貧血的治療進展第1頁/共67頁癌性貧血的診斷與評估

-發(fā)生率與影響因素

-影響患者生活質(zhì)量

-抵抗臨床抗腫瘤治療

-降低患者生存率癌性貧血的治療與進展

-治療選擇-治療進展主要內(nèi)容第2頁/共67頁NCI分級貧血的定義0（正常）1（輕度）2（中度）3（重度）4（危及生命）≥11.09.5-10.98.0-9.46.5-7.9<6.5*WNL＝withinnormallimits

14.0-18.0g/dL

（男）

12.0-16.0g/dL（女）WHOGroopmanJE,ItriLM.JNatlCancerInst.1999;91:1616-1634.WNL*10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5ECOGSWOGCALGBGOGWNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5WNL10.0-WNL8.0-9.96.5-7.9<6.5WNL10.0-WNL8.0-10.06.5-7.9<6.5第3頁/共67頁癌性貧血的主要原因與疾病有關(guān)的貧血

腫瘤類型疾病程度和發(fā)病病程是否存在感染與治療有關(guān)的貧血方案和強度化療放療外科干預(yù)既往治療史MercadanteS,etal.CancerTreatRev.1999;26:303-311第4頁/共67頁不同腫瘤貧血的流行病學(xué)79%21%惡性血液腫瘤實體瘤36%*病人入組時就貧血66%在6個月的研究中發(fā)展為貧血36%病人接受貧血治療接受貧血治療的起始Hb=9.6g/dL53%*病人入組時就貧血72%在6個月的研究中發(fā)展為貧血47%病人接受貧血治療接受貧血治療的起始Hb=8.8g/dL*AnemiadefinedasHb<12g/dLHb=hemoglobinLudwigH,etal.ProcAmSocHematol.2002:abstr884.

第5頁/共67頁化療相關(guān)的貧血嚴重化療相關(guān)性貧血的發(fā)生率與多個因素有關(guān)

-腫瘤侵犯類型

-惡性程度分級

-患病時間

-治療的時間和密度

-既往化療/放療后骨髓抑制情況在惡性淋巴瘤、肺癌、婦科腫瘤和泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤的患者中，高達50%~60%的貧血需要輸血。第6頁/共67頁化療：增加貧血發(fā)生率15%病人接受輸血50中度或重度貧血發(fā)生率（％）

(Hb≤10.5g/dl)001020304012246810化療時間（月）Coiffieretal.EurJCancer2001;37:1617–23第7頁/共67頁不同化療藥物引起的貧血藥物腫瘤類型貧血發(fā)生(%)1/2*級3/4*級紫杉醇多西他賽?卡培他濱吉西他濱拓撲替康依利替康奧沙利鉑+5-FU/LV乳腺,卵巢(n=1006)乳腺,卵巢(n=317)乳腺(n=570)胰腺(n=241)卵巢(n=251)結(jié)直腸(n=261)結(jié)直腸47–9358–97716364–6849–60792–300–4231031–408–102*NCI,WHOCommonToxicityCriteria,CancerandLeukemiaGroupB,ortoxicitysystemnotspecified

?Grade1/2andGrade3/4werenotfullyreportedinallstudies?Eloxatin[prescribinginformation].Bedford,OH:Sanofi-Synthelabo,Inc.;2002.GroopmanJE,ItrilLM.JNatlCancerInst.1999;91:1616-1634.第8頁/共67頁不同化療方案引起的貧血*NCI,WHO,ECOG,GOG,orunspecifiedtoxicitygradingsystems?Grade1/2andGrade3/4werenotfullyreportedinthisstudyGroopmanJE,ItriLM.JNatlCancerInst.1999;91:1616-1634.ChauI,etal.BrJCancer.2001;85:1258-1264.UrakamiS,etal.JUrol.2002;168:2444-2450.CAF=CTX+ADM+5-FuCHOP=CTX+ADM+5-Fu+PDN方案腫瘤類型貧血發(fā)生率(%)1/2*級3/4*級CAF拓撲替康CHOP紫杉醇＋卡鉑5-Fu+奧沙利鉑乳腺癌(n=165)卵巢癌(n=251)非霍杰金氏淋巴瘤(n=212)非小細胞肺癌(n=81)結(jié)直腸癌l(n=38)5564-674910-59531131-4017-795-3411第9頁/共67頁歐洲癌癥貧血調(diào)查

TheEuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)特點：大樣本、多中心、前瞻性的流行病學(xué)調(diào)查;病例：15367例，來自24個歐洲國家，748個癌癥中心，>1000名內(nèi)科醫(yī)師參與;貧血定義：Hb<12g/dl（NCI）目的：-貧血患病率-貧血發(fā)病率-Hb對QOL的影響-貧血危險因素-治療實踐Eur.J.Cancer,2004第10頁/共67頁ECAS：癌癥不同階段貧血發(fā)生率癌癥殘余/復(fù)發(fā)癌癥新診斷緩解期0102030405060全部病人貧血病人(%)歐洲15367癌癥病人貧血調(diào)查貧血：Hb<12g/dl67.0%患者至少發(fā)生1次貧血Ludwigetal.EuropeanJournalofCancer2004;40:2293-230631%35%48.5%39%第11頁/共67頁43.5%貧血病人(%)放療新診斷尚未接受治療化療－放療化療010203040506070

8028.7%50.5%31.7%Ludwigetal.EuropeanJournalofCancer2004;40:2293-2306歐洲15367癌癥病人貧血調(diào)查貧血：Hb<12g/dlECAS：不同治療手段貧血發(fā)生率第12頁/共67頁腫瘤細胞免疫系統(tǒng)被激活貧血細胞因子(TNF,IL-1a/b,IFN-g)

減少減少抑制

EPO生成鐵利用BFU-E（紅系爆式集落形成單位）

CFU-E（紅系集落形成單位）TNF巨噬細胞吞噬紅細胞作用異常紅細胞生成溶血素、發(fā)熱、血管損傷等因素造成紅細胞系損傷紅細胞壽命縮短

Nowrousian.MedOncol1998;15(Suppl1):S19–28癌性貧血的病理生理第13頁/共67頁貧血對癌癥病人的不利影響降低癌癥病人生活質(zhì)量降低抗癌治療效果降低癌癥病人生存率第14頁/共67頁貧血認知功能減退情緒低落乏力性功能障礙注意力下降活動能力減退1.Ludwigetal.SeminOncol2001;28(Suppl8):7–14.3.Curtetal.Oncologist2000;5:353–360.2.Portenoyetal.Oncologist1999;4:1–10.4.Stoneetal.AnnOncol2000;11:561–567.貧血降低生活質(zhì)量眩暈第15頁/共67頁問卷調(diào)查：消除乏力更重要？還是緩解疼痛更重要？Vogelzangetal.SeminHematol1997;34(Suppl2):4–12乏力嚴重影響患者生活質(zhì)量第16頁/共67頁早期糾正貧血明顯改善生活質(zhì)量QoL(LASA,mm)Hb(g/dl)6.7mm3.7mmCrawfordetal.Cancer2002;95:888–95第17頁/共67頁中位組織pO2(mmHg)正常Hb輕度貧血重度貧血705020060401030腫瘤組織正常組織p=0.0001Hb11–12.9g/dl(男)

11–11.9g/dl(女)Beckeretal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;46:459–66Hb≥13g/dl(男)

≥12g/dl(女)Hb<11g/dl51513133例頭頸癌貧血加劇腫瘤組織乏氧第18頁/共67頁預(yù)后差貧血作為強烈的選擇壓力新的變異體凋亡潛力下降，血管增生潛力上升

對治療抵抗化療/放療促進基因組不穩(wěn)定性（通過點突變、基因擴增、和染色體重排）增加基因變異的數(shù)目（被配對基因抑制的隱含基因變異）腫瘤乏氧加速腫瘤進展增加遠距離轉(zhuǎn)移H?ckelSeminOncol2001;28(Suppl8):36–41.癌性貧血影響預(yù)后第19頁/共67頁腫瘤乏氧影響化療療效NatureReviewCancerVOL4:437,2004乏氧區(qū)血液供應(yīng)差，抗癌藥物到達乏氧區(qū)受影響；乏氧區(qū)細胞增殖減慢，化療敏感性下降；乏氧本身對腫瘤細胞的選擇作用，對p53誘導(dǎo)細胞凋亡不敏感的細胞增多；有些化療藥物作用模擬放療作用；乏氧使多個耐藥基因上調(diào)。第20頁/共67頁腫瘤乏氧：抵抗放射治療NatureReviewCancerVOL4:437,2004第21頁/共67頁150100500增加中位死亡危險比例(%)肺癌1257525前列腺癌淋巴瘤頭頸癌全部19%47%67%75%65%Caroetal.Cancer2001;91:2214–21貧血增加死亡危險第22頁/共67頁貧血降低生存率（肺癌）第23頁/共67頁貧血降低生存率（宮頸癌）第24頁/共67頁術(shù)后局控率(%)無貧血組(n=231)手術(shù)后(年)020406080100051234貧血組*

