全國基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)抗菌

藥品合理應(yīng)用

小兒膿毒癥抗菌藥品治療培訓(xùn)項(xiàng)目中國醫(yī)科大學(xué)從屬盛京醫(yī)院兒科劉春峰小兒膿毒癥抗菌藥物治療第1頁

膿毒癥（Sepsis）-對人類挑戰(zhàn)全世界：每1000人有3人發(fā)生嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克；天天約1400人死于膿毒癥；在過去10年中嚴(yán)重感染發(fā)生率增加了91.3%（每年1.5%-8.0%↑）；嚴(yán)重膿毒癥病死率30%-70%美國：年發(fā)生率:750,000例；2.26例/100出院病人；51.1%接收ICU監(jiān)護(hù)治療；病死率:28%，第10位致死原因，每小時(shí)25人死于嚴(yán)重感染或感染性休克我國：每年患者超出300-400萬，死亡超出100萬小兒膿毒癥抗菌藥物治療第2頁感染增加趨勢未來10年內(nèi)感染將有增加趨勢人口老齡化、早產(chǎn)兒增加存活、器官功效支持進(jìn)步使危重患者存活增加；感染認(rèn)識(shí)及診療提升；免疫損害人群增加：AIDS病、腫瘤、化療、器官移植等；有創(chuàng)操作(ventilators,catheters,prostheses)細(xì)菌耐藥（組成不恰當(dāng)治療主要原因）小兒膿毒癥抗菌藥物治療第3頁TheepidemiologyofseveresepsisinchildrenintheUnitedStates.AmJRespirCritCareMed;167:695–701膿毒癥增加趨勢小兒膿毒癥抗菌藥物治療第4頁預(yù)計(jì)到2050年,美國人口增加約30%,但全身性感染患者數(shù)將增加1倍以上*AngusDC.CritCareMed.

>750,000

casesofseveresepsis/year

intheUS*當(dāng)前未來200,000400,000600,000800,0001,000,0001,200,0001,400,0001,600,0001,800,00020252050Year100,000200,000300,000400,000500,000600,000SevereSepsisCasesUSPopulationSepsisCasesTotalUSPopulation/1,000小兒膿毒癥抗菌藥物治療第5頁兒童膿毒癥美國:年發(fā)病率0.56/1000（1995年，嬰兒5.6/1000)住院重癥膿毒癥病死率為10.3%.全國6.2/10萬兒童死于膿毒癥,嬰兒第四位死因，兒童第二位死因意大利（15家PICU,)：PICU中7.9%膿毒癥，1.6%嚴(yán)重膿毒癥，病死率17.7%，2.1%膿毒性休克，病死率56.8%世界范圍內(nèi)，每年有1600萬新生兒死于感染，其中發(fā)展中國家占60%，多因?yàn)閭魅拘约膊∷耇heWorldHealthReport:ChangingHistory.Geneva,Switzerland,WorldHealthOrganization,小兒膿毒癥抗菌藥物治療第6頁兒童膿毒癥我國沒有兒童膿毒癥發(fā)病率調(diào)查，但依據(jù)統(tǒng)計(jì)，5歲以下兒童疾病組成中，80%是感染性疾病，其中1/3死亡由感染引發(fā)，大多數(shù)死于細(xì)菌感染預(yù)計(jì)我國死于肺炎小兒約14萬/年年（25家PICU):ARDS調(diào)查，105例，原發(fā)病肺炎56%，其次是膿毒癥28%,病死率61%小兒膿毒癥抗菌藥物治療第7頁

重癥感染發(fā)病過程全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）膿毒癥（Sepsis）ARDS\多器官功效障礙綜合癥（MODS）膿毒癥性休克（SepticShock）重癥膿毒癥（SevereSepsis)小兒膿毒癥抗菌藥物治療第8頁

