傳統(tǒng)DMARDs的治療策略現(xiàn)在是1頁\一共有116頁\編輯于星期一類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

現(xiàn)在是2頁\一共有116頁\編輯于星期一

病理

RA基本病理改變?yōu)榛ぱ?，類風(fēng)濕結(jié)節(jié)，類風(fēng)濕血管炎?；ぱ妆憩F(xiàn)突出，其特點(diǎn)為：1.襯里細(xì)胞層增厚

正常的滑膜襯里細(xì)胞僅由1~2層細(xì)胞組成，而在RA，可增至8~10層細(xì)胞。現(xiàn)在是3頁\一共有116頁\編輯于星期一3.微血管的新生

新生的血管主要為毛細(xì)血管及高柱狀內(nèi)皮的毛細(xì)血管后微靜脈。2.間質(zhì)層大量炎癥細(xì)胞侵潤

正?；らg質(zhì)僅有少量細(xì)胞成分，侵潤細(xì)胞主要為淋巴細(xì)胞，并以T細(xì)胞為主?，F(xiàn)在是4頁\一共有116頁\編輯于星期一4.滑膜細(xì)胞表面表達(dá)多種激活抗原RA滑膜內(nèi)幾乎所有的各類細(xì)胞均表達(dá)MHCⅡ類分子，其表達(dá)水平顯著高于正常人的滑膜。5.血管翳的形成及軟骨和骨組織的破壞現(xiàn)在是5頁\一共有116頁\編輯于星期一現(xiàn)在是6頁\一共有116頁\編輯于星期一現(xiàn)在是7頁\一共有116頁\編輯于星期一RA對生活質(zhì)量的影響疼痛的煎熬關(guān)節(jié)功能障礙心理健康的影響喪失工作能力增加醫(yī)療費(fèi)用支出現(xiàn)在是8頁\一共有116頁\編輯于星期一RA治療目標(biāo)：達(dá)到緩解方法：TightControl---Treat-to-Target以降低RA疾病活動度達(dá)到臨床緩解為目標(biāo)的更加個(gè)體化的治療策略現(xiàn)在是9頁\一共有116頁\編輯于星期一現(xiàn)在是10頁\一共有116頁\編輯于星期一2000－1990s1980s1970s和以前TIGHTCONTROL

控制病情藥？MTX＋生物制劑MTX＋生物制劑改善病情藥早期聯(lián)合DMARDsDMARDs單藥或聯(lián)合慢作用藥單藥DMARDs二線藥對癥

治療RA策略的轉(zhuǎn)變現(xiàn)在是11頁\一共有116頁\編輯于星期一RA藥物治療的發(fā)展歷程現(xiàn)在是12頁\一共有116頁\編輯于星期一甲氨蝶呤依那西普柳氮磺吡啶來氟米特英夫利昔單抗阿達(dá)木單抗傳統(tǒng)DMARDs生物DMARDsDMARDs：傳統(tǒng)DMARDs與生物DMARDs現(xiàn)在是13頁\一共有116頁\編輯于星期一ACR2012類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎指南重要詞匯更新現(xiàn)在是14頁\一共有116頁\編輯于星期一傳統(tǒng)DMARD有效，但療效難預(yù)測價(jià)廉，服用方便，適合長期使用起效慢副作用較多需增加劑量方能使療效最大化現(xiàn)在是15頁\一共有116頁\編輯于星期一幾種DMARDs對比在機(jī)理上的異同注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用?，F(xiàn)在是16頁\一共有116頁\編輯于星期一生物制劑tDMARDs無效者有效快速起效療效持久改善身體機(jī)能和健康相關(guān)的生活質(zhì)量（HRQOL）抑制疾病進(jìn)展現(xiàn)在是17頁\一共有116頁\編輯于星期一生物制劑（TNF抑制劑）價(jià)格昂貴使用不方便不適合長期使用現(xiàn)在是18頁\一共有116頁\編輯于星期一生物制劑治療類風(fēng)關(guān)tDMARDS治療失敗早期RA（病情高度活動）RA的序貫治療現(xiàn)在是19頁\一共有116頁\編輯于星期一小分子DMARDs仍然是目前RA治療的主流傳統(tǒng)DMARDs主導(dǎo)不同嚴(yán)重程度的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療在本次調(diào)查研究中，約75％的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者接受傳統(tǒng)DMARDs治療

Meanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingeachdrugclassacrossthesevenmajormarkets,splitbyseverity,20100102030405060708090Mild25.836.620.466.70.0Moderate27.739.322.675.929.631.97.00.0Severe30.039.824.879.049.640.311.90.0Earlyactive27.339.822.076.725.4SimpleanalgesicsTraditionalNSAIDsCOX-2inhibitorsTraditionalDMARDs/Immunosup-pressantsBiologicDMARDsOralorinjectablesteroidsOpioidsNomedicationRheumatoidarthritispatients(%)Total189.1234.0275.4232.7KOLPerspective““WeusetraditionalDMARDsforordinaryarthritis[even]withoutadiagnosis.Thereforeanyonewhohassomeinflammation[inrheumatoidarthritis]getsaDMARD.”EUkeyopinionleaderRheumatoidarthritis-Risingcompetitionbylineandseverity現(xiàn)在是20頁\一共有116頁\編輯于星期一RA關(guān)節(jié)內(nèi)的免疫損傷過程N(yùn)EnglJMed2011;365:2205-19.現(xiàn)在是21頁\一共有116頁\編輯于星期一YongwonChoi.etal.NatRevRheumatol.2009;5(10):543–548.正常人的骨平衡及RA骨吸收現(xiàn)在是22頁\一共有116頁\編輯于星期一

Schett,G.&Gravallese,E.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)RA滑膜炎破壞了骨內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定抑制骨破壞治療RA關(guān)鍵之一現(xiàn)在是23頁\一共有116頁\編輯于星期一Lories,R.Nat.Rev.Rheumatol.2011;7:700–707.RA滑膜炎的破壞與關(guān)節(jié)修復(fù)功能缺失RA骨破壞是滑膜炎導(dǎo)致的成骨細(xì)胞分化被阻斷，破骨細(xì)胞活動增加；同時(shí)還與骨關(guān)節(jié)的修復(fù)功能缺失有關(guān)。促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，恢復(fù)骨內(nèi)環(huán)境平衡很重要現(xiàn)在是24頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛對RA的骨保護(hù)作用抑制破骨細(xì)胞，有效骨保護(hù)抑制破骨細(xì)胞生成-byH.Murao,etal(2012)對RA的軟骨保護(hù)抑制金屬蛋白酶MMP-1、MMP-3-byDuF,etal(2012)促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，促進(jìn)骨重建促進(jìn)Osterix分化來促進(jìn)成骨細(xì)胞分化-byKuriyamaK,etal(2002)全方位的骨保護(hù)作用：現(xiàn)在是25頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛多靶點(diǎn)抑制破骨細(xì)胞和骨侵蝕的作用

Schett,G.Nat.Rev.Rheumatol.8,656–664(2012)IgratimodIgratimodNFATc1現(xiàn)在是26頁\一共有116頁\編輯于星期一

H.Murao研究了艾得辛在體外對破骨細(xì)胞生成的影響，并與其他DMARDs進(jìn)行對比，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：艾得辛呈劑量依賴性的顯著抑制TRACP(一種磷酸酶)的活性，但不影響細(xì)胞的增殖，它還降低TRACP陽性的多核細(xì)胞的數(shù)量艾得辛抑制了成熟破骨細(xì)胞的骨吸收活性艾得辛通過抑制NFATc1的表達(dá)來抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，與其他DMARD不同，這種抑制并沒阻止細(xì)胞增殖(來氟米特和MTX都抑制細(xì)胞增殖)艾得辛抑制破骨細(xì)胞生成和骨吸收注：NFATc1-NuclearFactorofActivatedTcells活化T細(xì)胞核因子2012EULAR現(xiàn)在是27頁\一共有116頁\編輯于星期一基質(zhì)金屬蛋白酶與RA

基質(zhì)金屬蛋白酶

促進(jìn)新生血管形成激活具有潛在活性的蛋白質(zhì)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，主要由成纖維樣滑膜細(xì)胞(FLS)分泌的。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的關(guān)節(jié)軟骨破壞過程中起到關(guān)鍵的作用。。艾得辛通過抑制MMP-1和MMP-3保護(hù)軟骨組織促進(jìn)骨形成參與軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的降解現(xiàn)在是28頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛抑制MMP-1和MMP-3DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstⅢ期臨床試驗(yàn)患者血樣MMP的檢測提示，艾得辛顯著抑制RA患者的MMP-1和MMP-3。MMP-1MMP-3ng/mlng/ml*****現(xiàn)在是29頁\一共有116頁\編輯于星期一DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirst艾得辛抑制MMP-1和MMP-3ng/mlng/mlng/ml*******ng/mlng/mlng/ml**********現(xiàn)在是30頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛抑制RA滑膜細(xì)胞的侵襲性DuFetal.IntImmunolpharmarco2012onlinefirstIL-1β、IL-17和TNF-α等細(xì)胞因子部分通過激活RA成纖維滑膜細(xì)胞(FLS)分泌MMPs的生成來破壞關(guān)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，艾得辛能顯著抑制這些相關(guān)細(xì)胞因子誘導(dǎo)的RA侵襲性。TNF-αIL-1βIL-17****************Invassioness現(xiàn)在是31頁\一共有116頁\編輯于星期一來氟米特不抑制滑膜細(xì)胞MMP的表達(dá)AlexanderDetal.CellPhysiolBiochem2006;17:69–78現(xiàn)在是32頁\一共有116頁\編輯于星期一K.Nakashima,X.Zhou,G.Kunkel,Z.Zhang,J.M.Deng,R.R.Behringer,B.deCrombrugghe,Thenovelzincfinger-containingtranscriptionfactorosterixisrequiredforosteoblastdifferentiationandboneformation,Cell108(2002)17–29.Osx是調(diào)控骨形成的核心轉(zhuǎn)錄因子，在成骨細(xì)胞分化過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。艾得辛促進(jìn)成骨細(xì)胞分化現(xiàn)在是33頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛促進(jìn)成骨細(xì)胞生成KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.艾得辛在BMP存在的條件下使Osx表達(dá)水平(RT-PCR)提高三倍?，F(xiàn)在是34頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛能顯著提高聽小骨中的鈣含量KuriyamaK,HiguchiC,TanakaK,YoshikawaH,ItohK.Anovelanti-rheumaticdrug,T-614,stimulatesosteoblasticdifferentiationinvitroandbonemorphogeneticprotein-2-inducedboneformationinvivo.BiochemBiophysResCommun.2002Dec20;299(5):903-9.現(xiàn)在是35頁\一共有116頁\編輯于星期一幾種DMARDs對比在機(jī)理上的異同注：MMP-1、MMP-3是基質(zhì)金屬蛋白酶-1和3，其在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨破壞中發(fā)揮關(guān)鍵作用?，F(xiàn)在是36頁\一共有116頁\編輯于星期一在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎(CIA)大鼠模型上，X線平片和CT檢測結(jié)果顯示：艾得辛能顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。abcdefgA

