心絞痛治療的全新選擇

2009.12.5心絞痛的危害對(duì)生活質(zhì)量的影響頻繁心絞痛，運(yùn)動(dòng)耐量↓→活動(dòng)受限，喪失勞力威脅生命：可進(jìn)展為心血管事件→致死致殘→預(yù)期壽命↓社會(huì)負(fù)擔(dān)：占醫(yī)療費(fèi)用相當(dāng)大比重，

絕大多數(shù)用于住院及再灌注治療

Heart.2006May;92(5):619–624

心絞痛流行病學(xué)美國1）美國有1200萬缺血性心臟病，600萬有心絞痛，700萬人發(fā)生過心梗在心梗發(fā)作后的五年內(nèi)50%的病人出現(xiàn)心絞痛歐洲2）45~54歲女性的心絞痛患病率為0.1%~1%，男性2-5%65~74歲女性的患病率猛增至10%~15%，男性10-20%中國3）中國心絞痛的患病率約為0.9-1.3%,約1600萬，其中約900萬接受治療1）Harrison2007Edition2）2006ESCguidelineforstableangina3）SocialSurveyResearchInformation，2008穩(wěn)定性心絞痛治療的兩個(gè)主要目的Thegoalsoftreatmentincludereliefofsymptoms,inhibitionorslowingofdiseaseprogression,preventionoffuturecardiaceventssuchasmyocardialinfarction(MI),andimprovedsurvival.ACC/AHA指南ESC/中國指南首要目的是預(yù)防心肌梗死和死亡（延長(zhǎng)壽命）其次減少心絞痛的癥狀和缺血的發(fā)生，改善生活質(zhì)量

預(yù)防心肌梗死和死亡，改善預(yù)后；減少或消除癥狀Circulation,1999;99:2829EurHeartJ,2006;27:1341減輕癥狀(抗心絞痛治療)減少心絞痛的癥狀和缺血的發(fā)生預(yù)防事件(改善預(yù)后)預(yù)防心肌梗死和死亡用于改善心絞痛癥狀的藥物硝酸甘油（用于急救）已經(jīng)有100多年的歷史長(zhǎng)效硝酸酯：?jiǎn)蜗跛岙惿嚼骢ゾ忈屍?膠囊在中國上市時(shí)間：1980’sβ阻滯劑：美托洛爾，比索洛爾在中國上市時(shí)間：1980’s鈣離子拮抗劑：硝苯地平，氨氯地平，非洛地平在中國上市時(shí)間：1990’s用于改善心絞痛預(yù)后的藥物抗血小板藥物：阿司匹林(ⅠA)所有無用藥禁忌者他汀類藥物(ⅠA)所有冠心病穩(wěn)定性心絞痛患者，LDL-C<2.60mmoVL(100mg/dl)ACEI(ⅠA)所有合并DM、HF、左心室收縮功能不全、高血壓、MI后左室功能不全的患者β受體阻滯劑(ⅠA)MI后穩(wěn)定性心絞痛或ＨＦ患者中華心血管病雜志.2007;35(3):195-206目前臨床心絞痛藥物治療的困惑…降脂治療、抗栓、降壓治療藥物突飛猛進(jìn)，但近20年抗心絞痛無新藥出現(xiàn)傳統(tǒng)的硝酸酯治療頭痛發(fā)生率高、耐藥性問題困擾臨床使用心絞痛治療中，既能有效控制/緩解癥狀，又可改善遠(yuǎn)期預(yù)后的藥物較少從臨床上期待新的治療藥物能有效治療心絞痛，并能改善預(yù)后的藥物全新的心絞痛治療藥物

--喜格邁?