中心溫度>38.5℃或<36℃；心動(dòng)過速，平均心率>同年紀(jì)組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上（無外界刺激、慢性藥品或疼痛刺激），或不可解釋連續(xù)性增快超出0.5-4.0h，或<1歲出現(xiàn)心動(dòng)過緩，平均心率<同年紀(jì)組正常值第10百分位以下（無外部迷走神經(jīng)刺激及先天性心臟病亦未使用β阻滯劑藥品）；或不可解釋連續(xù)性減慢超出0.5h；平均呼吸頻率>各年紀(jì)組正常值2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差以上；或因急性病程需機(jī)械通氣（無神經(jīng)肌肉疾病，也與全身麻醉無關(guān)）；白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高或下降（非繼發(fā)于化療白細(xì)胞降低癥）；或未成熟嗜中性粒細(xì)胞>10%兩項(xiàng)以上診療(必須一項(xiàng)體溫或白細(xì)胞異常)

PediatrCritCareMed.,6:2-8兒童SIRS新標(biāo)準(zhǔn)（）小兒膿毒癥抗菌藥物治療第9頁抗生素作用-阻斷進(jìn)展全身炎癥反應(yīng)綜合癥（SIRS）膿毒癥（Sepsis）ARDS\多器官功效障礙綜合癥（MODS）膿毒癥性休克（SepticShock）重癥膿毒癥（SevereSepsis)感染(Infection)小兒膿毒癥抗菌藥物治療第10頁抗生素在膿毒癥治療中作用KregerBEetal.AmJMed1980;68:332-43.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.CritCareMed1997;25:1115-24.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996;153:684-93.SimonDetal.CritCareClin;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright?ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications?(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.預(yù)后：阻斷病情進(jìn)展適當(dāng)抗生素治療能夠使50%患者防止發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染感染(infection)激活炎癥/凝血系統(tǒng)(sepsis)不適當(dāng)抗生素治療：抗生素未能有效抑制病原（未覆蓋或耐藥或未抵達(dá)靶器官）治療時(shí)機(jī)過晚感染并未得到有效控制小兒膿毒癥抗菌藥物治療第11頁KregerBEetal.AmJMed1980;68:332-43.MeehanTPetal.JAMA1997;278:2080-4.OpalSMetal.CritCareMed1997;25:1115-24.PittetDetal.AmJRespirCritCareMed1996;153:684-93.SimonDetal.CritCareClin;16:215-31.CourtesyoftheNationalInitiativeinSepsisEducation.Copyright?ThomsonAdvancedTherapeuticsCommunications?(ATC)andVanderbiltUniversitySchoolofMedicine.Allrightsreserved.抗生素在膿毒癥治療中作用預(yù)后：阻斷病情進(jìn)展適當(dāng)抗生素治療使病死率下降10%-15%；病死率仍達(dá)28%-50%嚴(yán)重全身性感染(severesepsis)死亡(death)適當(dāng)抗生素治療可使50%患者防止發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染（Sepsis）感染(infection)激活炎癥/凝血系統(tǒng)(sepsis)小兒膿毒癥抗菌藥物治療第12頁適當(dāng)抗生素治療能夠降低

革蘭陰性菌感染病死率BochudP-Yetal.IntensiveCareMed;27:S33-S48.<0.00149%(47-51%)28%(22-32%)<0.00129%(23-31%)10%(0-13%)非致死<0.00167%(63-72%)42%(39-45%)最終致死NS85%(71-100%)84%(80-86%)快速致死P值非適當(dāng)抗生素治療病死率（范圍）適當(dāng)抗生素治療病死率（范圍）

