ICH技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述.2.261ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第1頁目錄Q1/7/254ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性Q2（R1）

分析方法驗(yàn)證ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第2頁ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述ICH名稱人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會(huì)議,International

Conference

on

Harmonization

of

Technical

Requirements

for

Registration

of

Pharmaceuticals

for

Human

Use。由美國、日本和歐盟三方政府藥品注冊(cè)部門和制藥行業(yè)在1990年發(fā)起。ICH成立背景許多國家在六、七十年代分別制訂了產(chǎn)品注冊(cè)法規(guī)、條例和指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。伴隨制藥工業(yè)趨向國際化并尋找新全球市場，各國藥品注冊(cè)技術(shù)要求不一樣，以至使制藥行業(yè)要在國際市場銷售一個(gè)藥品，需要長時(shí)間和昂貴屢次重復(fù)試驗(yàn)和重復(fù)申報(bào)，造成新藥研究和開發(fā)費(fèi)用逐年提升，醫(yī)療費(fèi)用也逐年上升。所以，為了降低藥價(jià)并使新藥能早日用于治療病人，各國政府紛紛將“新藥申報(bào)技術(shù)要求合理化和一致化問題”提到議事日程上來了。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第3頁ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述ICH職責(zé)對(duì)在歐盟、美國和日本注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)要求中存在不一樣點(diǎn)，創(chuàng)造注冊(cè)部門與制藥部門對(duì)話場所，方便更及時(shí)將新藥推向市場，使病人得到及時(shí)治療；監(jiān)測和更新已協(xié)調(diào)一致文件，使在最大程度上相互接收ICH組員國研究開發(fā)數(shù)據(jù)；伴隨新技術(shù)進(jìn)展和新治療方法應(yīng)用，選擇一些課題及時(shí)協(xié)調(diào)，以防止今后技術(shù)文件產(chǎn)生分歧；推進(jìn)新技術(shù)新方法替換現(xiàn)有文件技術(shù)和方法，在不影響安全性情況下，節(jié)約受試病人、動(dòng)物和其它資源；勉勵(lì)已協(xié)調(diào)技術(shù)文件分發(fā)、交流和應(yīng)用，以到達(dá)共同標(biāo)準(zhǔn)落實(shí)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第4頁ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述ICH協(xié)調(diào)專題共分四個(gè)類別:安全性（safety，包含藥理、毒理、藥代等試驗(yàn)）質(zhì)量（Quality，包含穩(wěn)定性、驗(yàn)證、雜質(zhì)、規(guī)格等）有效性（Efficacy，包含臨床試驗(yàn)中設(shè)計(jì)、研究匯報(bào)、GCP等）綜合學(xué)科（Multidisciplinary，包含術(shù)語、管理通訊等）ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第5頁ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q1穩(wěn)定性

Q2分析方法驗(yàn)證Q3雜質(zhì)

Q3A（R）新原料藥中雜質(zhì)

Q3B（R）新制劑中雜質(zhì)

Q3C雜質(zhì)：殘留溶劑指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第6頁ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）N-甲基吡咯烷酮（NMP）日允許接觸劑量（PDE）

Q3C（M）雜質(zhì)：殘留溶劑（修訂）四氫呋喃日允許接觸劑量（PDE）

Q4藥典

Q4A藥典協(xié)調(diào)

Q4B藥典可交換性法規(guī)認(rèn)同

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第7頁ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q5生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量

Q6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)Q6A規(guī)范：新原料藥和新制劑測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)：化學(xué)物質(zhì)Q6B規(guī)范：生物技術(shù)產(chǎn)品及生物制品測試方法和認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第8頁ICH指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)概述ICH質(zhì)量部分內(nèi)容

Q7藥品活性成份GMP指南Q8藥品開發(fā)風(fēng)險(xiǎn)管理Q9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理Q10制藥質(zhì)量體系Q11原料藥研發(fā)與生產(chǎn)Q12藥品生命周期管理技術(shù)和法規(guī)考慮（年9月公布）

ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第9頁Q1A公布?xì)v史

Q1公布?xì)v史Q1A于1993年10月27日公布，要求了在歐盟、日本和美國三個(gè)地域注冊(cè)申請(qǐng)新原料或制劑所需一整套穩(wěn)定資料要求。它不包含世界其它國家和地域注冊(cè)或出口所要求試驗(yàn)內(nèi)容。意在列舉新原料藥及其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)主要資料要求，它對(duì)實(shí)際情況中要求有特定技術(shù)和含有特殊性藥品保留了充分靈活性。當(dāng)有足夠科學(xué)依據(jù)時(shí)，也可使用其它方法。Q1A（R）修訂稿于1999年10月公布。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第10頁Q1A公布?xì)v史