(尼可地爾片)首個(gè)上市的鉀離子通道開放劑，作用機(jī)制獨(dú)特既能有效控制心絞痛癥狀，又能改善預(yù)后11尼可地爾分子式煙酰胺尼可地爾硝酸甘油NTGCH2-ONO2CH-ONO2CH2-ONO2ONO2O2NOOOISDNHOOOONO2ISMNVMSC類硝酸酯作用NO尼可地爾Ca2+Ca2+敏感性↓

KATP通道開放作用K+超極化cGMP產(chǎn)生↑Ca2+[Ca2+]i降低血管舒張尼可地爾的抗心絞痛作用機(jī)制13激活Ca2+泵，鈣離子外流降低收縮蛋白對(duì)Ca2+的敏感性Ca2+通道關(guān)閉，Ca2+內(nèi)流↓尼可地爾對(duì)冠狀血管作用部位14前后后后前前尼可地爾（200μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）NTG（20μg/kg）尼可地爾（200μg/kg）尼可地爾（200μg/kg）******ID≦100（μm）100＜ID≦200（μm）200＜ID（μm）*p<0.05**p<0.01關(guān)口展代等.脈管學(xué),1988;28:811

毛細(xì)血管阻力血管大血管類硝酸酯作用（擴(kuò)張小冠脈）KATP通道作用（擴(kuò)張阻力血管ID<100um）尼可地爾對(duì)冠脈的作用17尼可地爾對(duì)冠脈血流的影響硝酸甘油（NTG）連續(xù)滴注(25ug/min)NTG0.3mgiv尼可地爾6mgiv間隔1min對(duì)照對(duì)照15min取樣－方案設(shè)計(jì)－OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.間隔1min18尼可地爾對(duì)冠脈血流的影響正常冠脈組（n=6）冠脈狹窄組(n=6)00.512345時(shí)間(min)-200204060-20-4002040608010000.512345時(shí)間

(min)尼可地爾54.6%↑硝酸甘油19.7%↓%CBF變化%CBF變化硝酸甘油減少冠脈血流，而尼可地爾增加冠脈血流尼可地爾89.6%↑硝酸甘油21.2%↓*************P<0.01vs硝酸甘油OkamuraAetal..J.Am.Coll.Cardiol.,2001;37:719.尼可地爾作用機(jī)制小結(jié)尼可地爾通過類硝酸酯作用擴(kuò)張大冠狀動(dòng)脈尼可地爾通過ATP依賴的鉀離子通道開放作用來舒張冠狀阻力血管，增加冠脈血流量，這一點(diǎn)與硝酸酯不同21尼可地爾的有效性適合各種類型心絞痛，總有效率達(dá)71.8%(n=8349)0%20%80%100%40%60%71.8%總有效率71.8%勞力型心絞痛75.9%臥位心絞痛67.3%心肌梗死后心絞痛72.6%變異型心絞痛71.8%不穩(wěn)定性心絞痛73.5%混合性心絞痛PharmaMedica2003;Vol21,163-16822與ISDM相比研究對(duì)象:60例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設(shè)計(jì)：

隨機(jī)，開放，平行對(duì)照方法:尼可地爾

5-10mg,tid二硝酸異山梨醇酯(ISDM)10-20mg,

tid

Mimuraetal.JpnPharmacolTher(1985)1周2周3周

4周用藥前57643210：尼可地爾

：ISDM****************心絞痛發(fā)作次數(shù)/周**:p<0.01p<0.0523與ISMN的比較尼可地爾(5mg,tid,n=115)ISMN(20mg,bid,n=117)06848P<0.0520406080每周心絞痛發(fā)作次數(shù)減少50%的患者比例%WenlingZhu;CircJ2007;71:826-833研究對(duì)象:中國臨床試驗(yàn)232例穩(wěn)定性心絞痛患者研究設(shè)計(jì)：

隨機(jī)，雙盲，多中心，活性對(duì)照方法:尼可地爾

5mg,tid單異山梨醇酯(ISMN)20mg,bid

25與鈣拮抗劑比較研究對(duì)象:101例心絞痛患者研究設(shè)計(jì)：

隨機(jī)、雙盲、平行對(duì)照服藥方法:尼可地爾 5mg,tid硝苯地平 10mg,tidYamadaetal,RinsyotoKenkyu(1982)發(fā)作次數(shù)/周*:p<0.05**:p<0.01***:p<0.001*********均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差與觀察2周時(shí)比較：尼可地爾：硝苯地平510用藥前2周用藥前1周用藥后1周用藥后2周26對(duì)冠脈痙攣性心絞痛的療效研究對(duì)象：32例變異性心絞痛患者發(fā)作時(shí)ST段抬高>0.1mV研究設(shè)計(jì)：

