新原料藥和制劑的穩(wěn)定性試驗(yàn)1介紹

Q1A(R2)1.1指導(dǎo)原則的目的下述的指導(dǎo)原則是ICHQIA指導(dǎo)原則的修訂版，它規(guī)定了在歐盟日本和美國(guó)三個(gè)地區(qū)注冊(cè)申請(qǐng)新原料藥或制劑所需的一整套穩(wěn)定性資料的要求，它不包括到世界其他國(guó)家和地區(qū)注冊(cè)或出口所要求的試驗(yàn)內(nèi)容。本指導(dǎo)原則旨在列舉新原料藥及其制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)主要資料要求，它對(duì)實(shí)際情況中要求有特定的技術(shù)和具有特殊性的藥品保留了充分的靈活性。當(dāng)有足夠的科學(xué)依據(jù)是，也可使用其他方法。1.2指導(dǎo)原則的范圍本指導(dǎo)原則主要闡述新分子實(shí)體及其制劑注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)要提交的穩(wěn)定性資料，目前尚不包括簡(jiǎn)略申請(qǐng)變更申請(qǐng)及臨床試驗(yàn)申請(qǐng)。對(duì)于特殊劑型，對(duì)在其建議的包裝容器中進(jìn)行取樣及試驗(yàn)的特定要求不包括在本指導(dǎo)原則中。生物工程/生物制品的新制劑的指導(dǎo)原則，分別見ICHQ1C和Q5C。1.3一般原則穩(wěn)定性試驗(yàn)的目的是提供原料藥或制劑在各種環(huán)境因素如溫度、濕度和光燈條件影響下，其質(zhì)量隨時(shí)間變化的情況，并由此建立原料藥的再試驗(yàn)或制劑的貨架壽命期及推薦的貯存條件。本原則是根據(jù)歐盟、日本和美國(guó)的氣候條件來(lái)選擇試驗(yàn)條件的。世界上任何地區(qū)的平均動(dòng)力學(xué)溫度可從氣候資料獲得，世界可分成I~IV四個(gè)氣候帶。本指導(dǎo)原則僅闡述氣候帶I和II。已經(jīng)建立了這樣一個(gè)原則，即對(duì)歐盟、日本和美國(guó)中任何一方提供的穩(wěn)定性資料，只要它與本指導(dǎo)原則保持一致，而且其標(biāo)簽符合國(guó)家/地區(qū)的規(guī)定，則該資料可被其他兩方接受。2指導(dǎo)原則2.1原料藥2.1.1總則原料藥穩(wěn)定性資料是系統(tǒng)性的穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的一個(gè)組成部分。2.1.2強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)原料藥的強(qiáng)制破壞試驗(yàn)有助于確定可能的降解產(chǎn)物，而這降解產(chǎn)物又可幫助了解降解途徑和子內(nèi)在的穩(wěn)定性，并論證使用的分析方法是否能反映產(chǎn)品的穩(wěn)定性。強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)的類型將取決于各種原料藥的性質(zhì)及其所包含的制劑類型。強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)通常僅需對(duì)一批原料藥進(jìn)行試驗(yàn)，它包括溫度(高于加速試驗(yàn)溫度10℃，如50℃、60℃等)、濕度（如RH75﹪或更大）、氧化、光解對(duì)原料藥的影響；該試驗(yàn)也應(yīng)評(píng)估原料藥在溶液或混懸液狀態(tài)時(shí)，在一較寬的pH值范圍內(nèi)對(duì)水解的敏感程度。光穩(wěn)定性試驗(yàn)是強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)的一部分，關(guān)于它的標(biāo)準(zhǔn)條件在ICHQ1B中講述。在強(qiáng)制破環(huán)試驗(yàn)條件下檢查降解產(chǎn)物，對(duì)于了解降解途徑和建立并論證所使用的分析方法的有效性是有用的。然而，如果在加速或長(zhǎng)期放置條件下已證明某些降解產(chǎn)物并不形成，則可不必在專門檢查這些研究的結(jié)果應(yīng)整理成文并報(bào)告給管理部門。2.1.3批的選擇進(jìn)行正式的穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批申報(bào)批次原料藥的穩(wěn)定性資料，申報(bào)批次應(yīng)是中試規(guī)模的生產(chǎn)的批次，其合成路線和生產(chǎn)工藝應(yīng)與最終生產(chǎn)時(shí)的相同。