基礎(chǔ)疾病總計(jì)預(yù)后：挽救生命小兒膿毒癥抗菌藥物治療第13頁多項(xiàng)預(yù)后指標(biāo)：挽救生命，縮短

住院時(shí)間，改進(jìn)成本效益比Death(%)HOSLOS百分比病例對照分析46例耐藥菌感染病例*與113例敏感菌感染病例**相匹配依據(jù)感染部位及感染前住院日進(jìn)行匹配耐藥菌感染與敏感菌感染：$79,300vs.$40,400CosgroveSEetal.ArchInternMed;162:185-190.*連續(xù)培養(yǎng)對三代頭孢菌素耐藥腸桿菌分離株**連續(xù)培養(yǎng)對三代頭孢菌素敏感腸桿菌分離株預(yù)后：挽救生命，縮短住院日，改進(jìn)成本效益比05101520253035Resistant*Susceptible**P=0.06P<0.001小兒膿毒癥抗菌藥物治療第14頁對預(yù)后影響：住院日33例耐藥菌感染病例與66例非耐藥菌感染病例，致病菌種類、感染部位和感染日期相匹配與對照組相比，病例組患者住院日中位數(shù)顯著延長：分別為7天和11天（比數(shù)比1.76；95%CI1.17-2.64;P=0.01）LautenbachEetal.ClinInfectDis;32:1162-1171.預(yù)后：縮短住院日小兒膿毒癥抗菌藥物治療第15頁對預(yù)后影響：醫(yī)療費(fèi)用與對照組相比，病例組患者醫(yī)療費(fèi)用中位數(shù)增加2.9倍(95%CI：1.76-4.78;P<0.001)LautenbachEetal.ClinInfectDis;32:1162-1171.預(yù)后：改進(jìn)成本效益小兒膿毒癥抗菌藥物治療第16頁在ICU接收起始不適當(dāng)治療

重癥感染患者病死率*Luna,1997Ibrahim,Kollef,1998Kollef,1999Rello,1997Alvarez-Lerma,1996起始適當(dāng)治療起始不適當(dāng)治療*病死率指總死亡率或感染相關(guān)死亡率Alvarez-LermaFetal.IntensiveCareMed1996;22:387-394.RelloJetal.AmJRespirCritCareMed1997;156:196-200.KollefMHetal.Chest1999;115:462-474KollefMHetal.Chest1998;113:412-420.IbrahimEHatal.Chest;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.0%20%40%60%80%100%病死率*小兒膿毒癥抗菌藥物治療第17頁EffectofAntibioticsonSurvivalfromSepsisacquiredinthecommunityVelles;Chest小兒膿毒癥抗菌藥物治療第18頁抗生素在膿毒癥治療中作用我國小兒肺炎病死率下降與抗生素早期使用相關(guān)Bangetal(inruralIndia)：healthcareworkersgavea5-daycourseoforalco-trimoxazoleandintramusculargentamicintoneonateswithsignsofsepsis.neonatalsepsismortalitydecreasedfrom16%to3%.（Lancet1999;354:1955–1961）早期發(fā)覺、早期明確病原，早期適當(dāng)抗生素治療（細(xì)菌與真菌)及病灶去除起到關(guān)鍵作用早期適當(dāng)抗生素治療能夠使大多數(shù)患者（50%以上）防止發(fā)展為嚴(yán)重全身性感染，早期適當(dāng)抗生素治療能夠顯著降低重癥sepsis病死率（即使不能100%防止死亡）抗生素每延遲1小時(shí)severesepsis病死率增加7.6%(CritCareMed;34:1589–1596)肺炎病死率也顯著增加（Meehan等在一個(gè)前瞻性多中心超出14000例患者參加研究中強(qiáng)調(diào)了首劑抗生素使用時(shí)間<8ｈ能夠降低ＣＡＰ30天病死率15%）小兒膿毒癥抗菌藥物治療第19頁抗生素治療需要考慮原因適當(dāng)治療需要考慮原因（3D或3R標(biāo)準(zhǔn)）微生物學(xué)資料（感染部位、院內(nèi)或院外感染、流行病學(xué)資料，病原評(píng)定及可能敏感抗生素）病情輕重判斷（決定經(jīng)驗(yàn)治療策略和抗生素選擇）單藥治療與聯(lián)合治療（協(xié)同作用與覆蓋不一樣病原、提升治療成功率）藥品劑量和用藥間隔（PK/PD，濃度依賴和時(shí)間依賴）組織滲透性（藥品抵達(dá)靶部位，如肺炎要求肺組織濃度高，腦炎應(yīng)能透過血腦屏障等）用藥時(shí)機(jī)（早期應(yīng)用）毒性（考慮可能副作用）產(chǎn)生耐藥危險(xiǎn)性：用藥前和用藥后，選擇對耐藥性影響最小藥品；重視門診抗生素治療對住院患者抗生素耐藥影響既往使用抗生素經(jīng)驗(yàn)性治療（治療開始前病原不明確，采集標(biāo)本很主要）針對性治療（病原明確）：決定治療成功率KollefMH.ClinInfectDis;31(Suppl4):S131-S138.IbrahimEHetal.Chest;118:146-155.小兒膿毒癥抗菌藥物治療第20頁MajorRiskfactorsformortalityotherthanantibiotictreatmentinpatientswithgram-negativebacteremiaa

