艾滋病類制劑產(chǎn)品產(chǎn)業(yè)發(fā)展指南

從全球看，發(fā)達(dá)經(jīng)濟(jì)體醫(yī)藥市場增速回升，新興醫(yī)藥市場需求旺盛，生物技術(shù)藥物和化學(xué)仿制藥在用藥結(jié)構(gòu)中比重提高，為我國醫(yī)藥出口帶來新的機(jī)遇。從國內(nèi)看，國民經(jīng)濟(jì)保持中高速增長，居民可支配收入增加和消費(fèi)結(jié)構(gòu)升級，健康中國建設(shè)穩(wěn)步推進(jìn)，醫(yī)保體系進(jìn)一步健全，人口老齡化和全面兩孩政策實(shí)施，都將繼續(xù)推動醫(yī)藥市場較快增長。繼續(xù)實(shí)施重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項(xiàng)等國家科技計(jì)劃和產(chǎn)業(yè)化專項(xiàng)，支持醫(yī)藥創(chuàng)新和轉(zhuǎn)型升級。落實(shí)研發(fā)費(fèi)用加計(jì)扣除、高新技術(shù)企業(yè)所得稅稅收優(yōu)惠和固定資產(chǎn)加速折舊等政策。完善和落實(shí)支持創(chuàng)新的采購政策，推進(jìn)創(chuàng)新產(chǎn)品的研發(fā)和規(guī)?；瘧?yīng)用。拓寬企業(yè)融資渠道，降低融資成本，鼓勵發(fā)展醫(yī)藥創(chuàng)業(yè)投資基金和股權(quán)投資基金，落實(shí)和完善出口信貸及出口信用保險(xiǎn)政策，支持符合條件的企業(yè)在境內(nèi)外上市融資和發(fā)行各類債務(wù)融資工具。抗病毒藥物行業(yè)面臨的機(jī)遇與挑戰(zhàn)（一）抗病毒藥物行業(yè)面臨的機(jī)遇1、抗病毒藥物行業(yè)國家重視重大傳染病防治傳染病防治工作關(guān)系到人民群眾的身體健康和生命安全，關(guān)系到經(jīng)濟(jì)社會發(fā)展和國家安全穩(wěn)定，我國高度重視傳染病防治工作。2004年傳染病法相關(guān)規(guī)定修訂后，《病原微生物實(shí)驗(yàn)室生物安全管理?xiàng)l例》、《艾滋病防治條例》等配套行政法規(guī)，批準(zhǔn)了防治艾滋病、結(jié)核病等一系列專項(xiàng)規(guī)劃或行動計(jì)劃。2008年實(shí)施啟動艾滋病和病毒性肝炎等重大傳染病防治科技重大專項(xiàng)以及2009年實(shí)施啟動重大新藥創(chuàng)制科技重大專項(xiàng)均鼓勵相關(guān)病種藥物研發(fā)與創(chuàng)新，為有效防控傳染病發(fā)揮了積極作用。2013年6月全國人大常委會又對傳染病防治法進(jìn)行修訂，完善了傳染病病種和防控措施調(diào)整制度，更好地配置防治資源。在醫(yī)療救助政策上，對重大傳染病患者的醫(yī)療費(fèi)用予以減免，擴(kuò)大新型農(nóng)村合作醫(yī)療大病保障范圍。我國在傳染病防治工作上投入大，不斷提升整體防控能力，對行業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營起到促進(jìn)作用。2、國家鼓勵醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)作為中國國民經(jīng)濟(jì)支柱產(chǎn)業(yè)，不僅關(guān)系著國計(jì)民生、廣大人民的健康，而且還關(guān)系著社會的安定有序以及經(jīng)濟(jì)、社會的健康發(fā)展。國家對健康產(chǎn)業(yè)在政策方面支持力度不斷的加大，出臺了一系列鼓勵醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展政策。2015年8月，《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》指出，對創(chuàng)新藥實(shí)行特殊審評審批制度，鼓勵市場短缺藥品的研發(fā)和生產(chǎn)，提高藥品的可及性。