用于正式穩(wěn)定性研究的個(gè)批次的總體質(zhì)量應(yīng)能代表規(guī)模生產(chǎn)時(shí)的質(zhì)量還可提供其他支持性的資料。2.1.4包裝容器進(jìn)行穩(wěn)定性研究的原料藥應(yīng)放置在與所建議的貯存和銷售相同的或相似的包裝容器中。2.1.5規(guī)范規(guī)范就是一系列的試驗(yàn)、分析方法和建議的認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)，在ICH的Q6A和Q6B中闡述。此外，原料藥降解產(chǎn)物的規(guī)范在Q3A中闡述。穩(wěn)定性研究應(yīng)檢驗(yàn)?zāi)切┰谫A藏期間易變化的、可能影響其質(zhì)量、安全性和/或有效性的項(xiàng)目。檢驗(yàn)項(xiàng)目應(yīng)包括物理、化學(xué)、生物和微生物特性。應(yīng)采用經(jīng)論證能指示穩(wěn)定性的分析法法。穩(wěn)定性研究是否需重復(fù)程度取決于論證研究的結(jié)果。2.1.6試驗(yàn)頻率對(duì)于長(zhǎng)期試驗(yàn)，試驗(yàn)的頻率應(yīng)足以確定原料藥的穩(wěn)定性狀況。對(duì)建議的再試驗(yàn)期至少為12個(gè)月的原料藥，在長(zhǎng)期放置條件下的試驗(yàn)頻率一般為：第一年每3個(gè)月一次，第二年每6個(gè)月一次，以后每年一次，直到建議的再試驗(yàn)期。在加速在放置條件下為期6個(gè)月的研究中，至少進(jìn)行包括初次和末次的3個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、3、6月）的試驗(yàn)。根據(jù)研究開發(fā)的經(jīng)驗(yàn)，預(yù)計(jì)加速試驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)接近顯著變化限度，則應(yīng)在最后一個(gè)時(shí)間點(diǎn)增加樣本數(shù)或在研究設(shè)計(jì)中增加第四個(gè)時(shí)間點(diǎn)。當(dāng)加速試驗(yàn)結(jié)果發(fā)生了顯著變化，則應(yīng)進(jìn)行中間放置條件試驗(yàn)。建議進(jìn)行為期12個(gè)月的研究，其中至少包括初次和末次的四個(gè)時(shí)間點(diǎn)（如0、6、9、12個(gè)月）的試驗(yàn)。2.1.7放置條件一般，原料藥應(yīng)在一定的放置條件下（在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)）進(jìn)行評(píng)價(jià)，以檢驗(yàn)其熱穩(wěn)定性，必要時(shí)也檢驗(yàn)其對(duì)濕度的敏感性。選擇放置條件和研究時(shí)間的長(zhǎng)短要充分考慮到的貯藏、運(yùn)輸及其使用的整個(gè)過(guò)程。申報(bào)時(shí)的長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)至少包括三批申報(bào)批次的至少12個(gè)月的試驗(yàn)，并應(yīng)繼續(xù)考察足夠的時(shí)間以涵蓋建議的再試驗(yàn)日期。當(dāng)管理當(dāng)局要求時(shí)，在注冊(cè)申請(qǐng)?jiān)u價(jià)期間積累的其他資料也應(yīng)呈報(bào)。從加速試驗(yàn)和必要時(shí)進(jìn)行的中間試驗(yàn)放置條件下得到的數(shù)據(jù)可用于評(píng)價(jià)短期偏離標(biāo)簽上所建議的貯藏條件的影響（如在運(yùn)輸途中可能發(fā)生的情況）。原料藥長(zhǎng)期試驗(yàn)、加速試驗(yàn)及必要時(shí)的中間試驗(yàn)放置條件在下節(jié)中詳細(xì)列出，出另有規(guī)定外，原料藥應(yīng)采用一般情況的放置條件，經(jīng)說(shuō)明，也可使用其他放置條件。2.1.7.1一般情況研究放置條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期長(zhǎng)期試驗(yàn)★25℃±2℃/60﹪RH±5﹪RH或30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH12個(gè)月中期試驗(yàn)★★30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/75℃RH±5﹪RH6個(gè)月注意★長(zhǎng)期試驗(yàn)在25℃±2℃/60﹪RH±5﹪RH還是在30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH條件下進(jìn)行，由申請(qǐng)者決定★★如果把30℃±2℃/65℃RH±5﹪RH作為長(zhǎng)期試驗(yàn)條件，則無(wú)中間試驗(yàn)條件。