Q1公布?xì)v史Q1A（R2）為現(xiàn)行版本，為年2月公布。1993年10月協(xié)調(diào)穩(wěn)定性研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定長久試驗(yàn)放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH；后因ICH國家/地域藥品生產(chǎn)企業(yè)產(chǎn)品普遍在全球各種氣候國家或地域上市，ICH于年2月修訂了穩(wěn)定性研究指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)（Q1A/R2）中長久試驗(yàn)放置條件，由25℃±2℃/60%RH±5%RH調(diào)整為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第11頁Q1A公布?xì)v史

Q1公布?xì)v史Q1B,新原料及制劑光穩(wěn)定性試驗(yàn)。1996年11月公布，是Q1（A）補(bǔ)充。提供原料及制劑光條件試驗(yàn)操作細(xì)則。CFDA版穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)只要求照度“4500±500LX”條件下進(jìn)行。CFDA版要求更細(xì)化：如對(duì)發(fā)射光源要求；如將樣品同時(shí)暴露于冷白熒光燈和近紫外燈下，對(duì)冷白熒光燈和近紫外燈光譜范圍均提出要求；光照試驗(yàn)總照度不低于1.2×106Lux·hr、近紫外能量不低于200w·hr/m2等。與ICHQ1B要求一致。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第12頁Q1A公布?xì)v史

Q1公布?xì)v史Q1（C）新劑型穩(wěn)定性1996年11月公布，是Q1（A）補(bǔ)充。對(duì)于與已同意含有相同活性成份而劑型不一樣藥品，包含不一樣給藥路徑藥品、新特殊功效給藥系統(tǒng)、給藥路徑相同劑型不一樣藥品，穩(wěn)定性遵從Q1（A）要求，但在被證實(shí)合理情況下，能夠適當(dāng)降低首次申報(bào)時(shí)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，如6個(gè)月加速和6個(gè)月長久。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第13頁Q1A公布?xì)v史

Q1公布?xì)v史Q1（D）新原料及新制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)中括號(hào)法和矩陣化設(shè)計(jì)應(yīng)用年2月公布，是Q1（A）補(bǔ)充。Q1（E）穩(wěn)定性數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)年2月公布。Q1（F）在國際氣候帶Ⅲ、Ⅳ穩(wěn)定性考查條件年6月取消。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第14頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)目標(biāo)提供原料藥或制劑在各種環(huán)境原因如溫度、濕度和光照等條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間改變情況，由此建立所推薦貯存條件、再試驗(yàn)期或貨架壽命。指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)范圍主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)要提交穩(wěn)定性資料，當(dāng)前尚不包含簡略申請(qǐng)、變更申請(qǐng)及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)等所要求資料。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第15頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

國內(nèi)關(guān)于穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)年，CFDA《化學(xué)藥品穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》年2月，CFDA公布《化學(xué)藥品（原料藥和制劑）穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》修訂稿ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第16頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)（stesstesting）需對(duì)一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包含溫度（高于加速試驗(yàn)溫度10℃，比如50、60℃）、濕度（如RH75%或更大）、氧化、光解對(duì)原料藥影響；該試驗(yàn)也應(yīng)評(píng)定原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬pH范圍內(nèi)對(duì)水解敏感程度。如有必要，制劑應(yīng)最少用一批申報(bào)批次進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第17頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA：影響原因試驗(yàn)是在猛烈條件下進(jìn)行，目標(biāo)：了解影響穩(wěn)定性原因及可能降解路徑和降解產(chǎn)物，為制劑工藝篩選、包裝材料和容器選擇、貯存條件確實(shí)定等提供依據(jù)；為加速試驗(yàn)和長久試驗(yàn)應(yīng)采取溫度和濕度等條件提供依據(jù)；為分析方法選擇提供依據(jù)。影響原因試驗(yàn)普通包含高溫、高濕、光照試驗(yàn)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第18頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA：原料藥影響原因試驗(yàn)在較為猛烈試驗(yàn)條件下進(jìn)行，如高溫、高濕、光照、酸、堿、氧化等，考查其在對(duì)應(yīng)條件下降解情況，以了解試驗(yàn)原料藥對(duì)光、濕、熱、酸、堿、氧化等敏感性、可能降解路徑及產(chǎn)生降解產(chǎn)物，并為包裝材料選擇提供參考信息。還應(yīng)評(píng)定原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)、在較寬pH值范圍內(nèi)對(duì)水敏感度（水解）。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第19頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)CFDA：制劑中沒有了影響原因試驗(yàn)概念，提出了進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)要求：“制劑應(yīng)完全暴露進(jìn)行光穩(wěn)定性試驗(yàn)。必要時(shí)，能夠直接包裝進(jìn)行試驗(yàn)；如再有必要，能夠上市包裝進(jìn)行試驗(yàn)。試驗(yàn)一直做到結(jié)果證實(shí)該制劑及其包裝能足以抵抗光照為止?！迸cICH要求保持一致ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第20頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性強(qiáng)制破壞試驗(yàn)問題：為何制劑穩(wěn)定性中取消影響原因試驗(yàn)，而著重強(qiáng)調(diào)光穩(wěn)定性試驗(yàn)？意義何在？怎樣指導(dǎo)我們申報(bào)研究？ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第21頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性影響原因試驗(yàn)似乎是中國特有名稱。版中名稱為“影響原因試驗(yàn)”，但其目標(biāo)及要求基本與ICH“強(qiáng)制降解試驗(yàn)”一致。中國當(dāng)前做法：影響原因試驗(yàn)作為穩(wěn)定性試驗(yàn)一部分，在穩(wěn)定性資料中提供。強(qiáng)制降解試驗(yàn)（破壞性試驗(yàn)）作為方法驗(yàn)證中專屬性部分內(nèi)容提供。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第22頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性ICH除了光穩(wěn)定性試驗(yàn)，未明確要求強(qiáng)制降解試驗(yàn)做法。CFDA也無相關(guān)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)強(qiáng)制降解試驗(yàn)有詳細(xì)要求?？蓞⒖糃DE電子刊物黃曉龍“淺談強(qiáng)制降解試驗(yàn)”FDA.5.2公布相關(guān)刊物“FDA關(guān)于ANDA強(qiáng)制降解試驗(yàn)觀點(diǎn)”。提供了ANDA申報(bào)中強(qiáng)制降解試驗(yàn)存在問題，并提供了詳細(xì)做法?？晒﹨⒖肌CH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第23頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性批選擇原料藥：提供最少三批申報(bào)批次原料藥穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次應(yīng)是中試規(guī)模生產(chǎn)批次，其合成路線和生產(chǎn)工藝應(yīng)與最終生產(chǎn)時(shí)相同。用于正式穩(wěn)定性研究各批次總體質(zhì)量應(yīng)能代表規(guī)模生產(chǎn)時(shí)質(zhì)量。制劑：應(yīng)提供最少三批申報(bào)批次穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次處方和包裝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，其生產(chǎn)工藝應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同，其質(zhì)量應(yīng)與擬上市產(chǎn)品相同。如證實(shí)合理，其中兩批必須最少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另一批可在較小規(guī)模生產(chǎn)。