單盲，動(dòng)態(tài)心電圖監(jiān)測(cè)研究方法:尼可地爾

5mg,qidKishidaetal,ClinPharmacolTher(1987)012345安慰劑尼可地爾安慰劑發(fā)作次數(shù)/天P<0.001*P<0.05**與基線相比平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤基線時(shí)的伴隨治療，組間無差異%尼可地爾安慰劑29PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51短暫性心肌缺血有癥狀無癥狀尼可地爾n=89安慰劑n=99p=0.0028020406080發(fā)作次數(shù)尼可地爾有效減少短暫性心肌缺血發(fā)作PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:51室性心動(dòng)過速室上性心動(dòng)過速p<0.001p=0.0017Pateletal,1999尼可地爾n=89安慰劑n=990714212835發(fā)作次數(shù)尼可地爾有效減少室性和室上性心動(dòng)過速PatelDJetal.EurHeartJ,1999;20:5132有效性小結(jié)適合各類心絞痛患者，總有效率達(dá)72.2%有效減少穩(wěn)定性心絞痛癥狀的發(fā)作，療效至少與硝酸酯類、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑相當(dāng)有效提高穩(wěn)定性心絞痛患者的運(yùn)動(dòng)耐力有效減少變異性心絞痛的發(fā)作有效控制不穩(wěn)定性心絞痛（減少室性和室上性心動(dòng)過速）33尼可地爾臨床應(yīng)用的安全性34總體不良反應(yīng)發(fā)生率低，頭痛僅為3.6%34臨床研發(fā)上市后調(diào)查總計(jì)患者例數(shù)90913,41414,323所有不良反應(yīng)169(18.6%)492(3.7%)661(4.6%)頭痛133(14.6%)382(2.9%)515(3.6%)惡心嘔吐34(3.7%)29(0.2%)63(0.4%)眩暈5(0.6%)16(0.1%)21(0.2%)發(fā)熱3(0.3%)17(0.1%)20(0.1%)倦怠感8(0.9%)9(0.1%)17(0.1%)喜格邁說明書35頭痛主要以輕中度為主PharmaMedica,2003;21:163從治療到出現(xiàn)頭痛的天數(shù)36（例）69%83%野木真一等.PharmaMedica,2003;21:163持續(xù)使用與停藥的頭痛消失率相當(dāng)處理方法癥狀消失率停藥（n=189）83.6%減量（n=26）92.3%持續(xù)（n=146）87.0%37野木真一等.PharmaMedica,2003;21:16338尼可地爾無耐藥AmHeartJ.1994;127(4Pt1):866-8734812162024(hours)1315171921232527PCWP(mmHg)硝酸甘油尼可地爾p=0.0014PCWP:肺毛細(xì)血管楔壓尼可地爾無耐藥，24小時(shí)持續(xù)有效尼可地爾與硝酸酯無交叉耐藥ClinPharmacolTher1994;56(6)672-679在12名健康志愿者中，測(cè)定第0天和第7天注射硝酸甘油對(duì)收縮壓的影響，來評(píng)估持續(xù)使用尼可地爾或硝酸甘油貼片對(duì)硝酸甘油的耐藥性40尼可地爾對(duì)血壓影響小0周2周4周mmHg*******/**：與基線相比，均無顯著差異Clin&Research1983;60(2):271~281收縮壓舒張壓24例心絞痛患者，尼可地爾(5mg,tid)41尼可地爾對(duì)心率無影響基線治療3周200例穩(wěn)定性心絞痛患者，尼可地爾10mgbidJournalofClinicalandBasicCardiology.