如果在25℃±2℃/60﹪RH±5﹪RH條件下進(jìn)行長(zhǎng)期試驗(yàn)，而在加速放置條件下的6個(gè)月期間的任何時(shí)間點(diǎn)發(fā)生顯著變化，則增加中間放置條件下的試驗(yàn)，并對(duì)照顯著變化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)。除非另有規(guī)定，中間試驗(yàn)應(yīng)包括所有試驗(yàn)項(xiàng)目。初次申報(bào)應(yīng)包括在中間試驗(yàn)條件下的12個(gè)月研究中的是少6個(gè)月的數(shù)據(jù)。原料藥顯著變化即指不符合規(guī)定。2.1.7.2擬冷藏的原料藥研究放置條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期長(zhǎng)期試驗(yàn)5℃±3℃12個(gè)月加速試驗(yàn)25℃±2℃/60﹪RH±5﹪RH6個(gè)月注意除一下情況外，應(yīng)根據(jù)本指導(dǎo)原則評(píng)價(jià)冷藏條件下的穩(wěn)定性試驗(yàn)數(shù)據(jù)。在加速試驗(yàn)條件下，如果在前3個(gè)月到6個(gè)月之間出現(xiàn)了顯著變化，則應(yīng)根據(jù)在長(zhǎng)期試驗(yàn)條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來(lái)確定建議的再試驗(yàn)日期。在加速試驗(yàn)條件下，如果在前3個(gè)月產(chǎn)生顯著變化，則應(yīng)討論短期偏離標(biāo)簽上貯藏條件（如在運(yùn)輸途中或搬運(yùn)中）對(duì)藥物的影響。必要時(shí)，可對(duì)一批原料藥進(jìn)行少至3個(gè)月但取樣更頻繁的測(cè)試來(lái)論證。如果前3個(gè)月已產(chǎn)生顯著變化，就不必再繼續(xù)進(jìn)行6個(gè)月的試驗(yàn)了。2.1.7.3擬冷凍貯藏的原料藥研究放置條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期長(zhǎng)期試驗(yàn)-20℃±5℃12個(gè)月對(duì)于擬冷凍存儲(chǔ)的原料藥，應(yīng)根據(jù)在長(zhǎng)期試驗(yàn)放置條件下實(shí)際時(shí)間的數(shù)據(jù)來(lái)確定再試驗(yàn)期。雖然沒(méi)有加速試驗(yàn)放置條件，但應(yīng)取一批樣品，在略高的溫度（如：5℃±3℃或25℃±2℃）下放置適當(dāng)?shù)臅r(shí)間進(jìn)行試驗(yàn)，以了解短期偏離標(biāo)簽上的所建議的貯藏條件（圖在運(yùn)輸或搬運(yùn)時(shí)）對(duì)藥物的影響。2.1.7.4擬在-20℃一下貯藏的原料藥應(yīng)酌情處理。2.1.8穩(wěn)定性承諾當(dāng)申報(bào)批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)在批準(zhǔn)時(shí)還無(wú)法涵蓋所建議的再試驗(yàn)日期時(shí)，應(yīng)承諾在批準(zhǔn)后繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性研究，以建立確切的再試驗(yàn)日期。當(dāng)申報(bào)的三批生產(chǎn)批次長(zhǎng)期穩(wěn)定性數(shù)據(jù)已涵蓋了所建議的再試驗(yàn)日期，則認(rèn)為不需進(jìn)行批準(zhǔn)后的承諾。否則，有下列情況之一的也應(yīng)承諾：1.如果遞交資料包含了只好三批生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)但未至再試驗(yàn)期，應(yīng)承諾繼續(xù)這些研究直到建議的再試驗(yàn)日期。2.