藥物在體內(nèi)變化規(guī)律：吸收、分布、代謝、排泄藥物在體內(nèi)（血藥濃度）隨時間變化的規(guī)律whatthebodydoestoadrug第三章藥物代謝動力學(xué)

Pharmacokinetics研究

曹永孝;西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;藥物的體內(nèi)過程圖解血液

吸收absorption、分布distribution、排泄excretion、代謝metabolism

第一節(jié)體內(nèi)過程西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;Transportation轉(zhuǎn)運(yùn)空間位置的遷移消除

elimination藥物從給藥到排出，經(jīng)歷吸收、分布、代謝和排泄四個過程（ADME）。

藥物起效吸收分布作用時間代謝和排泄Disposition處置轉(zhuǎn)化

transformation

非載體轉(zhuǎn)運(yùn)（non-carriertransport）

1)

簡單擴(kuò)散：藥物溶于生物膜的脂質(zhì)而通過生物膜。

（simplediffusion）

大多數(shù)藥物以此方式轉(zhuǎn)運(yùn)

兩側(cè)濃度差擴(kuò)散率與膜的面積、厚度有關(guān)通透性藥物的脂/水分配系數(shù)愈大，脂質(zhì)層的濃度愈高，跨膜愈快但藥物仍需具有一定的水溶性①簡單擴(kuò)散受藥物解離度影響很大解離型極性大、脂溶性小難于擴(kuò)散非解離型極性小、脂溶性大易于擴(kuò)散

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;簡單擴(kuò)散特點(diǎn)：①順濃度差；②不耗能；④不需載體；⑤無飽和現(xiàn)象；⑥無競爭性抑制現(xiàn)象。⑦藥物的溶解度或解離度是影響影響轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素。②藥物的解離度取決于藥物的pKa及體液的pH，可用公式說明

對弱酸性藥物pKa=pH-log［A－］/［HA］;

對弱堿性藥物pKa=pH-log［B］/［BH＋］

當(dāng)pH以數(shù)學(xué)值變化時，藥物離子型與非離子型之比以指數(shù)值變化

弱酸性藥物：10pH-pKa=［離子型］/［非離子型］

弱堿性藥物：10pH-pKa=［非離子型］/［離子型］

生理狀態(tài)下，弱酸或弱堿藥多呈非解離型

易吸收西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;阿司匹林pKa3.5

GastricjuiecPlasmapH2.0pH7.4BA=1.0BA=1.0++A-=0.001A-

=251TotalTotalHA+A-=1.001HA+A-=252

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;胃液pH1.4

BA=1.0

+

A_=0.008總和HA+A_=1.008

血漿

pH7.4

BA=1+

A_=7943總和

HA+A_=7944弱酸性藥物在胃的擴(kuò)散弱酸性藥物pKa=pH-log［A－］/［HA］

10pH-pKa=［離子型］/［非離子型］嗎啡pKa8.0弱堿性藥物

pKa=pH-log［B］/［BH＋］

10pKa-pH=［離子型］/［非離子型］西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;

小腸表面

pH5.3

B=1

+BH+=501總和BH+B_=502

血漿pH7.4

B=1+BH+

=4總和BH+B_=5弱堿性藥物在腸的擴(kuò)散

當(dāng)膜兩側(cè)的pH不等時

③簡單擴(kuò)散的規(guī)律當(dāng)擴(kuò)散達(dá)動態(tài)平衡后西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;機(jī)體方面藥物方面西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）許多細(xì)胞膜上有跨膜蛋白trans-membraneprotein,控制內(nèi)源性生理物質(zhì)進(jìn)出細(xì)胞。糖，氨基酸，膽堿，鐵，等?？缒さ鞍自诩?xì)胞膜一側(cè)與藥物結(jié)合，發(fā)生構(gòu)型變化，穿過細(xì)胞膜，在另一側(cè)，將藥物釋放。特點(diǎn)：選擇性，競爭性

2載體轉(zhuǎn)運(yùn)

carriertransport

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;主動轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）指藥物不依賴濃度差的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，可以逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)，又稱為逆流轉(zhuǎn)運(yùn)或上山轉(zhuǎn)運(yùn)（uphill）。特點(diǎn)：①需要特異性載體②逆差轉(zhuǎn)運(yùn)，消耗能量③有飽和現(xiàn)象④有競爭性抑制現(xiàn)象⑤不常見

胞吐（exocytosis）-大分子物質(zhì)通過胞裂從細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞外膜動轉(zhuǎn)運(yùn)（cytosis）---通過膜的運(yùn)動而轉(zhuǎn)運(yùn)大分子物質(zhì)

胞飲（pinocytosis）-通過膜的內(nèi)陷形成小泡使大分子物質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞.西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;D==↓==D＋PDP

游離型產(chǎn)生藥效。結(jié)合型不跨膜儲存形式。二型處于動態(tài)平衡。結(jié)合率高的藥，消除慢，維持長結(jié)合以白蛋白為主，各藥結(jié)合率不同有飽和性，飽和后，增加用量,游離藥物濃度增加，藥效毒性增強(qiáng)。結(jié)合率高的藥物同用，競爭性置換。華法令+保泰松；磺胺與膽紅素（二）存在形式