可能話，生產(chǎn)不一樣批次制劑應(yīng)采取不一樣批號(hào)原料。制劑每一個(gè)規(guī)格和包裝規(guī)格都應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性研究。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第24頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性批選擇CFDA年穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：穩(wěn)定性研究應(yīng)采取一定規(guī)模生產(chǎn)樣品，以能夠代表規(guī)模生產(chǎn)條件下產(chǎn)品質(zhì)量。原料藥批量應(yīng)到達(dá)中試規(guī)模要求?？诜腆w制劑如片劑為10000個(gè)單位左右，大致積包裝制劑應(yīng)為穩(wěn)定性試驗(yàn)所需總量10倍。

CFDA于年2月公布穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：原料藥穩(wěn)定性試驗(yàn)通常應(yīng)采取最少中試規(guī)模批次樣品進(jìn)行。制劑：新制劑3個(gè)注冊(cè)批次其中2批必須最少在中試規(guī)模下生產(chǎn)，另1批可在較小規(guī)模下生產(chǎn)，但必須采取有代表性關(guān)鍵生產(chǎn)步驟；仿制制劑3個(gè)注冊(cè)批次均必須最少在中試規(guī)模下生產(chǎn)。批量要求增大，與ICH要求一致。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第25頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥及制劑穩(wěn)定性包裝容器進(jìn)行穩(wěn)定性研究原料藥或制劑應(yīng)放置在與所提議貯存和銷售相同或相同包裝容器中?？疾橹笜?biāo)貯藏期間易改變，可能影響質(zhì)量、安全性和/或有效性項(xiàng)目。包含物理、化學(xué)、生物、微生物特征，制劑尚需考查保護(hù)劑含量（如：抗氧劑、抑菌劑）和功效性測試（如定量給藥系統(tǒng)）。分析方法應(yīng)充分論證，能支持穩(wěn)定性。CFDA穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)及ChP提供了不一樣劑型常規(guī)考查指標(biāo)，更細(xì)化。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第26頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率對(duì)提議再試驗(yàn)期/貨架期最少為12個(gè)月原料藥和制劑，在長久放置條件下試驗(yàn)頻率普通為：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，直到提議再試驗(yàn)期/貨架期。加速試驗(yàn)六個(gè)月研究中，最少進(jìn)行包含首次和末次3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0,3,6）試驗(yàn)。CFDA年穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：加速試驗(yàn)在0、1、2、3、6個(gè)月末考查。年穩(wěn)定性指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：“考查時(shí)間為6個(gè)月，檢測最少包含初始和末次3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）”。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第27頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)頻率假如在加速試驗(yàn)放置條件下產(chǎn)生顯著改變，則要增加中間放置條件試驗(yàn)。提議進(jìn)行為期12個(gè)月研究，其中最少進(jìn)行包含首次和末次4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0,6,9,12月）試驗(yàn)。CFDA版：如在6個(gè)月內(nèi)發(fā)生顯著改變，應(yīng)在中間條件同法進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。CFDA版：當(dāng)加速試驗(yàn)6個(gè)月中任何時(shí)間點(diǎn)質(zhì)量發(fā)生了顯著改變，則應(yīng)進(jìn)行中間條件試驗(yàn)。中間條件為30℃±2℃/65%RH±5%RH，提議考查時(shí)間為12個(gè)月，應(yīng)包含全部考查項(xiàng)目，檢測最少包含初始和末次4個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12月）。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第28頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性除另有要求外，應(yīng)采取下述“普通情況”放置條件，經(jīng)說明，也可使用其它放置條件。假如把30°C

