十三章癌細(xì)胞

13.1．癌細(xì)胞的基本知識(shí)13.1.1．癌的類型癌的類群良性，惡性,

（1）癌（Carcinoma）Carcinomas

起源于上皮細(xì)胞，是最主要的類型，占所有癌癥類型的80-90%左右。如來源于鱗狀上皮的惡性腫瘤稱為鱗狀細(xì)胞癌，（2）腺癌(Adenocarcinoma)來源于腺上皮呈腺樣結(jié)構(gòu)的惡性腫瘤稱為腺癌

，如胰腺癌和飛腺癌；（3）肉瘤（Sarcoma）從間葉組織（包括纖維結(jié)締組織、脂肪、肌肉、脈管、軟骨、軟骨組織等）發(fā)生的惡性腫瘤稱為肉瘤。（4）淋巴瘤(lymphoma)和白血病(leukemia),是由淋巴和血液產(chǎn)生的癌，白血病主要是指癌細(xì)胞已經(jīng)大量進(jìn)入血液中。白血病中，淋巴細(xì)胞不能正確成熟，在骨髓和血液中大量增殖，包括急性和慢性，最常見的類型是急性淋巴性白血病

(ALL)，還有其他較少見的亞型，全歸入急性非淋巴性白血病

(ANLL)，其中包括急性髓性白血病(AML).（5）Myelomas(骨髓瘤）是一類特殊的白血細(xì)胞癌，漿細(xì)胞（成熟的B淋巴細(xì)胞）發(fā)生惡性變，開始過度增殖，并產(chǎn)生過量但卻無效的異常免疫球蛋白。癌細(xì)胞

13.1.2癌細(xì)胞的基本特點(diǎn)

失去生長控制在沒有促進(jìn)生長的信號(hào)下或在有抑制信號(hào)的條件下生長和繁殖；失去單層生長的特點(diǎn)（沒有接觸抑制）；可以自分泌癌細(xì)胞脫分化避免程序性死亡

癌細(xì)胞的形態(tài)和化學(xué)變化

1)表面蛋白減少和失去間隙連接：會(huì)影響細(xì)胞的黏附和運(yùn)動(dòng)

2)核的變化：染色體非整倍性改變

3)產(chǎn)生特殊的酶.如端粒酶

13.1.3.血管生成（Angiogenesis）和轉(zhuǎn)移（Metastasis）血管生成腫瘤生長需要營養(yǎng)和氧,血管生成是腫瘤生長必須的步驟

轉(zhuǎn)移通過血液循環(huán)轉(zhuǎn)移通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移癌細(xì)胞的自分泌生長刺激13.2.1.腫瘤發(fā)展的階段增生(Hyperplasia）異常（Dysplasia)

原位腫瘤（Carcinomainsitu-）惡性腫瘤(Malignanttumors)

癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移13.2.1

癌的起因外因致癌物（carcinogens）或稱誘變劑（mutagen)

化學(xué)致癌物（直接誘變劑，間接誘變劑癌促進(jìn)劑）物理致癌：輻射（中子、gama射線，UV）生物致癌（腫瘤病毒,DNARNA病毒）內(nèi)因體液因素（激素）免疫因素遺傳因素慢性炎癥氧自由基（反應(yīng)性氧中間物ROI

;或反應(yīng)性氧離子

ROS)化學(xué)致癌物13.3腫瘤發(fā)生遺傳學(xué)腫瘤抑制基因、癌基因與原癌基因◆腫瘤抑制基因(tumorsuppressorgene)◆癌基因(oncogene)●細(xì)胞癌基因●病毒癌基因◆原癌基因（proto-oncogene）原癌基因主要有①Theextracellularsignalingmolecules,②Themembranereceptorsforthesignalmolecules(e.g.HER-2/neu(erbB-2),③Thegrowthfactorreceptor,④Thesignal-transductionproteins(e.g.rasandsrc),⑤Thetranscriptionfactorsinthenucleus(e.g.myc),⑥TheenzymesthatfunctioninDNAreplication(forexample,hTERT).⑦Thegenesthatresistapoptosisandpromotesurvival,e.g.Bcl-2,amembraneassociatedproteinthatfunctionstopreventapoptosisgain-of-function

突變:原癌基因突變稱癌基因癌基因：GrowthfactorsGrowthfactorreceptorsSignaltranductorsNucleartranscriptionfactors.CellcycleregulatorsApoptoticresistantfactors原癌基因與癌發(fā)生癌基因轉(zhuǎn)化抑癌基因主要有