2018年4月，《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見》提出加強(qiáng)仿制藥技術(shù)攻關(guān)，促進(jìn)藥品研發(fā)鏈和產(chǎn)業(yè)鏈有機(jī)銜接，在按規(guī)定向艾滋病患者等提供藥物時(shí)，優(yōu)先采購使用仿制藥。2022年1月工信部等九部門在《十四五醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展規(guī)劃》中提出強(qiáng)化產(chǎn)業(yè)鏈優(yōu)勢，鞏固原料藥制造優(yōu)勢，打造原料藥+制劑一體化優(yōu)勢，增加在發(fā)達(dá)國家仿制藥注冊數(shù)量。以上國家產(chǎn)業(yè)政策有利于推動醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的可持續(xù)發(fā)展，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展市場容量和需求空間有望進(jìn)一步增長，對行業(yè)產(chǎn)品的研發(fā)創(chuàng)新起到了積極作用。根據(jù)wind數(shù)據(jù)，2010年至2020年期間，我國人均衛(wèi)生費(fèi)用由1，490．1元增加至5，112．3元，年均復(fù)合增長率為13．12%，我國人均衛(wèi)生費(fèi)用上升明顯。根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)，2021年中國居民人均可支配收入35，128元，比2012年的16，510元增加18，618元，累計(jì)名義增長112．8%，年均名義增長8．8%；居民收入增長與經(jīng)濟(jì)增長基本同步，居民人均可支配收入年均實(shí)際增速快于人均國內(nèi)生產(chǎn)總值增速0．5個(gè)百分點(diǎn)。隨著我國經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，居民人均可支配收入和居民藥品消費(fèi)能力將不斷增長，醫(yī)藥市場規(guī)模也有望進(jìn)一步提高。（二）抗病毒藥物行業(yè)面臨的挑戰(zhàn)國外藥企具有強(qiáng)大資金實(shí)力、技術(shù)積累、創(chuàng)新研發(fā)能力和全球化銷售網(wǎng)絡(luò)，目前占據(jù)了國內(nèi)外主要醫(yī)藥市場；國內(nèi)藥企與歐美等發(fā)達(dá)國家藥企相比仍存在較大差距。近年來，我國出臺了一系列鼓勵藥品創(chuàng)新和走出去的政策，國內(nèi)藥企開始創(chuàng)新藥研發(fā)和國際化布局；但在國際化方面，國內(nèi)企業(yè)質(zhì)量體系和產(chǎn)品需獲得美國FDA、WHO或歐盟認(rèn)證以及目標(biāo)國家的認(rèn)證，且面臨國外藥企直接競爭，差距更加明顯。國內(nèi)藥企競爭力有待進(jìn)一步提升。我國致力于降低全社會用藥成本，隨著帶量采購政策的落地和后續(xù)逐步推廣，藥品整體的價(jià)格有所下降。而國家對藥品質(zhì)量及品質(zhì)、環(huán)境保護(hù)和安全生產(chǎn)要求更為嚴(yán)格，國內(nèi)藥企在生產(chǎn)技術(shù)及設(shè)備、環(huán)保設(shè)施等方面投入加大，生產(chǎn)成本有所上升。國內(nèi)藥企面臨產(chǎn)品價(jià)格下降和成本上升的雙重壓力?？共《舅幬镄袠I(yè)概況病毒是最小的病原微生物，在細(xì)胞內(nèi)繁殖，其核心是核糖核酸（RNA）或脫氧核糖核酸（DNA），具有獨(dú)特的增殖方式。病毒性疾病系傳染性疾病，其傳播廣、發(fā)病率高，受感染的人群可以通過直接、間接或密切接觸傳播病毒，在短時(shí)間內(nèi)不斷滋生傳播，可能會形成疫情、對社會及經(jīng)濟(jì)運(yùn)行造成較大沖擊。抗病毒藥物會抑制病毒復(fù)制增殖，按病毒種類分類可分為廣譜抗病毒藥、抗RNA病毒藥和抗DNA病毒藥；按病毒所致疾病分類可分為抗皰疹病毒藥、抗艾滋病病毒藥、抗流感病毒藥、抗肝炎病毒藥、廣譜抗病毒藥等。