±

2°C/65%RH

±

5%RH作為長久試驗(yàn)條件，則無中間試驗(yàn)條件。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第29頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性版：長久放置條件為25℃±2℃、60%RH±10%RH版：長久放置條件為25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH修訂與ICH一致ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第30頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性對(duì)于原料：假如在25°C±2°C/60%RH±5%RH條件下進(jìn)行長久試驗(yàn)，而在加速放置條件下6個(gè)月期間任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生“顯著改變”，則增加中間放置條件下試驗(yàn)，并對(duì)照顯著改變標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。除非另有要求，中間試驗(yàn)應(yīng)包含全部試驗(yàn)項(xiàng)目。對(duì)于制劑：在加速放置條件下6個(gè)月期間內(nèi)任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生除失水外顯著改變，應(yīng)增加按“普通情況”下所述中間試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)30℃時(shí)溫度影響。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第31頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性原料藥顯著改變即指不符合要求。通常制劑“顯著性改變”為：1、含量與初始值差5%；或用生物或免疫法測定時(shí)效價(jià)不符合要求；2、任何降解產(chǎn)物超出認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；3、外觀，物理常數(shù)，功效試驗(yàn)（如顏色，相分離，再分散性，粘結(jié)，硬度，每撳劑量）不符合認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)。4、

PH不符合要求5、12個(gè)計(jì)量單位溶出度不符合要求。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第32頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性版：制劑質(zhì)量關(guān)于溶出度要求：制劑溶出度或釋放度超出標(biāo)準(zhǔn)要求。版：明確要求制劑質(zhì)量顯著改變包含“12個(gè)劑量單位溶出度不符合要求?！盜CH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第33頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性擬冷凍貯藏原料藥及制劑

對(duì)于擬冷凍儲(chǔ)存原料藥及制劑，應(yīng)依據(jù)在長久試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間數(shù)據(jù)來確定再試驗(yàn)期。即使沒有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)取一批樣品，在略高溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)時(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上所提議貯藏條件（如在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥品影響。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第34頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性擬冷凍貯藏原料藥及制劑版：需要冷凍保留藥品可不進(jìn)行加速試驗(yàn)。版：當(dāng)前尚無針對(duì)冷凍保留（-20℃±5℃）原料藥加速試驗(yàn)放置條件；研究者可取1批樣品，在略高溫度（如5℃±3℃或25℃±2℃)條件下進(jìn)行放置適當(dāng)初間試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)過程中)對(duì)其質(zhì)量影響。版增加了對(duì)冷凍保留制劑加速試驗(yàn)要求，與ICH一致。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第35頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性擬冷藏原料藥及制劑

假如加速試驗(yàn)3-6個(gè)月期間發(fā)生顯著改變，提議貨架期壽命應(yīng)依據(jù)長久試驗(yàn)中實(shí)際時(shí)間數(shù)據(jù)而定。假如加速試驗(yàn)前三個(gè)月發(fā)生顯著改變，應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)途中）對(duì)藥品影響。必要時(shí)可對(duì)一批制劑進(jìn)行少于3個(gè)月但更頻繁測試來驗(yàn)證。假如前3個(gè)月已發(fā)生了顯著改變，就無須繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月試驗(yàn)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第36頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)考查時(shí)間Q1針正確是新分子原料及制劑，申報(bào)普通需要提供12個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)。CFDA版之前，新藥及仿制藥均進(jìn)行6個(gè)月穩(wěn)定性即上報(bào)。CFDA版：適合用于新原料藥、新制劑及仿制原料藥、仿制制劑上市申請(qǐng)。新原料藥及新制劑長久試驗(yàn)應(yīng)包含12個(gè)月試驗(yàn)數(shù)據(jù)。仿制原料藥及制劑長久試驗(yàn)應(yīng)包含6個(gè)月試驗(yàn)數(shù)據(jù)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第37頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