(n=27)*Hb<13g/dl(men),<12g/dl(women)Lutterbach.etal.IntJRadiatOncolBiolPhys2000;48:1345–50

回顧性研究

258名喉癌5年生存率:p=0.003貧血降低腫瘤局控率（喉癌）第25頁/共67頁月生存率（％）1.000204080p=0.004600.8中位pO210mmHg

n=41中位pO210mmHg

n=48H?ckel&Vaupel.SeminOncol2001;28(Suppl8):36–4152%的患者PO2<10mmHg其中68%的患者PO2<5mmHg貧血降低生存率（頭頸部腫瘤）第26頁/共67頁乏氧影響放療療效（頭頸部腫瘤）第27頁/共67頁癌性貧血的診斷與評估

-發(fā)生率與影響因素

-影響患者生活質(zhì)量

-抵抗臨床抗腫瘤治療

-降低患者生存率癌性貧血的治療與進展

-治療選擇

-循證醫(yī)學(xué)證據(jù)-最新治療進展主要內(nèi)容第28頁/共67頁EuropeanCancerAnaemiaSurvey(ECAS)TreatmentofAnaemia

ECASdata*Withorwithoutiron

**WithorwithoutironortransfusionsNotreatment61.1%Ironalone

6.5%Epoetin**17.4%Transfusion*

14.9%Ludwigetal.EurJCancer2004;40:2293–306歐洲15367癌癥病人貧血：Hb<12g/dl第29頁/共67頁EPO持續(xù)平穩(wěn)提高Hb值0306090120150180210?sterborg.MedOncol1998;15(Suppl1):S47–9Ludwigetal.NEnglJMed1990;322:1693–9Hb(g/dl)治療天數(shù)812141046EpoetinTransfusions=輸血第30頁/共67頁EPO治療優(yōu)勢-治療輕度－中度貧血1,2-治療符合正常生理4-持續(xù)平穩(wěn)地提高Hb值3-通過維持較高的Hb目標值改善生活質(zhì)量-良好的耐受性4-較輸血更方便-促進紅細胞生成不足

-只有大約2/3的病人有效4-說明書用藥劑量提高Hb慢，約4周1.Ludwigetal.HematolJ2002;3:121–30

3.Ludwigetal.NEnglJMed1990;322:1693–92.Rizzoetal.JClinOncol2002;20:4083–107

4.SeminOncolVol25(suppl7):2,1998第31頁/共67頁NCCN癌性貧血臨床指南*

Hb10–11g/dL,建議EPO治療；Hb10g/dL,強烈推薦EPO治療貧血無癥狀

無危險因素貧血無癥狀

有危險因素有癥狀的貧血觀察周期重新評估Hb11g/dL*輸血（根據(jù)指征）和/或EPO治療

鐵的相關(guān)指標

(血清鐵,總鐵結(jié)合力,血清鐵蛋白)EpoetinalfaDarbepoetinalfa

考慮EPO治療PracticeGuidelinesinOncology:CancerandTreatment-RelatedAnemia.

Version2.2007.Availableat:.第32頁/共67頁NCCN

癌性貧血臨床指南（續(xù)）-10,000UTIW或40,000UQW-補鐵：根據(jù)需要（當鐵蛋白<100ng/mL,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%時）-4w無反應(yīng)者增加劑量10000U增加到20000UTIW40000U增加到60000UQW

-最佳Hb=12g/dL2.25mcg/kgQW或

3mcg/kgQ2W或200mcgQ2W補鐵：根據(jù)需要（當鐵蛋白<100ng/mL,轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度<20%時）6w無反應(yīng)者增加劑量

最佳Hb=12g/dLDarbepoetinalfaEpoetinalfa

第33頁/共67頁化療影響紅細胞系功能和EPO生產(chǎn)EPOO2RBCs紅骨髓循環(huán)RBCs腎臟化療的腎毒性鈍化EPO生成第34頁/共67頁紅細胞生成的模型（TheKouryandBondurantmodeloferythropoiesis）C)IncreasedEPOproductionPre-EPO-dependentcellEPO-dependentcells(withdecreasingEPO-sensitivityorincreasingEPOrequirement)MatureredcellB)BluntedEPOproductionA)NormalEPOproductionKouryetal.Transfusion1990;30:673–674.Cazzolaetal.Blood1997;89:4248–4267.第35頁/共67頁BeutlerE.In:WilliamsHematology.6thed.2000:355-368.EPO刺激5Days紅細胞生成和EPO功能StemcellsHemoglobinsynthesisProgenitorcells