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)abcdefgB艾得辛抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞FangDu,Liang-jingLü,CDBao:T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesjointinflammationandarticulardamageincollagen-inducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy(2008)Vol10No6現(xiàn)在是37頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛抑制炎癥和骨髓內(nèi)水腫FangDu,liang-jingLv,etal.T-614,anovelimmunomodulator,attenuatesinflammationandarticulardamageincollageninducedarthritis.ArthritisResearch&Therapy2008,10:R136abcdefgsofttissueswelling(yellowarrow)andlocalizationofbonemarrowedema(yellowtriangle)

NaiveVehicleMTXnimesulideT614(5)T614(20)MTX+T614(10)在CIA大鼠模型上，MRI檢測結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫?，F(xiàn)在是38頁\一共有116頁\編輯于星期一總結(jié)—艾得辛對RA全方位的骨保護(hù)作用破骨細(xì)胞：艾拉莫德通過抑制NFATc1抑制破骨細(xì)胞的生成和骨吸收，同時(shí)不干預(yù)細(xì)胞周期。RA軟骨：艾拉莫德獨(dú)特抑制MMP-1/MMP-3，能夠充分保護(hù)RA軟骨。成骨細(xì)胞：艾拉莫德促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，是目前為止發(fā)現(xiàn)的唯一具有該作用的DMARDRA大鼠模型：艾拉莫德明顯保護(hù)關(guān)節(jié)炎大鼠的骨組織，能夠顯著抑制骨吸收和骨髓水腫現(xiàn)在是39頁\一共有116頁\編輯于星期一在西方國家傳統(tǒng)DMARDs應(yīng)用率非常高FocusingonEurope,theUKandSpaindrivethetrendinhighusageoftraditionalDMARDsintreatingRApatients,whileaslightlyloweruseofthedrugclassisobservedparticularlyinthemildandmoderategroups.ThehighusageofthedrugclassisexpectedasbothEU(EuropeanLeagueAgainstrheumatism)andUS(AmericanCollegeofRheumatology)guidelines,recommendinitiatingtraditionalDMARDtherapyfollowingthediagnosisofrheumatoidarthritisandoftenafterthefirstvisittotherheumatologist.0102030405060708090100WeightedmeanUSJapanFranceGermanyItalySpainUKRheumatoidarthritispatients(%)MildModerateSevereEarlyActiveMeanpercentagesofrheumatoidarthritispatientsreceivingtraditionalDMARDtherapy,splitbycountryanddiseaseseverity,2010現(xiàn)在是40頁\一共有116頁\編輯于星期一

中國DMARDs誤用現(xiàn)象普遍39%劉栩,栗占國等.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008;12(9):637.17%44%規(guī)范應(yīng)用DMARDs未用過DMARDs未規(guī)范用過DMARDs現(xiàn)在是41頁\一共有116頁\編輯于星期一中國RA治療巨大的未滿足醫(yī)學(xué)需求和挑戰(zhàn)現(xiàn)在是42頁\一共有116頁\編輯于星期一甲氨喋呤在風(fēng)濕病中的應(yīng)用是治療RA的首選DMARD，金標(biāo)準(zhǔn)多途徑給藥，小腸吸收，食物無影響，藥物相互作用。劑量與給藥次數(shù)？毒副作用？現(xiàn)在是43頁\一共有116頁\編輯于星期一MTX單一治療2年的臨床及