①Intracellularproteinsthatregulateorrestraincellcycle(e.g.p16andRb)②Receptorsorsignaltransducersforsecretedhormonesordevelopmentalsignalsthatinhibitcellproliferation(e.g.TGF)③Checkpoint-controlproteinsthatarrestthecellcycleifDNAisdamagedorchromosomesareabnormal(e.g.p53)④Proteinsthatpromoteapoptosis⑤EnzymesthatparticipateinDNArepair(e.g.BRCA)腫瘤抑制基因與癌變◆RB基因是成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤易感基因，RB基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物約4.7kb，表達(dá)產(chǎn)物為928個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子質(zhì)量約105kDa，稱為P105-RB?！粢话阏J(rèn)為RB蛋白在控制細(xì)胞周期的信息系統(tǒng)中起關(guān)鍵作用，脫磷酸化的RB具有抑制細(xì)胞增殖的活性，是RB的活性形式。腫瘤抑制基因與原癌基因突變對(duì)細(xì)胞的影響p53概述P53基因是迄今發(fā)現(xiàn)與人類腫瘤相關(guān)性最高的基因。該基因編碼一種分子質(zhì)量為53kDa的磷酸化蛋白質(zhì)，命名為P53。抑癌基因,存在于17號(hào)染色體的短臂上編碼蛋白：393氨基酸在細(xì)胞的活動(dòng)過程扮演重要的角色，如作為轉(zhuǎn)錄因子在大多數(shù)腫瘤中失活，原因：TP53基因突變，或病毒蛋白或其他蛋白結(jié)合到P53蛋白上p53發(fā)現(xiàn)歷史1979發(fā)現(xiàn)

1983定義為癌基因

1988把野生類型定義為抑癌基因

1989發(fā)現(xiàn)了腫瘤中存在p53突變

1999文獻(xiàn)描述了10000例突變

2001描述了大于16000例突變p53：多種壓力形式的感受器

p53功能

DNA損傷時(shí)，在G1->S期捕獲細(xì)胞調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡p53突變

突變概況突變統(tǒng)計(jì)p53體細(xì)胞突變發(fā)生再大部分散發(fā)腫瘤中，頻率從20%到60%；

p53突變也可以通過遺傳傳遞給下一代，表現(xiàn)出易患多種癌癥，如Li-Fraumeni綜合癥(LFS)；目前已發(fā)現(xiàn)1700多種不通的突變種類。突變概況突變統(tǒng)計(jì)突變集中于4－9外顯子在腫瘤中有很高的突變頻率（20-60％）CpG區(qū)域經(jīng)常發(fā)生突變,以GC－TA最多存在發(fā)生頻率很高的突變，稱為熱點(diǎn)突變不同腫瘤中p53的突變不同腫瘤中p53的突變最常見的p53突變P53與腫瘤發(fā)生引起遺傳改變的方式

1)DNA點(diǎn)突變2)DNA大片段改變①染色體轉(zhuǎn)位.②染色體倒位.③

重復(fù)/缺失.④非整倍型變化.

leukemia腫瘤基因的其他改變基因擴(kuò)增抑癌基因的雜合性丟失(LOH)原癌基因激活成癌基因結(jié)腸癌和腦瘤惡性轉(zhuǎn)變的多步發(fā)展過程病毒癌基因與癌的誘發(fā)◆細(xì)胞癌基因(cellularoncogene，c-onc)

由細(xì)胞原癌基因突變而來；◆病毒癌基因(viraloncogene，v-onc)

大約已經(jīng)鑒定了100多種不同的癌基因，它們中的大多數(shù)屬于RNA腫瘤病毒基因組中的基因。RNA腫瘤病毒癌基因起源的假說模型13.4腫瘤的表觀遺傳學(xué)改變DNA甲基化

DNA的某些堿基加上額外的甲基(-CH3)，通常在CpG島的C上，大約一半的基因的啟動(dòng)子區(qū)和第一個(gè)外顯子區(qū)存在CpG島。DNA甲基化與特定區(qū)域的基因失活有關(guān)。

在腫瘤細(xì)胞中基因組的甲基化圖譜通常有很大變化.存在低甲基化（hypomethylation）和超甲基化現(xiàn)象。

組蛋白乙?；附M蛋白被乙酰基修飾(-CH3CHO)，乙酰化導(dǎo)致DNA與組蛋白相互作用松弛，從而使基因表達(dá)增加。該過程是一個(gè)可逆的過程，被兩種酶修飾，組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATs),和組蛋白去乙酰酶(HDACs).這兩種酶的活性影響到組蛋白乙?；剑瑥亩c腫瘤的發(fā)生有關(guān)。13.5.癌細(xì)胞中基因表達(dá)譜的異常改變由于癌細(xì)胞具有異質(zhì)性，不同類型的癌細(xì)胞甚至同一類型不同個(gè)體的癌中，基因表達(dá)譜不同，而表達(dá)