(BFU-E,CFU-E)ReticulocytesRedbloodcells第36頁/共67頁EPO與EPOR結(jié)合，使EPOR形成雙鏈EPOR雙鏈發(fā)生結(jié)構(gòu)改變，雙鏈的酪氨酸蛋白酶2彼此靠近活化，進而磷酸化

STAT5系統(tǒng)啟動，PI3激酶及EPR/MAP激酶信號通路啟動抗凋亡基因BCL-2高表達，RBC生存時間延長LungCancer(2003)41,S133-S145第37頁/共67頁巨噬細胞+EPO-EPOEPO防止紅系祖細胞凋亡并作用于紅細胞生成的全過程CFU-E紅細胞GATA-1第38頁/共67頁EPO臨床治療進展第39頁/共67頁Study1

（Glaspy等，n＝2342）：150IU/kg，SC，TIWStudy2

（Demetri等，n＝2370）：10000IU，SC，TIW病例數(shù)：4712例，其中可評價病例=4298例病人分組：-含鉑類化療方案組：1601例

-非鉑類化療方案組：2697例End-point:-EPO對Hb的影響

-Hb的變化對病人QOL的影響EPO說明書方案

10000IU*TIW

Glaspy研究：美國4298例2項研究分析OncologistVol7:126,2002第40頁/共67頁Glaspy研究：美國4298例2項研究分析Hb(g/dl)*所有組與基線相比,P<0.007,差異明顯#所有組與前一個月相比,P<0.007,差異明顯*#*#*#*#OncologistVol7:126,2002EPO說明書方案

10000IU*TIW

第41頁/共67頁A.無鉑化療組能級水平臥床時間減少日?；顒幽芰ぷ髂芰?p<0.001#p<0.05****#Glaspy研究：美國4298例2項研究分析生活質(zhì)量改善評分OncologistVol7:126,2002EPO說明書方案10000IU*TIW第42頁/共67頁B鉑劑化療組*p<0.001#p<0.05能級水平臥床時間減少日常活動能力工作能力****#Glaspy研究：美國4298例2項研究分析生活質(zhì)量改善評分OncologistVol7:126,2002EPO說明書方案10000IU*TIW第43頁/共67頁JCOVol19:2865,2001375例惡性腫瘤病人A.Hb<10.5B.Hb<12g化療后

Hb>1.5g隨機分組（2:1)EPO組：251例EPO150-300IU/Kg每周3次共用12-24周安慰劑組：124例用法同上Littlewood等報道：歐洲13個國家73個腫瘤中心參加的大型III期臨床研究。EPO說明書方案10000IU*TIW第44頁/共67頁

375例患者:31%乳腺癌、16%NHL、15%MM

主要終點：

-治療4周后需要輸血的患者比例次要終點：

-Hb從基線到末次測量結(jié)果之間的差值

-反應(yīng)率（血紅蛋白上升≥2g/dl且與輸血無關(guān)，即測定前的28天未輸血）

-QOL的變化和生存率安全性：通過病人自主報告或?qū)ρ芯空咛釂柕幕卮饋肀O(jiān)測LittlewoodⅢ期臨床:Epoetinalfa治療接受無鉑化療的癌性貧血JCOVol19:2865,2001EPO說明書方案10000IU*TIW第45頁/共67頁EPO組降低輸血率:25%versus39.5%EPO組生活質(zhì)量明顯改善：包括能級水平、日?；顒幽芰?、改善乏力EPO組延長生存趨勢(p=0.13)：-中位生存時間:17moversus11mo

-1-year:60%versus49%Coxregressionanalysis:HR1.3(p=0.052) LittlewoodⅢ期臨床:Epoetinalfa治療接受無鉑化療的癌性貧血JCOVol19:2865,2001EPO說明書方案10000IU*TIW第46頁/共67頁治療期間Hb值變化情況JCOVol19:2865,2001LittlewoodⅢ期臨床:Epoetinalfa治療接受無鉑化療的癌性貧血EPO說明書方案10000IU*TIW第47頁/共67頁美國600個社區(qū)診所進行的化療+EPO的臨床研究病例數(shù)：3012例EPO的用法：4萬U/次，每周一次如果4周后Hb<1g/dL，增加劑量到6萬U/次，每周一次連用4個月評估終點：EPO每周一次的療效JCOVol19:2875,2001Janice研究：美國社區(qū)3012例40000IU/周化療+EPOEPO說明書方案