(Leibovici)Riskfactor Survivors(n=1,652)Patientswhodied(n=513)Age(yr)b 60 74Underlyingdisorder(%ofpatients)Antibiotictreatment 33.5 49.3Steroidtreatment 12.1 21.6Neutropenia 8.6 14.1Overtmalignancy 20.9 32.0Hospitalinfection(%ofpatients) 33.4 54.8Unknownbacteremia(%ofpatients)16.8 33.7Pseudomonassp.(%ofpatients) 13.9 22.0Septicshock(%ofpatients)3.2 32.8aAllcomparisonsarestatisticallysignificant(P#0.0001).bValuesaremedians.小兒膿毒癥抗菌藥物治療第21頁Independentriskfactorsformortalityfor136patientswithPseudomonasaeruginosabacteremiaRiskfactor OR(95%CI)PIneffectivedefinitiveantibiotictreatment 11.68(2.51-54.38)0.002Ineffectiveempiricalantibiotictreatment 4.61(1.18-18.09)0.028Presentationwithsepticshock 45.37(10.19-201.93)<.001Pneumonia 11.43(2.60-50.19)0.001IncreasingAPACHEIIscorea 1.31(1.15-1.50)<.001NOTE.

Multivariate

analysisusinglogisticregression

model.

aPer1pointincrease

inscore.PseudomonasaeruginosaBacteremia:RiskFactorsforMortalityandInfluenceofDelayedReceiptofEffectiveAntimicrobialTherapyonClinicalOutcome

Cheol-In

Kangetal.ClinInf.DisOct小兒膿毒癥抗菌藥物治療第22頁KollefMH.ClinInfectDis;31(Suppl4):S131-S138.不適當(dāng)治療更輕易發(fā)生在反抗生素耐藥情況下，而耐藥微生物與不適當(dāng)治療之間關(guān)系親密（改編自Kollef）不適當(dāng)治療是抗生素耐藥造成嗎？0510152025303540

%VAP不適當(dāng)治療百分比肺炎克雷伯氏菌銅綠假單孢菌不動(dòng)桿菌屬其它金黃色葡萄球菌小兒膿毒癥抗菌藥物治療第23頁細(xì)菌耐藥是治療失敗主要原因肺炎鏈球菌等耐藥問題日趨嚴(yán)重（β內(nèi)酰胺類及大環(huán)內(nèi)酯類）ESBLs-超廣譜β內(nèi)酰胺酶AmpC金屬酶(碳?xì)涿瓜┟?MDR-多重耐藥不動(dòng)桿菌及綠膿桿菌耐藥及泛耐陽性球菌如腸球菌、葡萄球菌耐藥（MRSA)小兒膿毒癥抗菌藥物治療第24頁各部位感染常見病原肺炎：CAP：肺鏈、流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金葡球菌、大腸桿菌等，非經(jīng)典菌；HAP:綠膿桿菌、大腸桿菌、肺炎克雷伯桿菌、不動(dòng)桿菌類、金葡球菌等（耐藥更多）化膿性腦膜炎：腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸桿菌、溶血性鏈球菌、葡萄球菌等泌尿系感染：G-桿菌為多（大腸、變形、克雷伯、綠膿桿菌等），腸球菌、葡萄球菌少消化系統(tǒng)感染：G-菌為多，厭氧菌，腸球菌、葡萄球菌等皮膚或軟組織感染：G+球菌多，厭氧菌等血流感染（菌血癥）：金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、肺炎鏈球菌及綠膿桿菌等小兒膿毒癥抗菌藥物治療第25頁BaselineMicrobiologyfrom

alargeSepticshockstudyPercentofPatients05101520253035Placebo(N=840)DrotrecoginAlfa(activated)(N=850)NoIdentifiableMicroorganismPureFungal

