骨質(zhì)疏松癥治療新進(jìn)展1第1頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二骨質(zhì)疏松癥的治療方案基礎(chǔ)措施：

調(diào)整生活方式、骨健康基本補(bǔ)充劑（鈣劑、維生素D）藥物治療：抗骨吸收藥物雙膦酸鹽類（福善美）降鈣素選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)抑制劑（SERMs）雌激素類促骨形成藥物其它藥物

2第2頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二維生素D的產(chǎn)生過(guò)程25(OH)D=25-hydroxyvitaminD;1,25(OH)2D=1,25-dihydroxyvitaminDAdaptedfromHolickMF.OsteoporosInt1998;8(suppl2):S24–S29.皮膚肝腎飲食維生素D3維生素D2腸骨骼ProD3PreD3維生素D325(OH)D1,25(OH)2DPTH(+)UVBSun(+)LowPO2–4增加鈣和磷的吸收轉(zhuǎn)為鈣存貯維持血清鈣和磷代謝功能骨骼健康神經(jīng)肌肉功能3第3頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計(jì):跨地區(qū)，觀察性，國(guó)際性研究，評(píng)估血清25(OH)D情況。受試對(duì)象是18個(gè)國(guó)家的2589名社區(qū)骨質(zhì)疏松婦女。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：LipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.發(fā)病率(%)0103040608090地區(qū)N=258950702081.8%中東63.9%71.4%亞洲所有拉丁美洲53.4%澳大利亞60.3%歐洲57.7%2589名絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者參加的跨地區(qū)，觀察性國(guó)際臨床研究維生素D缺乏問(wèn)題:不易覺(jué)察的流行疾病根據(jù)最新的研究4第4頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二所有非外傷性骨折住院患者實(shí)際上都存在維生素D缺乏*

—回顧性分析*維生素D缺乏的定義是血清25(OH)D<30ng/ml研究設(shè)計(jì):蘇格蘭地區(qū)多中心研究，評(píng)估維生素D不足情況（檢測(cè)血清25[OH]D）受試者為蘇格蘭地區(qū)548名年齡大于60歲髖部骨折住院患者。方案經(jīng)以下人員調(diào)整：GallacherSJetalCurrMedResOpin2005;21:1355–1361;HeaneyRPOsteoporosInt2000;11:553–555.年齡大于60歲，非外傷性骨折住院患者血清25(OH)D30ng/ml97.8%患者沒(méi)有補(bǔ)充維生素D另一項(xiàng)最新臨床試驗(yàn)25(OH)D濃度切點(diǎn)(ng/ml)發(fā)病率(%)0501104030201060708090100N=548<3298.9%<2898.0%<2495.6%<2092.7%<1681.0%<1268.4%5第5頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二維生素D水平:不足，足量，過(guò)量嚴(yán)重維生素D不足:25(OH)D<30nmol/l(<12ng/ml)最佳維生素D水平:健康狀態(tài)下25(OH)D水平應(yīng)至少>75nmol/l(30ng/ml)

維生素D過(guò)量血清25(OH)D水平高于200ng/ml被認(rèn)為是高鈣血癥–維生素D攝入大于10,000IU/日。健康的戶外工作者，如：農(nóng)民或救生員，他們的血清25(OH)D可以達(dá)到135nmol/l-163nmol/l1. Dawson-Hughesetal:EstimatesofoptimalvitaminDstatus.OPInternational2005Jul;16(7):713-62. Bischoff-Ferrarietal.:Estimationofoptimalserumconcentrationsof25-hydroxyvitaminDformultiple

healthoutcomes.AmJClinNutr.2006Jul;84(1):18-283.GertnerJMetal.:25-HydroxyvitaminDlevelsinpatientstreatedwithhigh-dosageergo-andcholecalciferol.

JClinPathol.1977;30(2):144-504.

ViethR:VitaminDsupplementation,25-hydroxyvitaminDconcentrations,andsafety.AmJClinNutr1999;69(5):842-566第6頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿侖膦酸鈉

降低骨折風(fēng)險(xiǎn)1.BlackDM,CummingsSR,KarpfDBetal.Lancet.1996;348:1535–1541.2.DataavailableonrequestfromMerck&Co.,Inc.PleasespecifyDA-FOS73(4).無(wú)椎體骨折史有椎體骨折史椎體骨折髖部骨折椎體骨折髖部骨折FITCFA2

FITVFA1FITVFA1FITCFA2絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)%–60–40–200–48%–47%Year3–56%–51%P<0.001P<0.001P=0.0474年Year3P=0.0444年2.3%7.1%1.1%1.2%(T評(píng)分<–2.0)(T評(píng)分<–2.5)7第7頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二骨折預(yù)防試驗(yàn)