放射線改變隨訪報(bào)告H.Wallin1

報(bào)告theSWEFOTtrial

487例早期RA給MTX單一治療3個(gè)月，30％的患者DAS28<3.2不再進(jìn)入隨機(jī)，患者在此后的1年中保持臨床緩解，該研究在2年后隨訪患者的臨床/放射線487例均為早期RA，癥狀<1年，MTX快速增量至20mg/w3～4個(gè)月147患者DAS28<3.2，以后每3月隨訪評估，其中15例患者換用和加用其他DMARD或生物制劑60～70％的患者持續(xù)臨床緩解Sharp-vdHeijdescore臨床緩解組進(jìn)展4.06±1.85MTX單一用藥組進(jìn)展3.97±0.852010EULAR現(xiàn)在是44頁\一共有116頁\編輯于星期一早期聯(lián)合治療更好達(dá)到臨床緩解2010EULAR現(xiàn)在是45頁\一共有116頁\編輯于星期一早期聯(lián)合治療更好達(dá)到臨床緩解TheEarlyRheumatoidArthritisNetwork(ERAN)database

Herefordrheumatologyclinics，acombinationofDMARDs，(MTX),(SSZ)and(HCQ),October2006

maximumtolerateddoseswithin3monthsofadecisiontotreatusuallyatthetimeofdiagnosis93groupA(predecisiontousecombinationtherapyasroutine)

30groupB(postdecisiontousecombinationtherapyasroutine)achievedremission

wasstatisticallysignificantat2years(88vs47%,Fisher'sExactTestp<0.03)

suggeststhatagreaternumberofpatientswhowerestartedonearlycombinationtherapy2010EULAR現(xiàn)在是46頁\一共有116頁\編輯于星期一DMARDs聯(lián)合治療的依據(jù)Seminar

ArthritisRheum2011;40(5):371-88.現(xiàn)在是47頁\一共有116頁\編輯于星期一有關(guān)MTX毒性MTX毒副反應(yīng)與用藥劑量有相關(guān)，最小有效劑量7.5mg/w，可逐漸增加劑量至30mg/wMTX臨床應(yīng)用受毒副反應(yīng)限制，關(guān)于MTX有效/毒性，取決于MTX對葉酸的拮抗作用及不同的代謝途徑。MTX毒性個(gè)體差異很大，與葉酸攝取和代謝基因多肽性有關(guān)，幾種常見的葉酸基因變異TYMS,MTHFR,SLC19A1，基因網(wǎng)絡(luò)的相互作用

決定了患者對MTX治療的有效性及毒性反應(yīng)。2010EULAR2010EULAR現(xiàn)在是48頁\一共有116頁\編輯于星期一有關(guān)MTX毒性MTX的代謝通路：高半胱氨酸－甲硫氨酸－多聚胺通路（homocysteine-methionine-polyaminepathway）測定使用MTX患者血漿homocysteine(Hcy)較未用MTX的對照組相比明顯增加，Hcy對血管內(nèi)皮有直接或間接毒性作用，更是心血管疾病的危險(xiǎn)因素。70名患者，age48±16years,45(64%)MTX組(Igroup),25(36%)未用MTX組(IIgroup).PlasmaHcyconcentrationsbyHPLC2010EULAR2010EULARA.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211現(xiàn)在是49頁\一共有116頁\編輯于星期一結(jié)果：MTX組比對照Hcy明顯升高(11,54±6,69vs8,84±4,34,p<0,05)MTX組28（62.2％）有不良反應(yīng)，與plasmaHcylevel

無關(guān)聯(lián)

OR=1,58(0,45to5,94),p=0,33

27％（17/70）有心血管病highHcylevelandcardiovascularmorbidityOR=2,93(2,1to6,4),p<0,05A.AyvazyanAnnRheumDis2010;69(Suppl3):211MTX治療毒副作用可升高血漿Hcy，后者是心血管疾病新的危險(xiǎn)因素2010EULAR現(xiàn)在是50頁\一共有116頁\編輯于星期一來氟米特在RA中的應(yīng)用EULAR

2010和ACR

2008推薦中國應(yīng)用最多的DMARDs之一療效與MTX相當(dāng)可單用也可與其他傳統(tǒng)DMARDs或生物制劑聯(lián)用現(xiàn)在是51頁\一共有116頁\編輯于星期一來氟米特與抗TNF-α抑制劑聯(lián)用TheEffectivenessofLeflunomideasCo-TherapyofTNFihibitorsinRheumatoidArthritis.APopulationBasedStudyAnnRheumDis.