關(guān)于提交穩(wěn)定性數(shù)據(jù)考查時(shí)間年11月，CFDA公布“化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作方案”征求意見稿。創(chuàng)新藥：原料及制劑需提交6個(gè)月加速及6個(gè)月長久數(shù)據(jù)。仿境外上市、境內(nèi)未上市藥品：提交6個(gè)月加速及6個(gè)月長久數(shù)據(jù)。仿國內(nèi)已上市藥品：提供6個(gè)月加速及12個(gè)月長久試驗(yàn)數(shù)據(jù)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第38頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性擬在-20℃一下貯藏原料藥及制劑，應(yīng)酌情處理。對(duì)配置或稀釋后使用制劑應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，可為標(biāo)簽上配置、貯藏條件和配置或稀釋后使用期提供依據(jù)。包裝在非滲透容器中制劑對(duì)包裝在非滲透容器中藥品制劑可不考慮藥品濕敏感性或可能溶劑損失，因?yàn)檫@種容器具含有預(yù)防潮濕和溶劑經(jīng)過永久屏障。所以，包裝在非滲透容器中制劑穩(wěn)定性研究可在任何濕度下進(jìn)行。包裝在半滲透容器中制劑包裝在半滲透容器中水溶液制劑，除物理、化學(xué)、生物和微生物穩(wěn)定性評(píng)價(jià)外，應(yīng)評(píng)價(jià)潛在失水性。這種評(píng)價(jià)可在低相對(duì)濕度條件下進(jìn)行，以證實(shí)其能夠放在低相對(duì)濕度環(huán)境中。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第39頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)注冊(cè)3個(gè)生產(chǎn)批次制劑長久穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了提議使用期,則認(rèn)為無需進(jìn)行同意后穩(wěn)定性承諾。有以下情況之一，需進(jìn)行承諾：1.

假如遞交資料包含了最少三批生產(chǎn)規(guī)模批次穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至再試驗(yàn)日期/貨架壽命，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到提議再試驗(yàn)日期/貨架壽命。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第40頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾2.

假如遞交資料包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長久穩(wěn)定性研究直到提議再試驗(yàn)日期/貨架壽命，并補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次最少到三批，進(jìn)行直到所提議再試驗(yàn)期/貨架壽命長久穩(wěn)定性研究。3.

假如遞交資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)前三批進(jìn)行長久穩(wěn)定性研究，直到所提議再試驗(yàn)日期/貨架壽命。除非另有充分科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次長久穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究初始批次方案相同。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第41頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾版：藥品獲準(zhǔn)上市后，應(yīng)采取實(shí)際生產(chǎn)規(guī)模藥品繼續(xù)進(jìn)行長久試驗(yàn)。版：當(dāng)申報(bào)注冊(cè)3個(gè)生產(chǎn)批次制劑長久穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了提議使用期,則認(rèn)為無需進(jìn)行同意后穩(wěn)定性承諾。以下情況：假如遞交資料包含生產(chǎn)批次樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)少于3批，則應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行現(xiàn)有批次樣品長久穩(wěn)定性試驗(yàn)直到提議使用期，同時(shí)補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模批次最少至3批，進(jìn)行直到提議使用期長久試驗(yàn)并進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第42頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性穩(wěn)定性承諾假如遞交資料未包含生產(chǎn)批次樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)（僅為注冊(cè)批次樣品穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)），則應(yīng)承諾采取生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)前3批樣品進(jìn)行長久穩(wěn)定性試驗(yàn)，直到提議使用期并進(jìn)行6個(gè)月加速試驗(yàn)。版承諾中提出了生產(chǎn)批次樣品加速試驗(yàn)，其它與ICH一致。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第43頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性CFDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)與Q1A對(duì)比版與ICHQ1（A）、Q1（B）差異較大注冊(cè)穩(wěn)定性試驗(yàn)樣品批量要求穩(wěn)定性承諾要求光穩(wěn)定性試驗(yàn)（試驗(yàn)條件、試驗(yàn)設(shè)計(jì)）長久試驗(yàn)條件ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第44頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

Q1A原料藥和制劑穩(wěn)定性CFDA指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)與Q1A對(duì)比參考ICH及FDA穩(wěn)定性要求，從技術(shù)要求上與其協(xié)調(diào)。配合CTD格式，從研究及注冊(cè)上與其相匹配。穩(wěn)定性研究更科學(xué)，研發(fā)結(jié)果與實(shí)際生產(chǎn)情況相符。注冊(cè)要求統(tǒng)一，方便國內(nèi)企業(yè)研發(fā)及國際注冊(cè)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第45頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

