活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾

與創(chuàng)新藥品研究

活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第1頁引言活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾

創(chuàng)新藥品研究

活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第2頁據(jù)統(tǒng)計全世界范圍內(nèi)，在1981～年間同意上市1031種藥品中，C.5%藥品為天然化合物直接應(yīng)用；B.43%創(chuàng)新藥品是以活性天然產(chǎn)物為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾研制而成；A.其它引言活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第3頁來源活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第4頁

全部抗感染藥品(抗菌、抗病毒、抗真菌)起源分布

活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第5頁對于抗癌藥品，能夠分為：天然產(chǎn)物（9，11％）、天然產(chǎn)物衍生物（21，27％）、合成物（17，21％）、合成／天然產(chǎn)物類似物（8，10％）、藥效團(tuán)起源于天然產(chǎn)物合成物（7，9％）、藥效團(tuán)起源于天然產(chǎn)物合成物／天然產(chǎn)物類似物（3，4％）。已經(jīng)證實(shí)天然產(chǎn)物在發(fā)覺治療人類疾病藥品先導(dǎo)物方面起著決定性作用。自然界仍需要去探索，尤其是海洋和微生物，大量新活性化學(xué)實(shí)體有待發(fā)覺?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第6頁活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾意義推進(jìn)有機(jī)化學(xué)研究和藥品化學(xué)發(fā)展；推進(jìn)藥理學(xué)研究和發(fā)覺藥品作用新靶標(biāo)經(jīng)過用化學(xué)或生物學(xué)方法對活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造（修飾）、衍生物活性測試及構(gòu)效關(guān)系等研究，確定結(jié)構(gòu)中藥效團(tuán)，經(jīng)過優(yōu)化使活性和生物利用度提升、毒性降低，從而開發(fā)新藥?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第7頁抗癌藥品Topotecan、Irinotecan；9-硝基喜樹堿、exatecan、lurtotecan和高喜樹堿（喜樹堿衍生物）；雙環(huán)醇Bicyclol和Etopophos分別是在五味子丙素、鬼臼毒素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改造取得；青蒿素類抗瘧新藥——蒿甲醚、青蒿琥酯等，迄今已出口全球20多個國家，累計治療1億多患者，挽救了1000萬以上病人生命。蒿甲醚被世界衛(wèi)生組織列為治療兇險型瘧疾首選藥品，列入國際藥典和世界基本藥品名冊。年初，該項成就由泰國國王親自授予“馬希頓醫(yī)學(xué)貢獻(xiàn)獎”。利用活性天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)修飾開發(fā)出新藥實(shí)例活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第8頁

抗老年癡呆新藥石杉堿甲是從我國特有植物千層塔中提取一個生物堿，其療效和安全性均好于上世紀(jì)90年代以來在美國上市抗老年癡呆藥品，引發(fā)國際上很大關(guān)注，近年來我國科研工作者又合成了其新衍生物—希普林，現(xiàn)已在法國等國家28家醫(yī)院進(jìn)入II期臨床試驗，有望在未來2－3年成為我國打入國際市場新藥。經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾，它們不但活性均較原型天然產(chǎn)物高，而且有毒性有很大降低。活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第9頁

創(chuàng)新藥品研究是化學(xué)、生物學(xué)、計算機(jī)及信息科學(xué)等多學(xué)科交叉、高新技術(shù)相互滲透復(fù)雜研究體系。包含新藥發(fā)覺研究和新藥開發(fā)研究兩大部分。新靶標(biāo)研究新藥發(fā)覺研究藥品開發(fā)研究新靶標(biāo)新藥候選物新藥新基因/新功效靶標(biāo)發(fā)覺靶標(biāo)確證先導(dǎo)化合物發(fā)覺先導(dǎo)化合物優(yōu)化臨床前研究臨床研究功效基因研究市場創(chuàng)新藥品研究示意圖活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第10頁創(chuàng)新藥品---新藥發(fā)覺研究1、藥品靶標(biāo)(target)發(fā)覺和確認(rèn)2、藥品篩選3、藥品設(shè)計4、篩選樣品庫5、生物活性化合物(hit)發(fā)覺和優(yōu)化6、先導(dǎo)化合物(leadingcompound)發(fā)覺和優(yōu)化7、新藥臨床前研究候選化合物(candidate)發(fā)覺和確認(rèn)等。新藥發(fā)覺研究活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第11頁新藥發(fā)覺研究可歸納為四個階段：臨床前研究候選化合物確認(rèn)先導(dǎo)化合物發(fā)覺和優(yōu)化藥品篩選靶標(biāo)研究活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第12頁新藥發(fā)覺研究---藥品靶標(biāo)定義：藥品靶標(biāo)是與疾病調(diào)控親密相關(guān)酶、受體、離子通道、核酸等生物大分子。藥品靶標(biāo)發(fā)覺和確認(rèn)研究，即應(yīng)用生物和化學(xué)伎倆，發(fā)覺含有主要生理功效新型生物大分子，并驗證其是否適合作為藥品靶標(biāo)?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第13頁新藥發(fā)覺研究---藥品篩選概念：藥品篩選即從大量篩選樣品中發(fā)覺能影響藥品靶標(biāo)功效，含有治療疾病潛力活性物質(zhì)研究過程。三大要素：

---靶標(biāo)