2009Jan;68(1):33-9.Epub2008Jan29.1996年3月至2006年12月收集到的數(shù)據(jù)。1218例患者：抗TNF+MTX(N=842)，抗TNF包括：INF，ETN或ADA?？筎NF+LEF(N=260)，抗TNF+其他DMARDs(N=116)?？伎怂贡壤L(fēng)險(xiǎn)模型分析：撤藥率、毒副作用發(fā)生率?？v向回歸模型分析：x線的損傷的進(jìn)展、功能殘疾的評估、RA疾病活動的進(jìn)展，療效的界定：抗TNF制劑和傳統(tǒng)DMARDs合用的整體保留率，長期X線的損傷的進(jìn)展，功能喪失的評估，RA疾病活動性的改善?，F(xiàn)在是52頁\一共有116頁\編輯于星期一來氟米特與抗TNF-α抑制劑合用現(xiàn)在是53頁\一共有116頁\編輯于星期一LEF，MTX及其他DMARD與TNF制劑聯(lián)合治療RA的撤藥率無顯著差異現(xiàn)在是54頁\一共有116頁\編輯于星期一三組在放射學(xué)損害進(jìn)展（p=0.77),功能殘疾（HAQ，P=0.09）和RA疾病活動度（DAS28,p=0.33）方面，三組間相似?，F(xiàn)在是55頁\一共有116頁\編輯于星期一LEF的肝臟毒性2001年5月4日，加拿大衛(wèi)生部：禁止來氟米特與甲氨蝶呤聯(lián)用。

CombineduseofleflunomideandmethotrexatehasnotbeenapprovedbyHealthCanadaandshouldnotbeprescribedunlessitisintheprofessionaljudgementofthephysicianthattheclinicalbenefitssignificantlyoutweighthedocumented(serious)risksforhepatotoxicity.EMEA（歐洲藥品評價(jià)組織）2002年在歐洲使用LEF的患者中發(fā)現(xiàn)296例肝臟的不良反應(yīng)，其中129例為嚴(yán)重不良反應(yīng)，15例肝衰竭，9例死亡。因此建議注意LEF的肝損害，并且不建議LEF與MTX聯(lián)用。2010年，美國FDA發(fā)現(xiàn)49例使用LEF的患者出現(xiàn)重度肝損傷，其中14例為肝衰竭，5例死亡。因此FDA對于來氟米特作出黑框警告：之前存在肝臟疾病或肝臟酶水平升高的患者（ALT在正常值兩倍以上的患者）禁止使用來氟米特；醫(yī)生應(yīng)對服用其他可致肝損傷藥物（例如MTX）的患者謹(jǐn)慎給藥?，F(xiàn)在是56頁\一共有116頁\編輯于星期一MTX與LEF治療的安全性ARD.2010.69(1):43–47.現(xiàn)在是57頁\一共有116頁\編輯于星期一MTX與LEF治療的安全性北美接受DMARDs治療的RA病人研究MTX、LEF及MTX+LEF治療過程中出現(xiàn)肝損害研究MTX/LEF的劑量與ALT/AST升高之間的關(guān)系通過與單藥對比，分析MTX+LEF治療中增加肝損害風(fēng)險(xiǎn)的因素ARD.2010.69(1):43–47.現(xiàn)在是58頁\一共有116頁\編輯于星期一表1.實(shí)驗(yàn)室檢測肝酶升高M(jìn)TX與LEF治療的安全性ARD.2010.69(1):43–47.MTX+LEF治療肝損害的風(fēng)險(xiǎn)性高于MTX或LEF單藥治療風(fēng)險(xiǎn)大小與MTX劑量有關(guān)：MTX10-17.5mg/周時(shí)，OR=2.91；MTX20mg/周時(shí)，OR=3.98現(xiàn)在是59頁\一共有116頁\編輯于星期一如何選擇DMARDS？tMARDs?單藥抑或聯(lián)合？bDMARDs?現(xiàn)在是60頁\一共有116頁\編輯于星期一ACR治療RA建議（2012）ACR2011，chicago現(xiàn)在是61頁\一共有116頁\編輯于星期一ACR2012推薦：RA治療目標(biāo)ACR2012特別專業(yè)小組對早期RA及已經(jīng)證實(shí)的RA做了推薦對疾病活動度設(shè)定治療目標(biāo)，緩解抑或低疾病活動度現(xiàn)在是62頁\一共有116頁\編輯于星期一2012ACR對于早期RA（<6個(gè)月）的推薦目標(biāo)：低疾病活動度或緩解DMARD單藥治療DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）DMARD單藥治療或HCQ和MTX抗TNF聯(lián)合或不聯(lián)合MTX或DMARD聯(lián)合治療（兩藥及三藥）疾病活動度不良預(yù)后特征不良預(yù)后特征低高無有無有中現(xiàn)在是63頁\一共有116頁\編輯于星期一2012ACR對于已確定RA的推薦低疾病活動度無預(yù)后不佳低疾病活動度預(yù)后不佳或中度以上疾病活動度DMARD單藥治療DMARD單藥治療或含MTX的DMARD聯(lián)合治療（包括三藥聯(lián)合）再評估再評估A.加MTX,HCQ或LEF(如適用)B.增加或換用另一種DMARDC.增加或換用TNF生物制劑D.增加或換用非TNF生物制劑(阿巴西普或利妥昔單抗)再評估再評估再評估或不良事件E.增加或換用TNF生物制劑再評估或非嚴(yán)重不良事件F.換用另一種TNF生物制劑或非TNF生物制劑(阿巴西普、利妥昔單抗或托珠單抗)再評估G.換用其它策略TNF轉(zhuǎn)換為非TNF或其它H.目標(biāo)低疾病活動度或緩解現(xiàn)在是64頁\一共有116頁\編輯于星期一我們需要新的小分子DMARD現(xiàn)在是65頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛?---小分子的抗風(fēng)濕新藥艾拉莫德結(jié)構(gòu)式：化學(xué)名稱：

