胃腸腫瘤靶向治療進展北京大學(xué)人民醫(yī)院祝學(xué)光胃腸腫瘤靶向治療第1頁靶向治療選擇性靶點抑制腫瘤生長腫瘤治療阻斷劑（腫瘤表示、進展、轉(zhuǎn)移新路徑信號通路）胃腸腫瘤靶向治療第2頁靶向治療特點增強特異性、選擇性防止藥品毒副作用、耐藥性胃腸腫瘤靶向治療第3頁靶向治療現(xiàn)實狀況抗癌治療希望多數(shù)處于I/II期臨床試驗階段少數(shù)III期或臨床應(yīng)用胃腸腫瘤靶向治療第4頁靶向治療胃腸腫瘤各種制劑靶點屬性特異性靶點詳細(xì)制劑及作用機制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)EGFRRAS/RAF抗EGFR和EGF樣物抗體，EGFR酪氨酸激抑制物（TKI）法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，反義寡核苷酸新生血管生成VEGF抗VEGF抗體VEGFRTKI侵犯、轉(zhuǎn)移、播散MMP黏附分子小分子抑制物合成糖胺類似物抑制腫瘤P53MDM2拮抗劑細(xì)胞凋亡COX2COX2抑制劑胃腸腫瘤靶向治療第5頁一.EGFR通路抑制劑EGFR家族4種RTK蛋白ErbB-1(EGFR),ErbB-2(HER-2),HER-3和HER-4結(jié)構(gòu)特點:細(xì)胞外、跨膜、細(xì)胞內(nèi)功效區(qū)EGF通路:配體－受體細(xì)胞外區(qū)－構(gòu)型改變－跨膜區(qū)－激活胞內(nèi)區(qū)TK－底物磷酸化－開啟細(xì)胞生長、分化信號通路－腫瘤發(fā)生、增加、轉(zhuǎn)移胃腸腫瘤靶向治療第6頁受體示意圖胃腸腫瘤靶向治療第7頁胃腸腫瘤靶向治療第8頁胃腸腫瘤靶向治療第9頁胃腸腫瘤高表示EGFRCRC25％－70％胃癌33％胰癌30％－50％表示與腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移及預(yù)后不良相關(guān)胃腸腫瘤靶向治療第10頁兩類EGFR阻斷劑（一）防止配體與受體細(xì)胞外區(qū)結(jié)合（二）抑制細(xì)胞內(nèi)區(qū)TK蛋白磷酸化胃腸腫瘤靶向治療第11頁（一）針對受體細(xì)胞外區(qū)單克隆抗體制劑

1.Cetuximab(IMC-C225,Eritux)

人－小鼠嵌合IgG1mabCRC:單用6/57(11%)PR,13/57(23%)SDEritux＋irinotecan(n=117)17%PR,31%SD胃腸腫瘤靶向治療第12頁2.Trustugumab(曲妥珠單抗，Herceptin

赫賽汀）重組DNA衍生人源化IgG1mab選擇性作用于HER-2細(xì)胞外區(qū)，治療轉(zhuǎn)移性乳癌CRC中表示率不確胃腸腫瘤靶向治療第13頁3.Edrecolomal（Panotex，

EDR）抗EGF樣肽（Trop-1,Trop-2）mabTrop-1Trop-2CRC(+++)(++)胃癌(+++)作用尚待III期多中心試驗結(jié)果確定胃腸腫瘤靶向治療第14頁二.針對受體細(xì)胞內(nèi)區(qū)小分子抑制物Gefitinil(ZD1839,Iressa)

口服，喹唑啉(quinazoline)生物堿、細(xì)胞內(nèi)TK抑制物，對各種腫瘤（前、乳、卵、NSCLC、CRC、胃）有抑制作用降低其它類GF（VEGF，bFGF和TGF-α）EGF（＋）實體瘤中，2/3腫瘤退化

CRC臨床前試驗：逆轉(zhuǎn)瘤細(xì)胞耐藥性、放射增敏CDR＋5FU/FA適用于轉(zhuǎn)移性CRC胃腸腫瘤靶向治療第15頁2.Erolotinil（OSI－774，

Tasceva）主要用于乳、NSCLC、卵、頭頸、子宮內(nèi)膜癌、胰腺腫瘤胃腸腫瘤靶向治療第16頁3.Imatinil(伊馬替尼)（STI571,

Gleevec,Glivec格列衛(wèi)）口服，特異選擇性TK跨膜受體（C-KIT,BCR-ABI,PDGFR）拮抗劑對CML和GIST有效C-KIT（CD-117）過表示400mgBid×8W或400mgqd付作用:血液學(xué)、惡心、眶周、踝水腫胃腸腫瘤靶向治療第17頁二.以RAS/RAF信號通路為靶點制劑RAS蛋白位于信號通路中心地帶上游RTKRASPKs級聯(lián)效應(yīng)（人類腫瘤占30％）RAS蛋白前體法尼基化（farnesylation）（分子開關(guān)）、活化下游效應(yīng)（RAC,Rho,RAF-1）RAS基因突變、過表示見于：90％胰腺癌，50％CRC胃腸腫瘤靶向治療第18頁以RAS信號通路為靶點藥品