鈣劑和維生素Ｄ的使用及其結(jié)果

藥物鈣mg/dVitD,IU/d骨折風(fēng)險(xiǎn)降低率(RR)阿侖膦酸鈉

Black1996

500*2500.5

Cummings98

500*2500.6利塞膦酸鈉

Harris19991,000500?0.6雷洛昔芬

Ettinger1999

500400-6000.7*如果飲食中鈣量

<1,000mg?如果25(OH)D水平<40nmol/L8第8頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二減少骨折最佳治療方案臨床資料強(qiáng)烈支持雙膦酸鹽類藥物可以減少骨折發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)

所有關(guān)鍵性隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT）中，有關(guān)治療藥物除每日給予維生素D和鈣劑輔助性治療外，均包含一種雙膦酸鹽類藥物通過(guò)重復(fù)臨床試驗(yàn)中所有骨質(zhì)疏松癥治療方案，我們需要嘗試以及選擇可以降低骨折風(fēng)險(xiǎn)的最佳治療9第9頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二實(shí)際應(yīng)用遇到的問(wèn)題

藥物治療普及性患者服藥依從性和堅(jiān)持性差雙膦酸鹽輔助藥物-維生素D10第10頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二11第11頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二12第12頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二遵囑=依從+堅(jiān)持13第13頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

1年后，65％的患者停用鈣劑和維生素D3

服用雙膦酸鹽的患者中，不到54％的患者同時(shí)在服用鈣劑和維生素D2*>80%desjours2.IMSDiseaseAnalyserCMAavril2005.3.IMSDiseaseAnalyseroctobre2005.4.GrantAMetal.Lancet2005;365(9471):1621-28.Essairandomiséenplanfactorielayantinclus5292personnesagéesdeplusde70ans(85%defemmes),validesavantleurfracturenontraumatique.Lespatienteontre?usoitducalcium(1000mg/j),soitdelavitamineD(800UI/j),soitl’associationdes2,soitduplacebo.AnalyseenITT.Critèreprincipal:récidivedefractureatraumatique.5.Vidal2005.每日補(bǔ)充鈣劑和維生素D14第14頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二您的患者該如何治療？

15第15頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿侖膦酸鈉聯(lián)合維生素D

聯(lián)合用藥:阿侖膦酸鈉每周70mg維生素D每周2800IU16第16頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二概述：阿侖膦酸鈉+D2800長(zhǎng)期安全性資料表明阿侖膦酸鈉是可以有效減少骨折發(fā)生阿侖膦酸鈉單片劑中加入維生素D有助于患者堅(jiān)持服用維生素D，提高

25(OH)D水平，并降低骨折風(fēng)險(xiǎn)

17第17頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

有關(guān)阿侖膦酸鈉+D2800的問(wèn)題聯(lián)合用藥是否會(huì)影響維生素D水平?聯(lián)合用藥是否會(huì)影響阿侖膦酸鈉的水平?聯(lián)合用藥是否會(huì)影響阿侖膦酸鈉的療效?維生素D2800IU每周一次能否維持維生素D水平?患者繼續(xù)常規(guī)服用維生素補(bǔ)充劑是否安全?18第18頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生物等價(jià)性研究設(shè)計(jì)

兩藥聯(lián)合是否影響阿侖膦酸鈉水平？開放性、隨機(jī)化、兩部分、兩期交叉研究244名18~65歲的健康男性和女性19第19頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生物等價(jià)研究設(shè)計(jì)

阿侖膦酸鈉水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:阿侖膦酸鈉+維生素Dvs.阿侖膦酸鈉Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時(shí)和給藥后36小時(shí)的尿液N=21420第20頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價(jià)性

兩藥聯(lián)合是否會(huì)影響阿侖膦酸鈉的水平?MeanurinaryexcretionofALN,ameasureofbioavailability,wasverysimilarwithALNplusD2800andALNLS=leastsquaresDataonfile,MSD.LSmeanurinaryexcretion(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.920021第21頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的生物等價(jià)性

兩藥聯(lián)合是否會(huì)影響阿侖膦酸鈉的水平?阿侖膦酸鈉

+D2800和阿侖膦酸鈉的的平均尿排泄量非常相似

LS=leastsquaresDataonfile,MSD.LS評(píng)價(jià)尿排泄量(μg)ALN+D2800ALN050100150250197.5191.920022第22頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生物等價(jià)研究設(shè)計(jì)

維生素D水平

Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:福善美+維生素Dvs.福善美Part2:FOSAMAX+Vit-Dvs.VitaminD3單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800單片劑阿侖膦酸鈉加D2800單片劑阿侖膦酸鈉不加D2800至少12天的清除期SingletabletFOSAMAX+Vit-DSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletVitaminD3