N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺通用名：艾拉莫德片商品名：艾得辛?分子式：C17H14N2O6S分子量：374.37現(xiàn)在是66頁\一共有116頁\編輯于星期一現(xiàn)在是67頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛?現(xiàn)在是68頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛?-基本屬性現(xiàn)在是69頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛-全球第一家上市現(xiàn)在是70頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛-全球第一家上市現(xiàn)在是71頁\一共有116頁\編輯于星期一艾得辛?-研發(fā)歷程現(xiàn)在是72頁\一共有116頁\編輯于星期一藥理作用-抗炎作用艾得辛對急、慢性的炎癥模型均顯示出抗炎、鎮(zhèn)痛的作用。艾得辛不同于傳統(tǒng)的非甾體類抗炎藥物，對禁食老鼠沒有表現(xiàn)出消化道的潰瘍類不良反應(yīng)。艾得辛能夠抑制高嶺土誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中緩激肽的增加。艾得辛在抑制花生四烯酸級聯(lián)反應(yīng)方面與選擇性環(huán)氧酶-2（COX-2）作用形似，能有效抑制體外成纖維細(xì)胞釋放前列腺素，并且減少（角叉菜膠誘導(dǎo)生成）足跖腫脹炎性反應(yīng)模型鼠的炎性分泌物中PGE2的量，但不影響模型鼠的消化道粘膜中的PG水平?，F(xiàn)在是73頁\一共有116頁\編輯于星期一藥理作用-抑制免疫球蛋白小鼠B細(xì)胞培養(yǎng)中，艾得辛能夠顯著減少IgM的產(chǎn)生，并且通過脂多糖和/或IL-4的誘導(dǎo)向IgG1同型轉(zhuǎn)換。在人類漿細(xì)胞瘤細(xì)胞系培養(yǎng)中（ARH-77細(xì)胞株），艾得辛能抑制自發(fā)性IgG抗體生成，但并不會影響細(xì)胞增殖。在由自體T細(xì)胞和抗CD3抗體誘導(dǎo)的人類外周血B細(xì)胞中，艾得辛能夠同時(shí)抑制IgM和IgG的生成，這個(gè)作用是按照濃度依賴模式進(jìn)行的。艾得辛對有絲分裂原誘導(dǎo)的增殖反應(yīng)以及抗CD40抗體和IL-4刺激下B細(xì)胞的TARC（胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子）生成均無影響。艾得辛抑制B細(xì)胞的免疫球蛋白生成，但是不導(dǎo)致阻滯效應(yīng)。在慢性類風(fēng)濕實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，類風(fēng)濕病灶好轉(zhuǎn)，同時(shí)高免疫球蛋白血癥改善?，F(xiàn)在是74頁\一共有116頁\編輯于星期一藥理作用-抑制細(xì)胞因子在高劑量艾得辛和聯(lián)合用藥后，PBMCs的IL-4及IL-17水平急劇下降。艾得辛治療后上升的IL-6和IL-17的水平劑量依賴性的下降并且和關(guān)節(jié)腫脹程度呈正相關(guān)。艾得辛高劑量組可以顯著降低TNF-α，IL-1β的水平，但是低劑量組無此作用?，F(xiàn)在是75頁\一共有116頁\編輯于星期一藥理作用-抗骨吸收作用在CIA大鼠模型中MRI檢測結(jié)果顯示：艾得辛能夠幾乎完全抑制了CIA的炎癥和骨髓內(nèi)水腫。X線平片和CT檢測結(jié)果顯示：艾得辛還能夠顯著抑制骨吸收和關(guān)節(jié)破壞。提示艾得辛除治療RA外還可治療RA引起的骨流失現(xiàn)在是76頁\一共有116頁\編輯于星期一藥理作用-促骨形成作用在骨髓基質(zhì)細(xì)胞系ST2細(xì)胞中：rhBMP-2不存在時(shí)，Osx幾乎不表達(dá)；rhBMP-2存在時(shí)，艾得辛刺激Osx的表達(dá)可提高三倍以上在前成骨細(xì)胞系MC3T3-E1細(xì)胞中：Osx的表達(dá)不依賴于rhBMP-2證明艾得辛能夠直接刺激Osx表達(dá)而促進(jìn)成骨細(xì)胞分化。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)艾得辛能夠劑量依賴性地刺激ST2細(xì)胞和MC3T3-E1細(xì)胞分泌骨鈣素在rhBMP-2存在下使ST2細(xì)胞內(nèi)鈣含量提高14倍，形成礦化結(jié)節(jié)在小鼠體內(nèi)模型中，使聽小骨中的鈣含量提高1.7倍大體標(biāo)本、X線平片及鈣濃度測定結(jié)果顯示：艾得辛顯著增加新生骨中的鈣含量，促進(jìn)骨形成?，F(xiàn)在是77頁\一共有116頁\編輯于星期一藥效學(xué)-抗炎作用現(xiàn)在是78頁\一共有116頁\編輯于星期一藥效學(xué)-解熱鎮(zhèn)痛作用3、10和30mg/kg劑量給藥0.5h后鎮(zhèn)痛作用不明顯，30mg/kg劑量給藥1.5h后痛閾值明顯提高。大鼠口服同等劑量的艾得辛能夠明顯降低扭體次數(shù)，扭體抑制率分別為39.2%、44.6%和52.0%，呈劑量依賴關(guān)系，ED50為24.8mg/kg。用內(nèi)毒素致熱后的家兔口服艾得辛2、6和18mg/kg，對家兔均有不同程度的解熱作用，降溫幅度以給藥后1～3h最為明顯。現(xiàn)在是79頁\一共有116頁\編輯于星期一毒理學(xué)研究現(xiàn)在是80頁\一共有116頁\編輯于星期一藥代動力學(xué)大鼠服用艾得辛原料5、10和20mg/kg劑量的藥代動力學(xué)特征符合一級吸收。在大鼠體內(nèi)各組織中分布較廣，蛋白結(jié)合率低于30%。糞、尿、膽汁中原形物質(zhì)