GramMixedGramNegativeGramPositive小兒膿毒癥抗菌藥物治療第26頁P(yáng)rimarySitesofInfectioninarecent

largestudyofSepticshockPercentofPatients0102030405060PlaceboN=840DrotrecoginAlfa(activated)N=850OtherSkinBloodUrinaryTractIntra-AbdominalLungSiteofInfection小兒膿毒癥抗菌藥物治療第27頁常見病原抗生素選擇

肺炎鏈球菌：PSSP首選青霉素PISP首選大劑量青霉素或阿莫西林PRSP首選頭孢曲松、頭孢噻肟、萬古霉素

流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌：首選阿莫西林/克拉維酸、氨芐西林/舒巴坦備選2-3代頭孢菌素或新一代大環(huán)內(nèi)酯類

葡萄球菌：

MSSA、MSCNS首選苯唑青霉素、氯唑青霉素，備選1-2代頭孢菌素

MRSA、MRCNS首選萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺或聯(lián)用利福平

小兒膿毒癥抗菌藥物治療第28頁腸桿菌科細(xì)菌（大腸桿菌、肺克、變形桿菌等）：不產(chǎn)ESBLS菌首選頭孢他啶、頭孢哌酮、替卡西林/克拉維酸、派拉西林/三唑巴坦等產(chǎn)ESBLS菌首選亞胺培南、美羅培南、帕尼培南產(chǎn)AmpC酶可首選頭孢吡肟銅綠假單胞菌：輕度者首選頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、派拉西林/三唑巴坦等危重者宜抗生素聯(lián)合治療，頭孢類或碳青霉烯類聯(lián)合氟喹諾酮或丁胺卡那（交代家長）常見病原抗生素選擇小兒膿毒癥抗菌藥物治療第29頁常見病原抗生素選擇B族鏈球菌：首選大劑量青霉素、阿莫西林、氨芐西林厭氧菌：首選青霉素聯(lián)用克林霉素或甲硝唑，或阿莫西林、氨芐西林李司特菌：阿莫西林、氨芐西林軍團(tuán)菌：首選大環(huán)內(nèi)酯類，可聯(lián)用利福平百日咳桿菌、肺炎支原體、衣原體：首選大環(huán)內(nèi)酯類，8歲以上可選多西環(huán)素小兒膿毒癥抗菌藥物治療第30頁重癥治療標(biāo)準(zhǔn)-降階梯治療第一階段應(yīng)用最廣譜抗生素治療以改進(jìn)病人預(yù)后（降低病死率，預(yù)防器官功效障礙，并縮短住院時(shí)間）第二階段重視“降級(jí)”換用相對窄譜抗菌方案以降低耐藥性發(fā)生，并優(yōu)化成本效益比小兒膿毒癥抗菌藥物治療第31頁可能從降階梯治療中獲益患者嚴(yán)重感染危重病患者（severesepsis)比如患有以下疾病患者：醫(yī)院取得性肺炎(HAP)呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)菌血癥嚴(yán)重全身性感染嚴(yán)重小區(qū)取得性肺炎腦膜炎在當(dāng)前細(xì)菌耐藥非常普遍情況下，不應(yīng)“保留”廣譜抗生素（危及生命患者）小兒膿毒癥抗菌藥物治療第32頁降階梯治療（重拳出擊）一旦懷疑存在嚴(yán)重感染，應(yīng)馬上開始經(jīng)驗(yàn)性廣譜抗生素治療應(yīng)確保選擇抗生素覆蓋全部可能致病菌KollefMHetal.Chest1999;115:462-474.KollefMH.ClinInfectDis;31(Suppl4):S131-S138.小兒膿毒癥抗菌藥物治療第33頁TrouilletJ-Letal.AmJRespirCritCareMed1998;157:531-539.