近期穩(wěn)定性相關(guān)藥品不同意案例化藥6類注冊(cè)，不同意理由：未結(jié)合原料藥合成路線、制劑處方工藝對(duì)本品工藝雜質(zhì)進(jìn)行分析，未對(duì)各種潛在雜質(zhì)進(jìn)行研究和控制，未對(duì)樣品穩(wěn)定性考查中超出判定程度雜質(zhì)進(jìn)行定性研究；也未提供與原研相關(guān)產(chǎn)品進(jìn)行雜質(zhì)譜對(duì)比研究資料?；?類注冊(cè)，不同意理由：未對(duì)質(zhì)量研究與穩(wěn)定性研究樣品中出現(xiàn)遠(yuǎn)超出判定程度和界定程度雜質(zhì)進(jìn)行深入研究，也未與國外相同給藥路徑原研產(chǎn)品進(jìn)行全方面雜質(zhì)譜分析；關(guān)鍵工藝參數(shù)確定依據(jù)不充分；滅菌工藝驗(yàn)證不全方面，缺失滅菌前藥液中污染水平檢驗(yàn)以及污染菌耐熱性測定，未說明熱分布和熱穿透試驗(yàn)匯報(bào)探頭分布情況等；作為注射劑，未考查容器密封性及內(nèi)容物與膠塞相容性。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第46頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

近期穩(wěn)定性相關(guān)藥品不同意案例化藥6類注冊(cè)，不同意理由：本品作為難溶性藥品制成口服混懸液，穩(wěn)定性試驗(yàn)中未考查溶出度，不能反應(yīng)本品穩(wěn)定性。變更規(guī)格補(bǔ)充申請(qǐng)（化藥），不同意理由：本品含有易降解物質(zhì)，長久放置或者高溫滅菌會(huì)產(chǎn)生降解產(chǎn)物，申請(qǐng)人所開展相關(guān)物質(zhì)研究不符合要求，沒有結(jié)合本品制備工藝、降解路徑、各成份結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和相關(guān)文件資料，對(duì)可能存在降解產(chǎn)物進(jìn)行全方面分析研究，選擇適宜方法，提供相關(guān)研究和驗(yàn)證資料，并制訂合理程度；穩(wěn)定性研究中也未進(jìn)行相關(guān)物質(zhì)研究。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第47頁Q1A（R2）新原料及制劑穩(wěn)定性

近期穩(wěn)定性相關(guān)藥品不一樣意案例化藥6類注冊(cè)，不一樣意理由：本品為手性藥品，未采取適當(dāng)分析方法考查制劑生產(chǎn)與放置過程中對(duì)應(yīng)異構(gòu)體情況，質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究中缺乏該主要質(zhì)量控制項(xiàng)目，不符合《手性藥品質(zhì)量控制研究技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》技術(shù)要求。化藥6類注冊(cè)【原料藥】，不一樣意理由：選擇與原研產(chǎn)品不一樣晶型進(jìn)行仿制研發(fā)，未提供充分晶型選擇試驗(yàn)依據(jù)和文件依據(jù)，未對(duì)該晶型與原研產(chǎn)品采取晶型進(jìn)行穩(wěn)定性以及制劑生產(chǎn)和BE可能影響等進(jìn)行對(duì)應(yīng)調(diào)研、分析和研究。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第48頁Q2（R1）

分析方法驗(yàn)證

公布?xì)v史1994.10.27公布Q2（A）---術(shù)語及定義主要聚集了術(shù)語及其定義，希望經(jīng)過這些術(shù)語和定義使歐盟、日本、美國各管理機(jī)構(gòu)之間差異得以溝通，成為連接各種藥典和要求之間差異橋梁，但并不就怎樣完成論證進(jìn)行指導(dǎo)。1996.11公布Q2（B）---方法學(xué)該文件是Q2（A）補(bǔ)充，目標(biāo)是對(duì)每種分析方法各種論證項(xiàng)目提供指導(dǎo)和提議。年11月，Q2（A）與Q2（B）合并，更名為Q2（R1）---分析方法驗(yàn)證：正文和方法學(xué)，成為現(xiàn)行指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第49頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

分析方法驗(yàn)證相關(guān)法規(guī)分析方法驗(yàn)證一直是藥品研發(fā)和質(zhì)量控制關(guān)鍵問題，也是重點(diǎn)問題。目標(biāo)是為了闡述分析方法是適合用于它要分析目標(biāo)，應(yīng)用于判別、雜質(zhì)控制和含量測定方法特征項(xiàng)綜合。年7月，

FDA頒布了指南《AnalyticalProceduresandMethodsValidationforDrugsandBiologics》終稿文件。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第50頁Q2（R1）

分析方法驗(yàn)證

分析方法驗(yàn)證相關(guān)法規(guī)在年7月份之前，世界各國法規(guī)方頒布了一系列相關(guān)指南或者指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)：

---中國CDE頒布《化學(xué)藥品質(zhì)量控制分析方法驗(yàn)證技術(shù)指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》；

---版藥典附錄XIXA《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證指導(dǎo)標(biāo)準(zhǔn)》；

---ICHQ2《VALIDATIONOFANALYTICALPROCEDURES:TEXTANDMETHODOLOGY》；

---FDA指南《AnalyticalProceduresandMethods17Validation》

---FDA指南《GuidelinesforSubmittingSamplesandAnalyticalDataforMethodsValidation》。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第51頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