的總排泄量低于20%。Beagle犬口服艾得辛片劑的相對生物利用度為132.5%?，F(xiàn)在是81頁\一共有116頁\編輯于星期一82I期臨床研究-試驗(yàn)方案單次給藥

完成12.5mg,25mg,50mg（低、中、高）三個(gè)劑量組的給藥試驗(yàn)，每組6人。多次給藥

12名受試者完成25mg，每日2次×6天。現(xiàn)在是82頁\一共有116頁\編輯于星期一I期臨床研究艾得辛在體內(nèi)符合一室模型的藥代動力學(xué)特性，口服治療劑量的艾得辛

后，于3.8～4.7小時(shí)達(dá)血藥濃度峰值艾得辛的生物利用度不受食物影響推薦臨床研究每次25mg，Bid現(xiàn)在是83頁\一共有116頁\編輯于星期一84I期臨床研究-小結(jié)單次給藥組和多次給藥組各劑量組試驗(yàn)前后測定體溫、呼吸、脈搏、心肺聽診及腹部檢查、心電圖均無異常。單次給藥組和多次給藥組各劑量組未見有臨床意義的血常規(guī)、尿常規(guī)及肝腎功能異常。無血糖、血電解質(zhì)的異常。各試驗(yàn)組均無大便潛血試驗(yàn)陽性。主要藥動學(xué)參數(shù)在受試者的性別方面基本無明顯差異。在治療劑量范圍內(nèi)（25mg～50mg），艾得辛暴露程度與劑量呈比例。現(xiàn)在是84頁\一共有116頁\編輯于星期一85Ⅱ期臨床試驗(yàn)-概況研究目的：觀察艾得辛片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨床療效和安全性試驗(yàn)設(shè)計(jì)：多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑平行對照設(shè)計(jì)主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:6家國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì):

上海第二醫(yī)科大學(xué)統(tǒng)計(jì)教研室（蘇炳華教授）研究時(shí)間：2004年9月-2005年11月現(xiàn)在是85頁\一共有116頁\編輯于星期一86Ⅱ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時(shí)病情為活動性年齡18-65歲，男女不限孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書現(xiàn)在是86頁\一共有116頁\編輯于星期一87II期臨床試驗(yàn)-療效評價(jià)指標(biāo)主要療效評價(jià)指標(biāo)-ACR20

美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價(jià)、病人評價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白是目前國際公認(rèn)的、使用最多的療效評價(jià)指標(biāo)次要療效評價(jià)指標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的加/撤藥率現(xiàn)在是87頁\一共有116頁\編輯于星期一88RA患者(N=288)艾得辛50mg/天(N=96)艾得辛25mg/天(N=96)安慰劑(N=96)FAS：93例PPS：82例FAS：92例PPS：76例FAS：95例PPS：81例Ⅱ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案

0周24周FAS：包括所有隨機(jī)化入組、使用過試驗(yàn)用藥品的病例PPS：所有符合試驗(yàn)方案、依從性好、試驗(yàn)期間未用禁止用藥、完成CRF的病例現(xiàn)在是88頁\一共有116頁\編輯于星期一89從6周開始到24周，艾得辛組的ACR20均優(yōu)于安慰劑組從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評價(jià)（FAS集）主要療效評價(jià)指標(biāo)-ACR20現(xiàn)在是89頁\一共有116頁\編輯于星期一90Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評價(jià)（FAS集）