具體而言，抗病毒藥物主要包括抗HIV、HBV、HCV、流感病毒、皰疹病毒、HPV以及一些新發(fā)病毒包括SARS、MERS和新型冠狀等病毒的藥物。根據(jù)相關(guān)機(jī)構(gòu)公開數(shù)據(jù)，全球抗病毒藥物市場規(guī)模由2017年的572億美元增長至2021年的747億美元，年均復(fù)合增長率6．90%，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到991億美元。中國抗病毒藥物市場規(guī)模由2017年的33億美元增長至2021年的48億美元，年均復(fù)合增長率為9．82%；預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到166億美元。重組整合快速推進(jìn)企業(yè)兼并重組數(shù)量增多，規(guī)模擴(kuò)大，十二五期間收購兼并交易額達(dá)1500億元以上。大型企業(yè)進(jìn)一步做大做強(qiáng)，工業(yè)主營業(yè)務(wù)收入超過100億元的企業(yè)達(dá)到16家，一批創(chuàng)新型中小企業(yè)高速發(fā)展。產(chǎn)業(yè)和金融深度融合，89家企業(yè)在國內(nèi)外證券市場上市，另有200余家企業(yè)在新三板掛牌，創(chuàng)業(yè)投資、股權(quán)投資基金大量投資醫(yī)藥領(lǐng)域，促進(jìn)了行業(yè)資源整合和企業(yè)核心競爭力提升。抗乙肝藥物行業(yè)概況病毒性肝炎是一種肝炎病毒造成的肝臟炎癥，可分為甲型、乙型、丙型、丁型和戊型五種。乙型病毒性肝炎是由乙肝病毒（HBV）引起的、以肝臟炎性病變?yōu)橹鞑⒖梢鸲嗥鞴贀p害的一種傳染病。乙肝廣泛流行于世界各國，主要感染兒童及青壯年，嚴(yán)重者可轉(zhuǎn)化為肝硬化或肝癌并導(dǎo)致死亡。乙型病毒性肝炎已成為嚴(yán)重威脅人類健康的世界性疾病，也是我國當(dāng)前流行廣泛、危害性嚴(yán)重的傳染病。根據(jù)國家衛(wèi)健委發(fā)布的《2021年全國法定傳染病疫情概況》，全國病毒性乙型肝炎報(bào)告發(fā)病數(shù)97．62萬例，位居乙型傳染病報(bào)告發(fā)病數(shù)首位，全部傳染病第2位；死亡數(shù)413人，位居全部傳染病第3位。（一）乙肝治療概述乙型病毒性肝炎分急性和慢性兩種，急性乙型肝炎在成年人中90%可自愈；而慢性乙型肝炎表現(xiàn)不一，分為慢性乙肝攜帶者、慢性活動性乙型肝炎、乙肝肝硬化等，慢性乙型肝炎目前尚無藥物根除病毒，感染者需終身用藥以防止肝病復(fù)發(fā)。目前主要有兩類治療慢性乙型肝炎抗病毒藥物，即核苷（酸）類似物和干擾素；由于干擾素的副作用較大，目前臨床上更多使用的是核苷（酸）類藥物?！堵砸倚透窝追乐沃改希?019年版）》推薦初治患者首選強(qiáng)效低耐藥的核苷（酸）類藥物為恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋。（二）抗乙肝藥物市場概況世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，2019年，全球約2．96億人為慢性乙肝感染者，乙型肝炎導(dǎo)致約82萬人死亡，主要緣于肝硬化和肝細(xì)胞癌（即原發(fā)性肝癌）。目前，恩替卡韋占據(jù)主要市場，是各國治療慢性乙型肝炎一線藥物，具有抗病毒效果好、安全性高、低耐藥的特點(diǎn)，也是國內(nèi)公立醫(yī)院抗乙肝病毒藥物市場占有率第一。根據(jù)國家統(tǒng)計(jì)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，我國2017-2021年每年新增慢性乙肝發(fā)病人數(shù)始終維持在90萬人以上，2017-2021年全國總體乙肝發(fā)病率超過64人/10萬人以上。根據(jù)《病毒性肝炎健康管理專家共識（2021年）》，目前我國一般人群HBsAg（乙肝病毒表面抗原）流行率為5%-6%，慢性HBV感染者約7，000萬例，其中2，000萬到3，000萬是需要治療的慢性乙肝病人?！