---模型

---樣品庫活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第14頁

靶標(biāo)先進(jìn)性、專一性、科學(xué)性是藥品篩選第一要素；建立快速、靈敏、準(zhǔn)確、可重現(xiàn)藥品篩選模型，檢測篩選樣品對于藥品靶標(biāo)功效影響，是篩選取得成功關(guān)鍵；篩選樣品包含化學(xué)合成、生物技術(shù)、動植物和微生物天然起源單一化合物或成份基本清楚復(fù)合成份，樣品庫容量和質(zhì)量是開展藥品篩選基本保障。新藥發(fā)覺研究---藥品篩選活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第15頁新藥發(fā)覺研究---先導(dǎo)化合物發(fā)覺和優(yōu)化經(jīng)過篩選發(fā)覺結(jié)構(gòu)新奇活性化合物，依據(jù)其活性程度、可成藥特征等，分成hit或先導(dǎo)化合物；Hit是含有新奇結(jié)構(gòu)母核、有一定活性化合物，并含有深入結(jié)構(gòu)改造價值；先導(dǎo)化合物是結(jié)構(gòu)新奇、含有較強(qiáng)特定生物活性和選擇性、明確藥效功效、基本符合藥品特征化合物?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第16頁新藥發(fā)覺研究---臨床前研究候選化合物確認(rèn)臨床前研究候選化合物是含有新奇結(jié)構(gòu)和藥品特征，含有深入研究開發(fā)價值化合物。從hit/先導(dǎo)化合物到臨床前研究候選化合物發(fā)覺優(yōu)化過程是集藥品化學(xué)（或生物修飾、分離純化）、計算機(jī)輔助藥品設(shè)計、藥品篩選、藥效功效研究、藥品特征（包含吸收、代謝、安全性等）研究于一體，不停循環(huán)研究發(fā)覺和創(chuàng)造過程?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第17頁新靶標(biāo)化合物庫藥品化學(xué)化學(xué)合成計算機(jī)輔助設(shè)計藥品設(shè)計

高通量篩選

先導(dǎo)化合物

候選化合物結(jié)構(gòu)優(yōu)化基因組蛋白質(zhì)組生物信息學(xué)靶點(diǎn)確認(rèn)篩選方法研究合成化合物天然產(chǎn)物及組分微生物代謝產(chǎn)物肽類及其它生物技術(shù)起源樣品篩選新藥發(fā)覺研究示意圖活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第18頁新藥開發(fā)研究概念：驗證臨床前研究候選化合物安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控，直至獲準(zhǔn)新藥上市過程為新藥開發(fā)研究。新藥開發(fā)研究分為臨床前研究和臨床研究兩個階段?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第19頁藥品制劑研究藥效學(xué)評價藥品代謝評價藥品安全評價藥品質(zhì)量研究臨床前研究候選化合物III期臨床試驗II期臨床試驗I期臨床試驗IV期臨床試驗新藥臨床候選新藥臨床前研究臨床研究新藥開發(fā)研究示意圖活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第20頁新藥臨床前研究新藥臨床前研究即經(jīng)過非人體試驗對藥品安全、有效、穩(wěn)定、質(zhì)量可控以及給藥路徑進(jìn)行研究和評價?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第21頁新藥臨床前研究包含：藥品制造工藝、藥品質(zhì)量研究藥品制劑研究藥效研究及評價藥品代謝及藥品代謝動力學(xué)研究藥品安全性評價及研究等活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第22頁新藥開發(fā)研究---新藥臨床前研究1、藥品制造工藝、藥品質(zhì)量研究2、藥品制劑研究3、藥效研究及評價4、藥品代謝及藥品代謝動力學(xué)研究5、藥品安全性評價及研究等新藥臨床前研究活性天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第23頁臨床前各項非人體試驗依據(jù)實(shí)際情況可平行或交叉進(jìn)行。依據(jù)候選化合物不一樣特征，關(guān)注側(cè)重點(diǎn)不一樣，研究次序可能發(fā)生改變。臨床前研究全過程應(yīng)在統(tǒng)一協(xié)調(diào)下進(jìn)行，并經(jīng)過規(guī)范操作和程序（即goodlaboratorypractice,GLP），確保研究結(jié)果準(zhǔn)確性?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第24頁新藥臨床評價即經(jīng)過人體試驗對候選新藥安全性與有效性作出科學(xué)評價，了解人體各種原因?qū)λ幤诽幹糜绊懀恍滤幣R床評價是藥品研究最終綜合階段；臨床研究科學(xué)評價結(jié)果，不但能夠確保新藥使用安全性和有效性，而且能夠為深入新藥研究開發(fā)提供各類可靠信息，如對藥品代謝和作用機(jī)制新認(rèn)識，發(fā)覺藥品作用新靶點(diǎn)等?；钚蕴烊划a(chǎn)物的結(jié)構(gòu)修飾與創(chuàng)新藥物研究專家講座第25頁I期臨床試驗?zāi)繕?biāo)是研究候選藥品耐受性和人體藥品代謝動力學(xué)，通常以健康志愿者為受試對象，對特殊疾病治療藥品，如抗腫瘤、艾滋病等以對應(yīng)患者為受試對象。II期臨床試驗?zāi)繕?biāo)為檢驗候選藥品初步療效，同時觀察藥品毒副作用。III期臨床試驗?zāi)繕?biāo)為深入觀察藥品療效，并檢驗藥品毒副作用。IV期臨床試驗經(jīng)過擴(kuò)大樣本，觀察在長久用藥過程中可能出現(xiàn)毒副作用。