藥物在體內(nèi)以游離型（free）和結(jié)合型（bound）存在

結(jié)合物質(zhì)：血漿清蛋白，球、糖蛋白，組織蛋白，脂肪，鈣二藥物的吸收absorption-----

藥物從用藥部位進(jìn)入體循環(huán)的過程1消化道

po：最常用：方便安全不快液體能吸收，固體不吸收（崩溶）；

胃：弱酸藥可在胃吸收，但吸收少；小腸：是主要吸收部位：有絨毛，面積大，血流多，pH寬；飲水量、空腹?fàn)顟B(tài)、pH、胃內(nèi)容、酸和酶、腸道菌群可影響吸收西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;影響吸收的因素：

1藥物的理化性質(zhì)

2吸收環(huán)境：排空快慢，食物多少

3首關(guān)效應(yīng)首關(guān)消除高時，生物利用度低，加大劑量，則代謝產(chǎn)物增多，可能會出現(xiàn)代謝產(chǎn)物毒性首關(guān)消除firstpasselimination有些藥物首先在胃腸粘膜和肝臟被部分滅活代謝（主要是肝），導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)藥量減少。

2注射給藥：im，iv,sc；ia，毛細(xì)血管壁吸收:簡單擴(kuò)散，濾過。吸收較快，速度與局部血流及劑型有關(guān)。熱敷按靡加快；Ad減慢西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝

;3呼吸道給藥：肺泡上皮吸收

(脂溶性揮發(fā)性如乙醚，異丙)

4皮膚給藥：脂溶性藥可緩慢通透，（殺蟲藥），氮酮（硝酸甘油）。

5粘膜給藥：鼻腔粘膜面積大，血管豐富，吸收快

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;三分布distribution—入血的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)到組織器官的過程。

體內(nèi)分布不均勻，有選擇性和再分布特點(diǎn)。藥物在體內(nèi)分布不均勻：如碘集中在甲狀腺鏈霉素多在細(xì)胞外液氯喹集聚在紅細(xì)胞平衡后，血液與組織器官的血藥濃度相對穩(wěn)定，血藥濃度可間接反映靶器官藥物濃度水平藥物先流向血流多的組織器官：如腦；再向血流少的組織器官轉(zhuǎn)移：再分布；如巴比妥類藥靜脈麻醉2.體內(nèi)屏障：藥物在血液和器官間轉(zhuǎn)運(yùn)時受到阻礙的現(xiàn)象

血腦屏障胎盤屏障血眼屏障血腦屏障：血管內(nèi)皮細(xì)胞由緊密連結(jié)相連內(nèi)皮細(xì)胞代謝酶代謝屏障theblood-brainbarrier

西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;阻礙許多大分子、水溶性或解離性藥物通過脂溶性藥物可通過胎盤屏障placentalbarrier

胎盤絨毛與子宮血竇間的屏障西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;胎盤對藥物的通透性與一般毛細(xì)血管差別不大，多數(shù)藥物可進(jìn)入。胎、母血液濃度相似。孕婦禁用對胎兒有毒的藥物。四.代謝(metabolism)

-----體內(nèi)藥物在酶的作用下發(fā)生結(jié)構(gòu)變化藥物進(jìn)入體內(nèi)后，機(jī)體動員各種機(jī)構(gòu)使改變藥物結(jié)構(gòu)，即藥物轉(zhuǎn)化(biotransformation)，以便消除。代謝是藥物消除的重要途徑。

1藥物代謝的意義：滅活inactivation—由活性轉(zhuǎn)化為無活性活化activation—由無活性轉(zhuǎn)化為有活性（環(huán)磷酰銨，磺胺）前藥

使活性藥物變?yōu)橛谢钚缘拇x物

多數(shù)脂溶性藥轉(zhuǎn)化為極性大或脂溶性小的代謝物，易排出西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;

肝微粒體酶(肝藥酶)

存在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的酶系?；咀饔檬菑妮o酶Ⅱ及細(xì)胞色素b5獲H，使藥物羥化，并結(jié)合成水。無相應(yīng)還原產(chǎn)物，又稱單加氧酶。是細(xì)胞色素P450。含多種異構(gòu)酶，有70余種，特異性差，可催化許多不同的藥物，是藥物代謝的主要酶系。

非微粒體酶：肝腸腎的線粒體、細(xì)胞漿及血漿中：MAO，AChE。2.藥物代謝酶

主要器官：肝

多數(shù)藥物在酶的催化下代謝

3.藥物代謝的時相和類型第一相：包括氧化、還原、水解；加減極性基團(tuán)（-OH，-COOH，NH2，-SH，-CH3）氧化：可分別通過微粒體酶系或非微粒體酶系催化還原：不及氧化普遍。亦為酶促反應(yīng)。水解：多發(fā)生在含酯鍵和酰胺鍵的藥物。水解酶。第二相：結(jié)合：藥物或代謝物，在轉(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行結(jié)合反應(yīng)。結(jié)合劑：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸及乙?；?。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系曹永孝;4藥物代謝酶的特性

①選擇性低，催化多種藥物；②變異性大：種族、種間差異，快代謝、慢代謝；③酶活性易受影響。酶誘導(dǎo)藥：使肝藥酶合成加速或降解減慢，產(chǎn)生耐受性。如苯巴比妥，苯妥英等有藥酶誘導(dǎo)作用?？墒棺陨砘蚱渌幬锎x加快。酶抑制藥：能抑制肝藥酶活性或減少其合成，如氯霉素，異煙肼等。西安交大醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)