40000IU*QW第48頁/共67頁JCOVol19:2875,2001輸血率Hb（g/dl）n=2964n=2763n=2474n=2071n=1715Janice研究：美國社區(qū)3012例40000IU/周化療+EPOEPO說明書方案

40000IU*QW第49頁/共67頁JCOVol23:2606,2005EPO說明書方案

40000IU*QW第50頁/共67頁JCOVol23:2606,2005EPO說明書方案

40000IU*QW第51頁/共67頁EPO新劑量方案目標達到下列各項(vsEPO標準劑量)較短時間增加Hb更高的反應(yīng)率早期識別對EPO無反應(yīng)者和標準劑量一致的中性成本我們完成這些目標了嗎?第52頁/共67頁終末期癌癥病人(“HomeCare”Patient)：在Italy輸血適應(yīng)癥：Hb<7.5g/dl病例數(shù)：28例（PS3-4,Hb<9.6g/dl)用藥方法：100,000IU/8天20000IUD1-2,10000IUD3-8End-point:EPO對Hb的影響Hb的變化對病人QOL的影響ASCO2003Ab3160EPO新劑量方案：8天100,000IUPappalardo研究第53頁/共67頁

Hb改變：

Hb增加0.5-6.2g/dl

全組平均Hb增加2.4g/dl

輸血的需求：僅1例（共28例）病人需要輸血生活質(zhì)量：功能狀態(tài)有改善ASCO2003Ab3160Pappalardo研究EPO新劑量方案：8天100,000IU第54頁/共67頁38例惡性腫瘤病人Hb<9g/dl歷史配對對照

EPO常規(guī)用量組：19例EPO10000IU每周3次共用45天EPO沖擊劑量組：19例EPO40000IU第1,4,7,10,13天各一次，共5次OncologistVol9:459,2004EPO新劑量方案：5次200,000IUE,Cortesi研究：意大利沖擊療法第55頁/共67頁EPO新劑量方案：

5次

200,000IU目的：對中或重度貧血誘導(dǎo)劑量的有效性和安全性。方法和結(jié)果：開放、非隨機、歷史對照研究。*Hb9g/dl，#Hb2g/dl。病人均能很好耐受。結(jié)論：40000IU2w5次反應(yīng)率高于標準劑量。劑量(IU)用法(sc)Hb(g/dl)主要反應(yīng)(%)#輸血(n)d15d45d15d45觀察組*(n=20)40000d1、4、7、10、1.337841對照組*(n=20)10000tiw(45d)1.316213E,Cortesi研究：意大利沖擊療法OncologistVol9:459,2004第56頁/共67頁EPO新劑量方案：

5次

200,000IUE,Cortesi研究：意大利沖擊療法OncologistVol9:459,2004第57頁/共67頁Hb>1g/dlHb>2g/dlOncologistVol9:459,2004EPO新劑量方案：

5次

200,000IU第58頁/共67頁EPO新劑量方案：

5次

200,000IUOncologistVol9:459,2004第59頁/共67頁NCCN2007v.3

EPO治療指南推薦方案（1）60,000IUQW×8W＋120,000IUQ3W研究概述：Proof-of-conceptstudy非髓性惡性腫瘤貧血(Hb11g/dL)平均基線Hb=10.1g/dLN=20起始劑量=60,000UnitsSCQW用藥8周后，與基線相比Hb↑2g/dL進入維持階段維持劑量=120,000UnitsSCQ3W治療持續(xù)時間24weeksPattonJ,etal.Oncologist.2004;9:90-96.第60頁/共67頁*Forpatientswhodidnotreceivetransfusions?Week4andWeek8valuesrepresentmeanHbduringinitialonce-weeklydosingphase?ByWeek12,10patientshadcommencedQ3WmaintenancedosingHbvaluesareroundedtonearest0.1g/dL;QWepoetinalfawasreducedto40,000Unitsin7patients;Q3Wepoetinalfawasreducedto100,000Unitsin2patientsMeanHbIncreased1.0±1.1g/dLatWeek4and2.9±1.9g/dLatWeek8*MeanHb(g/dL)BaselineWeek4?Week8?Week12?LastValue12.913.02018151418n=60,000IUQW×8W＋120,000IUQ3WPattonJ,etal.Oncologist.2004;9:90-96.第61頁/共67頁60,000IUQW×8W＋120,000IUQ3WQ3WDosingMaintainedMeanHbLevelsBaseline=Hbatentryintomaintenancephase*n=numberofpatientswithanHbvaluerecordedforagivenweek;thismaynotbethesame

asthenumberofpatientsstillonstudyorthenumberofpatientsreceivings