需論證分析方法類型判別試驗(yàn)---判別試驗(yàn)是為了判定樣品中某個(gè)分析物存在。通常將適當(dāng)樣品與參考標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比較（比如，光譜，色譜行為，化學(xué)反應(yīng)等）雜質(zhì)含量定量測試雜質(zhì)控制程度測試---與程度試驗(yàn)相比，定量試驗(yàn)要求不一樣驗(yàn)證試驗(yàn)項(xiàng)。原料藥或制劑或其它藥品中選擇性組分樣品活性部分定量測試（如含量、溶出度、釋放度等）ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第52頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

分析方法分析方法是指分析測試進(jìn)行方式。它應(yīng)該詳細(xì)地描述執(zhí)行每個(gè)分析試驗(yàn)必要步驟。可能包含但不限于：樣品，參考標(biāo)準(zhǔn)品和試劑制備，使用儀器，標(biāo)準(zhǔn)曲線產(chǎn)生，采取計(jì)算公式，等等。驗(yàn)證內(nèi)容

準(zhǔn)確度分析方法準(zhǔn)確度表示了可接收值，包含常規(guī)真值或可接收參考值，與測得值之間一致性靠近程度。準(zhǔn)確度應(yīng)在要求范圍內(nèi)建立。準(zhǔn)確度為定量測定必要條件，所以包括到定量測定檢測項(xiàng)目均需要驗(yàn)證準(zhǔn)確度，如含量測定、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第53頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

準(zhǔn)確度含量測定原料藥用該方法去測已知純度物質(zhì)將該法與另一成熟方法比較在精密度、線性和專屬性建立后得出制劑用該方法去測按處方量制成混合物（加入已知量被測物）在制劑中加入已知量主藥或與另一成熟方法比較在精密度、線性和專屬性建立后得出ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第54頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

準(zhǔn)確度雜質(zhì)（定量）在樣品（原料/制劑）中加入已知量雜質(zhì)無法得到雜質(zhì)/降解物，與采取其它方法測得結(jié)果比較，能夠使用原料響應(yīng)值申報(bào)數(shù)據(jù)在要求線性范圍，對(duì)3個(gè)濃度測9個(gè)數(shù)據(jù)來評(píng)價(jià)回收率或平均值與真值差異及它們置信區(qū)間來評(píng)價(jià)ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第55頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容精密度在給定條件下，取得一系列同一均勻樣品屢次取樣測量值之間一致性靠近程度（分散度）。慣用一系列測量值變異，標(biāo)準(zhǔn)偏差，或變異系數(shù)來表示。重復(fù)性重復(fù)性表示在短期時(shí)間間隔內(nèi)，一樣操作條件下精密度。重復(fù)性也叫批內(nèi)分析精密度。在要求范圍內(nèi)測9次（3種濃度/每種重復(fù)3次）或在試驗(yàn)濃度100%時(shí)測6次ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第56頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容中間精密度中間精密度表示在同一試驗(yàn)室下變異：不一樣日期、不一樣試驗(yàn)者、不一樣儀器等。重現(xiàn)性重現(xiàn)性表示試驗(yàn)室之間精密度（合作性研究，通慣用于分析方法學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化）。申報(bào)數(shù)據(jù)均應(yīng)報(bào)標(biāo)準(zhǔn)差、相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差和置信區(qū)間。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第57頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容專屬性在其它成份（如雜質(zhì)，降解產(chǎn)物，輔料等）可能存在情況下，清楚地評(píng)價(jià)組分中被測物能力。意義---判別：確保某個(gè)分析物身分。---雜質(zhì)檢驗(yàn)：確保所執(zhí)行全部分析方法對(duì)被測物雜質(zhì)含量有一個(gè)準(zhǔn)確陳說，如，相關(guān)物質(zhì)測試，重金屬，殘留溶劑等。---含量測試：提供準(zhǔn)確結(jié)果，對(duì)樣品中被測物含量或效力有準(zhǔn)確陳說。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第58頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

專屬性判別應(yīng)該能區(qū)分可能存在結(jié)構(gòu)相同化合物。確證含被分析物供試品呈正反應(yīng)，不含被測成份陰性對(duì)照呈負(fù)反應(yīng)。雜質(zhì)檢驗(yàn)---雜質(zhì)可取得情況：可向供試品中加入一定量雜質(zhì)，證實(shí)雜質(zhì)與共存物質(zhì)能得到分離和檢出，并具適當(dāng)準(zhǔn)確度與精密度。---雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能取得情況：專屬性可經(jīng)過與另一個(gè)已證實(shí)是適當(dāng)、分離或檢測原理不一樣、或具較強(qiáng)分辨能力方法進(jìn)行結(jié)果比較來確定?；?qū)⒐┰嚻酚脧?qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化方法進(jìn)行破壞（制劑應(yīng)考慮輔料影響），比較破壞前后檢出雜質(zhì)個(gè)數(shù)和量。必要時(shí)可采取二極管陣列檢測和質(zhì)譜檢測，進(jìn)行色譜峰純度檢驗(yàn)。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第59頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