2800IUSingletabletFOSAMAX+Vit-D≥12dayswashout收集給藥前2小時(shí)和給藥后36小時(shí)的尿液N=21423第23頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生物等價(jià)性研究設(shè)計(jì)維生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part1:FOSAMAX+Vit-Dvs.福善美?Part2:ALN+Dvs.維生素

D3單片劑ALN+D2800單片劑ALN70mg單片劑ALN70mg+D2800單片劑ALN至少12天的清除期單片劑ALN+D2800單片劑VitaminD3

2800IU單片劑ALN+D

2800單片劑Vit-D至少12天的清除期收集給藥前2小時(shí)和給藥后36小時(shí)的尿液N=214收集給藥前24小時(shí)和給藥后120小時(shí)的血樣N=3024第24頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二生物等價(jià)性研究設(shè)計(jì)維生素D水平Dataonfile,MSD.FOSAMAXPLUS?(alendronatesodium/Cholecalciferol)andFOSAMAX?(alendronate)aretrademarksofMerck&Co.,Inc,

WhitehouseStation,NJ,USA.Part2:ALN+Dvs.維生素

D3單片劑ALN+D2800單片劑維生素

D3

2800IU單片劑ALN+D

2800單片劑Vit-D至少12天的清除期收集給藥前24小時(shí)和給藥后120小時(shí)的血樣N=3025第25頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

維生素D3水平

兩藥聯(lián)合是否會(huì)影響維生素D水平?

阿侖膦酸鈉/維生素D3與維生素D32800-IU單片劑比較：維生素D3的

AUC0–120hr曲線幾乎是重疊的AUC=areaunderthecurveDataonfile,MSD.0–241234567024487296120時(shí)間（小時(shí)）血漿濃度

(ng/ml)僅維生素D3阿侖膦酸鈉/維生素D3826第26頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究

15周隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)對(duì)象：男性和絕經(jīng)后女性（平均年齡67歲）骨質(zhì)疏松癥患者每周阿侖膦酸鈉

+D2800組(n=360)和僅阿侖膦酸鈉組比較

(n=357)基線狀態(tài)時(shí),21%的患者維生素D水平

<15ng/mL主要終點(diǎn)：

25?(OH)

D<15

ng/mL患者的比例

AdaptedfromLipsPetal.PosterpresentedatASBMR,Nashville,TN,USA,September23–27,2005.每日一次的阿侖膦酸鈉+維生素D能否維持維生素D的水平?27第27頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿侖膦酸鈉+D2800：療效研究冬季研究無(wú)維生素D補(bǔ)充劑或無(wú)保護(hù)性陽(yáng)光照射基線平均維生素D水平=22.1ng/mL28第28頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者的比例64%RRR?adjusted?RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%?Adjustedforbaseline25(OH)D

ALNALNPLUSD280029第29頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015周數(shù)患者比例32%阿侖膦酸鈉不加維生素DALNplusD280030第30頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二25(OH)D<15ng/mL患者比例

05101520253035051015Weeks患者比例64%RRR?調(diào)整?RRvsALN=0.36(p<0.001;95%CI:0.27–0.48)32%11%?校正基線25(OH)D水平阿侖膦酸鈉不加維生素D阿侖膦酸鈉+D280031第31頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

維生素D缺乏*(<9ng/ml)患者(%)25(OH)D濃度<9ng/ml*維生素D缺乏指25(OH)D濃度<9ng/mlDataonfile,MSD

051510基線：基線狀態(tài)無(wú)患者維生素D水平低于<9ng/ml（排除）32第32頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

維生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D濃度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSD

05151013.1%患者(%)33第33頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

維生素D缺乏*(<9ng/ml)25(OH)D濃度<9ng/ml*VitaminDdeficiencyisdefinedasaserum25(OH)Dconcentration<9ng/mlDataonfile,MSDALN(n=351)ALN+D2800(n=357)

0515101.1%13.1%p<0.001患者(%)34第34頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二

阿侖膦酸鈉的療效

兩藥聯(lián)合是否會(huì)影響阿侖膦酸鈉的療效?

UrinaryNTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%Mean%change(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)Week1035第35頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二骨吸收

兩藥聯(lián)合是否會(huì)影響阿侖膦酸鈉的療效?

尿NTx/Cr0–60–50–40–30–20–100515–52%–52%平均改變%(±SE)ALN(n=312)ALN+D2800(n=318)周1036第36頁(yè)，共41頁(yè)，2023年，2月20日，星期二阿侖膦酸鈉+D2800：總結(jié)阿侖膦酸鈉+D2800顯著提高血清維生素D