依據(jù)當(dāng)?shù)厮幟糍Y料優(yōu)化危重病患者聯(lián)合治療全部患者均接收機(jī)械通氣7天或以上，既往曾使用抗生素氨曲南+阿米卡星+萬古霉素哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+萬古霉素頭孢他啶+阿米卡星+萬古霉素亞胺培南+阿米卡星+萬古霉素敏感性(%)05060708090100小兒膿毒癥抗菌藥物治療第34頁考慮“降級(jí)”抗菌方案時(shí)普通標(biāo)準(zhǔn)確定致病菌，并了解其敏感性；認(rèn)識(shí)現(xiàn)有微生物學(xué)試驗(yàn)室支持系統(tǒng)不足（比如，得到藥敏結(jié)果所需時(shí)間）依據(jù)致病菌藥敏匯報(bào)評(píng)定并修正起始抗生素治療方案依據(jù)患者病情改進(jìn)情況，對起始治療方案是否恰看成出判斷依據(jù)患者本身原因以及臨床反應(yīng)個(gè)體化確定治療療程SinghNetal.AmJRespirCritCareMed;162:505-511.DennesenPJWetal.AmJRespirCritCareMed;163:1371-1375.IbrahimEHetal.Chest;118:146-155.LunaCMetal.Chest1997;111:676-685.小兒膿毒癥抗菌藥物治療第35頁選擇藥品藝術(shù)平衡證據(jù)證實(shí)問題：不適當(dāng)治療造成病死率增加理論上困難抉擇：相關(guān)廣譜抗生素治療對耐藥性影響顧慮EvansRSetal.NEnglJMed1998;338:232-238.GrusonDetal.AmJRespirCritCareMed;162:837-843.RaymondDPetal.CritCareMed;29:1101-1108.Copyright?Merck&Co.,Inc.,WhitehouseStation,NJ,USA.Allrightsreserved.2-04TEN-W-9397-SSVISITUSONTHEWORLDWIDEWEBAT小兒膿毒癥抗菌藥物治療第36頁指南關(guān)于感染控制部分（重癥）明確診療抗菌藥品治療前應(yīng)首先進(jìn)行及時(shí)微生物培養(yǎng)，以確定感染源和病原體（血、尿、便、腦脊液、呼吸道分泌物、膿腫液等），但不能因檢驗(yàn)而延誤治療最少要取得兩份血培養(yǎng),其中一份經(jīng)外周靜脈抽取,另一份經(jīng)血管內(nèi)每個(gè)留置導(dǎo)管抽取,除非導(dǎo)管是在近期(＜48h)留置必要時(shí)應(yīng)快速采取其它診療性檢驗(yàn)(CT、彩超等)明確感染(1C)Survivingsepsiscampaign:Internationalguidelinesformanagementofseveresepsisandsepticshock:.CritCareMed,36:296-327.小兒膿毒癥抗菌藥物治療第37頁指南關(guān)于感染控制部分（重癥）抗菌藥品應(yīng)用在認(rèn)識(shí)到發(fā)生感染性休克(1B)和尚無休克嚴(yán)重全身性感染(1D)最初1h內(nèi)，應(yīng)該盡可能早地靜脈輸注抗菌藥品。在應(yīng)用抗菌藥品前應(yīng)該進(jìn)行適當(dāng)培養(yǎng),但不能所以而延誤抗菌藥品應(yīng)用(1D)重錘猛擊經(jīng)驗(yàn)性治療（覆蓋可能細(xì)菌/真菌）,良好組織穿透性(1B)每日再評(píng)定(1C)，了解療效，預(yù)防耐藥、毒性，降低費(fèi)用對已經(jīng)或可能由假單孢菌感染引發(fā)者應(yīng)該聯(lián)合應(yīng)用抗菌藥品(2D)Survivingsepsiscampaign:Internationalguideli