專屬性含量測定---雜質(zhì)可取得情況：對(duì)于主成份含量測定可在供試品中加入雜質(zhì)或輔料，考查測定結(jié)果是否受干擾，并與未加雜質(zhì)和輔料試樣比較測定結(jié)果。---雜質(zhì)或降解產(chǎn)物不能取得情況下，可采取另一個(gè)經(jīng)驗(yàn)證了或藥典方法進(jìn)行比較，比對(duì)兩種方法測定結(jié)果。也可采取破壞性試驗(yàn)（強(qiáng)光照射，高溫，高濕，酸、堿水解及氧化），得到含有雜質(zhì)或降解產(chǎn)物試樣，用兩種方法進(jìn)行含量測定比較測定結(jié)果。必要時(shí)進(jìn)行色譜峰純度檢驗(yàn)，證實(shí)含量測定成份色譜峰中不包含其它成份。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第60頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

檢測限一個(gè)分析方法檢測限是樣品中分析物能被檢測到不過沒必要作為準(zhǔn)確值定量最小量。依據(jù)直觀評(píng)價(jià)（用于儀器或非儀器）經(jīng)過對(duì)一系列已知濃度被分析物樣品進(jìn)行分析，并以能準(zhǔn)確（或被可靠）地檢測被測物最小量或最低濃度來建立。依據(jù)信噪比（用于有基線噪音方法）已知低濃度被測物信號(hào)32

空白樣品信號(hào)11ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第61頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

檢測限依據(jù)響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差和斜率檢測程度（DL）=3.3σ/sσ：響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)偏差（經(jīng)過空白樣品測背景響應(yīng)值或Y軸截距）

s：校正曲線斜率（經(jīng)過被測物校正曲線求得）申報(bào)數(shù)據(jù)檢測程度檢測程度測定方法DL是由直觀評(píng)價(jià)或信噪比得來（報(bào)相關(guān)色譜圖）DL是由計(jì)算或外推法得來預(yù)計(jì)值，則應(yīng)專門對(duì)一些已知靠近或就在程度上樣品進(jìn)行分析ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第62頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

定量限一個(gè)分析方法定量限是樣品中分析物能夠定量測定，含有適當(dāng)精密度和準(zhǔn)確度最低量。定量限是樣品基質(zhì)中最低含量化合物定量分析一個(gè)參數(shù)，尤其用于測定雜質(zhì)和/或降解產(chǎn)物。直觀評(píng)價(jià)在準(zhǔn)確度和精密度符合要求前提下，能測得最小量依據(jù)信噪比（用于有基線噪音方法）已知低濃度被測物信號(hào)10

空白樣品信號(hào)1ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第63頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

定量限依據(jù)響應(yīng)值和斜率標(biāo)準(zhǔn)偏差定量程度（QL）=10σ/sσ：響應(yīng)值標(biāo)準(zhǔn)差（經(jīng)過一組空白樣品分析或依據(jù)校正曲線）

s：校正曲線斜率申報(bào)數(shù)據(jù)定量程度定量程度測定方法分析一些已知靠近程度或程度上樣品來證實(shí)ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第64頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容線性在設(shè)計(jì)測定范圍內(nèi)，取得測試結(jié)果與樣品中被測物濃度成直接百分比能力，是定量測定基礎(chǔ)。應(yīng)在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)測定線性關(guān)系。提議分析方法：直接以原料藥（用標(biāo)準(zhǔn)貯備溶液稀釋）或分別稱取制劑組分混合物進(jìn)行測定，提議最少用5個(gè)濃度證實(shí)線性。以信號(hào)對(duì)被測物濃度或含量作圖，觀察是否呈線性，進(jìn)行線性回歸。上報(bào)資料中應(yīng)含相關(guān)系數(shù)、y軸上截距、回歸線斜率、剩下方差，以及數(shù)據(jù)圖表。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第65頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

驗(yàn)證內(nèi)容

范圍樣品中被測物最高濃度和最低濃度之間區(qū)間（包含最高和最低濃度），在此區(qū)間內(nèi)，已經(jīng)證實(shí)分析方法有適當(dāng)精密度、準(zhǔn)確度和線性。在盡可能大濃度范圍內(nèi)均能取得良好線性、精密度和準(zhǔn)確性。包括到定量測定檢測項(xiàng)目均需要對(duì)范圍進(jìn)行驗(yàn)證，如含量測定、含量均勻度、溶出度或釋放度、雜質(zhì)定量試驗(yàn)等。ICH技術(shù)指導(dǎo)原則概述第66頁Q2（R1）分析方法驗(yàn)證

范圍最小要求范圍：對(duì)原料藥或制劑含量測定80～120%（CFDA80~100%）對(duì)含量均勻度70～130%對(duì)溶出度要求值±20%對(duì)于釋放度，如要