读~刀》2018年的數(shù)據(jù)顯示，中國慢性乙型肝炎診斷率為19%，抗病毒治療率為11%，我國乙肝的診斷率和治療率都比較低。大多數(shù)HBV感染者對自身感染狀況知曉率較低，導(dǎo)致部分患者就醫(yī)時(shí)已經(jīng)進(jìn)展到疾病晚期。根據(jù)弗若斯特沙利文分析相關(guān)數(shù)據(jù)，受藥品集采及新冠疫情等因素影響，中國治療慢性乙肝的核苷類似物藥物市場規(guī)模從2016年的111．0億元下降至2020年的78．3億元。行業(yè)監(jiān)管持續(xù)強(qiáng)化藥品醫(yī)療器械審評審批制度改革全面實(shí)施，藥品注冊分類調(diào)整，注冊標(biāo)準(zhǔn)提高，審評審批速度加快，藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)，仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價(jià)推進(jìn)，全過程質(zhì)量監(jiān)管加強(qiáng)，將促進(jìn)技術(shù)創(chuàng)新、優(yōu)勝劣汰和產(chǎn)品質(zhì)量提升。新修訂的《環(huán)境保護(hù)法》實(shí)施，環(huán)保標(biāo)準(zhǔn)提高和監(jiān)督檢查加強(qiáng)，對醫(yī)藥工業(yè)綠色發(fā)展提出更高要求。推進(jìn)兩化深度融合（一）以信息技術(shù)創(chuàng)新研發(fā)設(shè)計(jì)手段支持企業(yè)建立基于信息化集成的研發(fā)平臺，開展計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)、模擬篩選、成藥性評價(jià)、結(jié)構(gòu)分析和對比研究，提升藥物研發(fā)水平和效率；采用過程分析技術(shù)（PAT），優(yōu)化制藥工藝和質(zhì)量控制，實(shí)現(xiàn)藥品從研發(fā)到生產(chǎn)的技術(shù)銜接和產(chǎn)品質(zhì)量一致性。提高醫(yī)藥工程項(xiàng)目的數(shù)字化設(shè)計(jì)水平，建立從設(shè)計(jì)到運(yùn)行維護(hù)的數(shù)字化管理平臺，實(shí)現(xiàn)工程項(xiàng)目全生命周期管理。（二）提高生產(chǎn)過程自動化和信息化水平改進(jìn)制藥設(shè)備的自動化、數(shù)字化、智能化水平，增強(qiáng)信息上傳下控和網(wǎng)通互聯(lián)功能。采用工業(yè)互聯(lián)網(wǎng)、物聯(lián)網(wǎng)、大數(shù)據(jù)和云計(jì)算等信息化技術(shù)，廣泛獲取和挖掘生產(chǎn)過程的數(shù)據(jù)和信息，為生產(chǎn)過程的自動優(yōu)化和決策提供支撐。推動制造執(zhí)行系統(tǒng)（MES）在生產(chǎn)過程中的應(yīng)用，整合集成各環(huán)節(jié)數(shù)據(jù)信息，實(shí)現(xiàn)對生產(chǎn)過程自動化控制，打造智能化生產(chǎn)車間。（三）應(yīng)用信息技術(shù)改進(jìn)質(zhì)量管理建立生產(chǎn)質(zhì)量信息實(shí)時(shí)監(jiān)控系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)質(zhì)量數(shù)據(jù)的自動采集、管理和可追溯，保證數(shù)據(jù)的真實(shí)性和完整性。開發(fā)應(yīng)用基于過程分析技術(shù)的智能化控制系統(tǒng)，建立質(zhì)量偏差預(yù)警系統(tǒng)，最大限度約束、規(guī)范和減少員工操作，促進(jìn)GMP嚴(yán)格執(zhí)行，有效保證產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定?？拱滩∷幬镄袠I(yè)概況艾滋病，全稱獲得性免疫缺陷綜合征（AcquiredImmuneDeficiencySyndrome，AIDS），是由人類免疫缺陷病毒（HIV）感染引起的高病死率惡性傳染病。