病理學(xué)改變總之，成纖維細(xì)胞灶、伴膠原沉積的瘢痕灶，不同時(shí)相病變的共存和蜂窩病變是診斷IPF的重要依據(jù)，也是與IIP的其他類型相區(qū)別要點(diǎn)血液檢查IPF的血液檢查缺乏特異性，但對排除診斷有意義?？梢娧猎隹?，丙種球蛋白、乳酸脫氫酶水平升高出現(xiàn)某些抗體陽性或滴度增高。有胸科肺活檢資料的診斷標(biāo)準(zhǔn)肺組織病理學(xué)表現(xiàn)為UIP特點(diǎn)排除其他已知病因所致的間質(zhì)性疾病，如藥物、環(huán)境因素和風(fēng)濕性疾病所致的肺纖維化肺功能異常，表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙和/或氣體交換障礙胸片和HRCT可見典型的異常影像主要診斷條件排除已知原因的ILD，如某些藥物毒性作用、職業(yè)環(huán)境接觸史和風(fēng)濕性疾病肺功能表現(xiàn)異常包括限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙胸部HRCT表現(xiàn)為雙肺網(wǎng)狀改變，晚期出現(xiàn)蜂窩肺，可伴有極少量磨玻璃影經(jīng)支氣管鏡活檢（TBLB）或BALF檢查不支持其他疾病的診斷次要診斷條件年齡〉50歲隱匿起病或無明確原因進(jìn)行性呼吸困難病程〉3個(gè)月雙肺聽診可聞及間質(zhì)性羅音鑒別診斷脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）呼吸性細(xì)支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺病（RBILD）非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）隱源性機(jī)化性肺炎（COP）呼吸性細(xì)支氣管肺炎伴間質(zhì)性肺病多見于有吸煙史的患者咳嗽、運(yùn)動(dòng)后呼吸困難、肺部有爆裂音HRCT顯示網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影，未見磨玻璃影肺功能為阻塞性、限制性通氣功能障礙，可有輕度的低氧血癥病理:肺泡間隔增厚、內(nèi)皮細(xì)胞增生和色素沉著的腔內(nèi)巨噬細(xì)胞非特異性間質(zhì)性肺炎可發(fā)生于任何年齡，男性多于女性，主要表現(xiàn)為咳嗽、氣短，少數(shù)患者有發(fā)熱。影像學(xué)表現(xiàn)為雙側(cè)間質(zhì)性浸潤影雙肺磨玻璃樣影是本病特征性表現(xiàn)病理：肺泡壁明顯增厚，呈不同程度的炎癥和纖維化．治療指征專家建議除非有禁忌證否則所有患者都應(yīng)該治療禁忌：極度肥胖嚴(yán)重心臟病不能控制的糖尿病骨質(zhì)疏松嚴(yán)重蜂窩肺極度肺功能損傷

效判療斷進(jìn)步標(biāo)準(zhǔn)▲治療后3個(gè)月、6個(gè)月個(gè)檢查1次，有下列2項(xiàng)（1）臨床癥狀減輕（2）胸片或HRCT示肺部病變減少（3）肺功能改善穩(wěn)定TLC或VC變化＜10%DLco變化＜20%常規(guī)心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)后氧飽和度無變化無效呼吸困難和咳嗽增加胸部陰影增多或出現(xiàn)肺動(dòng)脈高壓肺功能降低治療藥物及方法糖皮質(zhì)激素治療只有10-30%的IPF患者對激素治療有反應(yīng)，糖皮質(zhì)激素的作用可能是抑制炎癥，削弱活化了的淋巴細(xì)胞功能及對淋巴細(xì)胞的溶解作用。特發(fā)性肺纖維化病人的肺泡巨噬細(xì)胞有對抗糖皮質(zhì)激素的受體。雖然特發(fā)性肺纖維化病人幾乎均用過皮質(zhì)激素但很少有病例能得到完全或持續(xù)的緩解。推薦治療方案糖皮質(zhì)激素治療方案為：強(qiáng)的松0.5mg/kg/d,口服四周；0.25mg/kg/d口服8周；繼之減量至0.125mg/kg/d或0.25mg/kg隔日一次。治療3個(gè)月后觀察療效。免役抑制劑環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢霉素甲氨蝶呤影響膠原合成或纖維化的藥物秋水件堿Ｄ－青霉胺新的治療藥物（１）比非尼酮：制TGF-β誘發(fā)的膠原合成，減少Ⅱ和Ⅲ以及TNF-α的合成，減少細(xì)胞基質(zhì)，阻斷IPF患者的肺成纖維細(xì)胞的前纖維化細(xì)胞因子促有絲分裂作用在動(dòng)物模型中可減輕其肺纖維化（２）干擾素(Interferon)：包括抑制成纖維細(xì)胞增生、膠原沉積、促進(jìn)成纖維細(xì)胞降解，抑制致纖維化因子TGF-β的產(chǎn)生和活化:其他1型細(xì)胞因子IL-12、IL-18通過誘導(dǎo)IFN-γ而起人們試圖修飾在纖維化疾病中起重要作用的細(xì)胞因子反應(yīng)，恢復(fù)平衡達(dá)到治療目的原始類型的1型細(xì)胞因子IFN-γ，有許多潛在的抗纖維化作用作用新的治療藥物N一乙酞半朧氨酸(NAC）：體內(nèi)的氧化物和抗氧化物系統(tǒng)平衡失調(diào)是IPF的病因之一，谷胱甘肽(GSH)作為一