藥品作用機制反義寡核苷酸ISIS2503抑制RAS蛋白表示Farnesyltransferaseinhibitor(FTI)RI15777(zarnestra)SCH66336(Ionafarnib)BMS214662抑制RAS蛋白加工小分子抑制劑ISIS5132CI1040抑制RAS下游效應(yīng)器RAFMEK胃腸腫瘤靶向治療第19頁FTI能加強/協(xié)同細(xì)胞毒性制劑(gemcitabine,taxanes,cisplatin)1.SCH66336+gemcitabine治療進展期胰腺癌療效好（高百分比SD）2.RI15777用于體外癌細(xì)胞系抑制試驗中（LOVO和CAPAN－2）300mgBid×28d休1－2W毒性:骨髓抑制3.二者適用未見優(yōu)勢,有待深入觀察胃腸腫瘤靶向治療第20頁三.以VEGF為靶點抗血管生成劑新生血管形成——腫瘤生長、侵犯、轉(zhuǎn)移阻斷新生血管生長:瘤體縮小血管生成程度受興奮和抑制兩方面平衡控制瘤細(xì)胞分泌各種分子——瘤周圍組織——特異受體

內(nèi)皮細(xì)胞受體結(jié)合瀑布樣分子事件累積新生血管生成VEGFR－1（Flt－1）VEGFR－2（KDR）胃腸腫瘤靶向治療第21頁VEGF與CRC

是CRC生長必須條件、判斷化療反應(yīng)預(yù)后主要原因

CRC復(fù)發(fā)者（121例）VEGF(+)50%,(-)11.7%

手術(shù)切除(79例)淋巴結(jié)(+)者經(jīng)輔助性放化療后，無瘤生存者89％VEGF(-)

局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者VEGF(+)占83％和81％胃腸腫瘤靶向治療第22頁以VEGF為靶點藥品靶向細(xì)胞外區(qū)靶向細(xì)胞內(nèi)區(qū)其它作用機制單克隆抗體VEGFRTKIThalidomide抗VEGFbevacizumab(Avastin)SU6668抗VEGFRIMC-IC11ZD6474胃腸腫瘤靶向治療第23頁1.針對VEGF受體細(xì)胞外區(qū)單抗Bevacizumab（Avastin,BV）單獨應(yīng)用或與化療藥品適用(5－15mg/kgivq2-3w)×6-12m治療轉(zhuǎn)移性CRC病人受益（聯(lián)合好）BV10mg/kgq2w+/-FU/LV(104例）2.IMC-IC11VEGFR-II(KDR)阻斷抗體防止配體結(jié)合抑制VEGF誘導(dǎo)內(nèi)皮增生I期試驗：14例CRC劑量0.2,0.6,2.4mg/kg×4w耐受好，安全，有效胃腸腫瘤靶向治療第24頁3.Thalidomide（TLD,反應(yīng)停）對骨髓瘤,Kaposi肉瘤,腎癌,神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤,惡黑有效TLD400mgqd＋開普拓350mg/m2ivq3w20例CRC10％CR,20％PR,25％SDTLD＋Xeloda治療：4例耐藥胃癌姑息存活8－11個月20例不能切除肝癌:1例CR,1例PR(5％),7例(35％)SD毒付作用:疲憊（85％）便秘（50％）周圍神經(jīng)病變（45％）粒細(xì)胞降低（25％）胃腸腫瘤靶向治療第25頁四.MMP抑制劑MMP與細(xì)胞外基質(zhì)降解、穿透基底膜相關(guān)參加腫瘤侵犯、轉(zhuǎn)移、新生血管生成MMP抑制劑marimastat(BB2516):口服(5,10,25mgbid)治療進展期胰腺癌一組(n=113)臨床II/III期試驗51％SD疼痛減輕、止痛藥評分降低19例進展期胰腺癌:BB251610mgbid＋放-化療中位生存期16月，1年存活55％毒付作用:骨骼肌痛、僵硬、壓痛胃腸腫瘤靶向治療第26頁BB2516治療GI腫瘤

1.合并肝轉(zhuǎn)移CRC療效在發(fā)生付作用時出現(xiàn)2.進展期胃癌(360例)5FU＋BB251610mgtid,相當(dāng)于撫慰劑(P＝0.09)胃腸腫瘤靶向治療第27頁五.COX－2抑制劑

參加腫瘤發(fā)生與增加，在許多腫瘤中過表示

Cox-2抑制劑對CRC有化學(xué)預(yù)防作用

Celecoxib能降低FAP數(shù)目及體積正常結(jié)腸粘膜Cox-2表示低，APC基因突變，過表示時顯著升高胃腸腫瘤靶向治療第28頁腫瘤發(fā)生、侵犯經(jīng)過許多機制

血管生成(VEGF,bFGF,PDGF)、MMP

凋亡抑制,炎癥反應(yīng)抑制調(diào)整CRC:Dukes分期與Cox-2含量相關(guān)27例CRC標(biāo)本DukesCCox-2表示量(+