HIV病毒能夠特異性地攻擊和破壞人體免疫細(xì)胞，造成人類免疫系統(tǒng)損害、相關(guān)免疫功能逐步喪失、逐漸成為許多疾病的攻擊目標(biāo)，進(jìn)而導(dǎo)致各種嚴(yán)重的機(jī)會性感染、腫瘤等發(fā)生。HIV病毒為逆轉(zhuǎn)錄病毒，從微觀上看其入侵生命周期是：HIV病毒顆粒通過受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，遺傳物質(zhì)單鏈RNA逆轉(zhuǎn)錄合成雙鏈DNA進(jìn)入細(xì)胞核中，整合至宿主細(xì)胞的基因組中，隨后轉(zhuǎn)錄、翻譯合成新的病毒蛋白，組裝完成的病毒顆粒隨后重新釋放到細(xì)胞外，去侵染更多的宿主細(xì)胞，循環(huán)往復(fù)。在感染早期，HIV感染入侵會激發(fā)人體免疫反應(yīng)以消除病毒，機(jī)體進(jìn)入潛伏期，等到人體免疫系統(tǒng)已經(jīng)無法對抗HIV病毒時(shí)，機(jī)體免疫力開始崩潰，無法抵御細(xì)菌、病毒等侵染，產(chǎn)生各種并發(fā)癥導(dǎo)致患者死亡。HIV感染分為急性感染期、臨床潛伏期、艾滋病期。在HIV急性感染期，患者一般會出現(xiàn)諸如感冒等癥狀，若不進(jìn)行專門檢測則難以察覺已被感染。HIV感染入侵會激發(fā)人體免疫反應(yīng)以消除病毒，機(jī)體進(jìn)入潛伏期，該過程持續(xù)幾年甚至幾十年，此時(shí)患者被稱為HIV攜帶者。待患者人體免疫系統(tǒng)已經(jīng)無法對抗HIV病毒時(shí)，機(jī)體免疫力低下（CD4+T淋巴細(xì)胞<200個(gè)/微升）導(dǎo)致無法抵御細(xì)菌、病毒等侵染時(shí)產(chǎn)生各種嚴(yán)重的并發(fā)癥，此時(shí)進(jìn)入了艾滋病發(fā)病期，成為艾滋病患者。目前，艾滋病尚無有效治愈方法，主要通過抗HIV病毒藥物抑制病毒復(fù)制，從而將HIV病毒載量控制在血液中檢測不到的水平?？拱滩∷幾饔冒悬c(diǎn)主要集中在三個(gè)關(guān)鍵酶，即逆轉(zhuǎn)錄酶、蛋白酶和整合酶，后期研究發(fā)展至病毒侵入過程中涉及的受體位點(diǎn)和因子，如趨化因子CCR5。目前臨床上大多采用以上三種或三種以上的藥物聯(lián)合使用，每一種藥物具有不同的作用機(jī)理或針對HIV病毒復(fù)制周期中的不同環(huán)節(jié)，從而避免單一用藥產(chǎn)生的抗藥性，即為雞尾酒療法，亦被稱為高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（HighlyActiveAntiretroviralTherapy，HAART）。根據(jù)艾滋病藥物的效用將艾滋病防治分為：暴露前預(yù)防（PrEP）、暴露后預(yù)防（PEP）、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）。暴露前預(yù)防（pre-exposureprophylaxis，PrEP）是指未感染HIV病毒的人群在接觸到HIV病毒之前，服用抗HIV病毒藥物來降低感染HIV病毒的風(fēng)險(xiǎn)。HIV暴露前預(yù)防用藥是預(yù)防HIV病毒感染的一個(gè)重要手段，是當(dāng)今防控艾滋病的一種預(yù)防策略，對控制艾滋病的傳播有著重要意義。目前歐洲和美國指南推薦使用的PrEP藥物方案為替諾福韋酯與恩曲他濱。而WHO指南除了推薦替諾福韋酯與恩曲他濱作為暴露前預(yù)防用藥外，同時(shí)建議使用替諾福韋酯和拉米夫定作為PrEP的服藥方案。行業(yè)恩曲他濱替諾福韋片、拉米夫定替諾福韋片均為《國家免費(fèi)艾滋病抗病毒藥物治療手冊（第4版）》中推薦的暴露前預(yù)防用藥。HIV病毒暴露后預(yù)防（Post-exposureProphylaxis，PEP）是指尚未感染HIV的人員，在暴露于高感染風(fēng)險(xiǎn)后，如與HIV感染者或感染狀態(tài)不明者發(fā)生體液交換行為，及早（不超過72小時(shí)）服用特定的抗病毒藥物，降低