ACR20時(shí)間-效應(yīng)分析6-24周，艾得辛組的ACR20均顯著優(yōu)于安慰劑組從18周開始，50mg組優(yōu)于25mg組時(shí)間-效應(yīng)分析顯示艾得辛的起效時(shí)間約為6周現(xiàn)在是90頁\一共有116頁\編輯于星期一91從第6周開始到24周，50mg組的ACR50均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評價(jià)（FAS集）從第18周開始到24周，50mg組的ACR70均優(yōu)于安慰劑組，和25mg組無顯著性差異現(xiàn)在是91頁\一共有116頁\編輯于星期一92Ⅱ期臨床試驗(yàn)–療效評價(jià)（FAS集）三組間單個(gè)療效評價(jià)指標(biāo)改善程度的分析（治療24周-0周）艾得辛顯著對單個(gè)療效評價(jià)指標(biāo)的改善程度均顯著優(yōu)于安慰劑組現(xiàn)在是92頁\一共有116頁\編輯于星期一93Ⅱ期臨床試驗(yàn)-療效評價(jià)（FAS集）艾得辛能顯著改善患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)次要療效評價(jià)-實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(治療24周-0周)現(xiàn)在是93頁\一共有116頁\編輯于星期一Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評價(jià)P值0.540.830.038%艾得辛組不良反應(yīng)、不良事件、重要不良事件均發(fā)生率均顯著高于安慰劑組，兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義現(xiàn)在是94頁\一共有116頁\編輯于星期一Ⅱ期臨床試驗(yàn)-安全性評價(jià)主要的不良反應(yīng)%三組間主要不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義現(xiàn)在是95頁\一共有116頁\編輯于星期一96Ⅱ期臨床試驗(yàn)-小結(jié)艾得辛治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎起效時(shí)間較慢，需4-6周艾得辛組的療效均顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組艾得辛對類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的改善顯著優(yōu)于安慰劑組，其中50mg組優(yōu)于25mg組三組均未發(fā)生嚴(yán)重不良事件，不良事件和重要不良事件發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義同時(shí)服用NSAIDs和艾得辛的患者在胃腸道和心血管方面均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)鑒于50mg組良好的療效和安全性，在Ⅲ期臨床試驗(yàn)期間推薦使用該劑量，擬進(jìn)一步評價(jià)艾得辛片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的有效性和安全性現(xiàn)在是96頁\一共有116頁\編輯于星期一97Ⅲ期臨床試驗(yàn)-試驗(yàn)方案研究目的：采用多中心、隨機(jī)、雙盲雙模擬、陽性藥物（MTX）平行

對照設(shè)計(jì)，評價(jià)艾得辛片治療活動性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的臨

床療效和安全性主要研究者：上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院（鮑春德教授）參加研究單位:12家國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（風(fēng)濕免疫科）數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計(jì):

南京醫(yī)科大學(xué)流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)學(xué)系（于浩教授）研究時(shí)間：2006年-2008年現(xiàn)在是97頁\一共有116頁\編輯于星期一98Ⅲ期臨床試驗(yàn)-入選標(biāo)準(zhǔn)采用美國風(fēng)濕病協(xié)會1987年提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為RA關(guān)節(jié)功能為II-III級，篩查時(shí)病情為活動性（年齡18-65歲，男女不限）孕期女性患者同意在試驗(yàn)期間采用有效的避孕措施自愿簽署知情同意書現(xiàn)在是98頁\一共有116頁\編輯于星期一99Ⅲ期臨床試驗(yàn)-療效評價(jià)指標(biāo)主要療效評價(jià)指標(biāo)-ACR20美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)標(biāo)準(zhǔn)：患者壓痛及腫脹關(guān)節(jié)數(shù)均有20%的改善的同時(shí)，下列5項(xiàng)中至少3項(xiàng)有20%的改善：休息痛、日常生活能力、醫(yī)生評價(jià)、病人評價(jià)、血沉或C反應(yīng)蛋白，是目前國際公認(rèn)的、使用最多的療效評價(jià)指標(biāo)次要療效評價(jià)指標(biāo)ACR50、ACR70各個(gè)單項(xiàng)療效指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)NSAIDs的撤藥率、受試者退出率現(xiàn)在是99頁\一共有116頁\編輯于星期一RA患者(N=492)試驗(yàn)組2艾得辛50mg/D(N=163)試驗(yàn)組1艾得辛25mg/D(N=164)MTX10mg/W(N=165)FAS:163PPS:147胃鏡：39FAS:163PPS:142胃鏡：42FAS:163PPS:145胃鏡：34起始劑量試驗(yàn)組1/2艾得辛