如果遞交資料包含的生產(chǎn)批次的穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)少于三批，應(yīng)承諾繼續(xù)進(jìn)行這些長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究直到建議的再試驗(yàn)日期，并補(bǔ)充生產(chǎn)規(guī)模的批次至少到三批，進(jìn)行直到所建議的再試驗(yàn)期的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究。3.如果遞交的資料不包含生產(chǎn)批次穩(wěn)定性研究數(shù)據(jù)，則應(yīng)承諾用生產(chǎn)規(guī)模生產(chǎn)的的前三批進(jìn)行長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究，直到所建議的再試驗(yàn)日期。除非另有充分的科學(xué)依據(jù)，用于研究承諾批次的長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究方案應(yīng)與研究初始批次的方案相同。2.1.9評(píng)價(jià)任何評(píng)價(jià)不僅應(yīng)考慮含量測(cè)定，還應(yīng)考慮降解產(chǎn)物的量和其他有關(guān)的屬性。2.1.粥10說(shuō)紋明書/標(biāo)座簽應(yīng)按照毫相應(yīng)的民國(guó)家/袋地區(qū)的淹要求，夾在標(biāo)簽雪上說(shuō)明牧貯藏條耳件。該癢說(shuō)明應(yīng)藝建立在山原料藥皂穩(wěn)定性挪評(píng)價(jià)的誘基礎(chǔ)上娘。必要妹時(shí)，應(yīng)宴由特殊丹說(shuō)明，迎尤其是規(guī)對(duì)不能撓冷凍的蓮原料藥帳。應(yīng)避局免使用誼如環(huán)境繳條件或庫(kù)室溫這凈一類術(shù)占語(yǔ)。從穩(wěn)定拿性資料帽中可得隙出再試主驗(yàn)日期哲，如必雁要，應(yīng)添在容器會(huì)的標(biāo)簽摘上注明請(qǐng)?jiān)僭囼?yàn)裳日期。2.2制累劑2.2.唱1總則制劑正式清穩(wěn)定性研碑究的設(shè)計(jì)程應(yīng)根據(jù)對(duì)侄原料藥的鴉性質(zhì)和特朋點(diǎn)的了解弟，原料藥稻的穩(wěn)定性睛試驗(yàn)和從鐵臨床處方叼研究中獲帳得的結(jié)果衣而定。應(yīng)話說(shuō)明在貯狠藏時(shí)可能甲產(chǎn)生的變捏化和在正搭式穩(wěn)定性省試驗(yàn)中試捕驗(yàn)項(xiàng)目的小選擇原則勺。2.2.補(bǔ)2光穩(wěn)堤定性試驗(yàn)如必要劫，至少江應(yīng)用一嗓批申報(bào)男批次進(jìn)婚行光穩(wěn)挪定性試償驗(yàn)，其敢標(biāo)準(zhǔn)條挑件在I往CH墾Q18循項(xiàng)下有滋專述。2.2帶.3園批的選耐擇應(yīng)提供退至少三將批申報(bào)暴批次的采穩(wěn)定性膽資料，幼申報(bào)批掀次的處歸方和包求裝應(yīng)與帶擬上市超產(chǎn)品相騎同，其待生產(chǎn)工鼓藝應(yīng)與場(chǎng)擬上市課產(chǎn)品相雕似，其蘇質(zhì)量應(yīng)揮與擬上綢市產(chǎn)品漿相同，仿符合相僚同的認(rèn)阻可標(biāo)準(zhǔn)易。如證朝明合理錘，其中森兩批必伴須至少捎在中試尼規(guī)模下每生產(chǎn)，淹另一批長(zhǎng)可在較賄小規(guī)模學(xué)生產(chǎn)。驗(yàn)可能的睜話，生豈產(chǎn)不同謙批次的弊制劑應(yīng)停采用不展同批號(hào)怨的原料探。制劑的每寶一種規(guī)格監(jiān)和包裝規(guī)蟻格都應(yīng)進(jìn)鉤行穩(wěn)定性德研究，除裕非應(yīng)用了傘括號(hào)法和峽矩陣化設(shè)卵計(jì)?？商峁┢渥趟С中缘Y料。2.2.靠4包裝民容器應(yīng)對(duì)裝在律上市包裝重容器（必菜要時(shí)，包毛括次級(jí)包淡裝和容器艘上的標(biāo)簽幸）中的制市劑進(jìn)行穩(wěn)依定性試驗(yàn)搜。一切對(duì)年出去內(nèi)包嬸裝的制劑驗(yàn)或裝在其易他包裝材害料中的制棗劑所進(jìn)行祝的研究，圣分別是制兔劑強(qiáng)制試欠驗(yàn)的有用帆資料或支萌持性資料杰。2.2懶.5植規(guī)范規(guī)范就是萌一系列的漫實(shí)驗(yàn)，分復(fù)析方法和趨建議的認(rèn)敬可標(biāo)準(zhǔn)，范包括兩種姑不同認(rèn)可偵標(biāo)準(zhǔn)的放榨行標(biāo)準(zhǔn)和飼貨架壽命核標(biāo)準(zhǔn)，在舅ICH的左Q6A和鉆Q6B中怕闡述。此黎外，制劑湊降解產(chǎn)物浩的規(guī)范在鉆Q3B中束闡述。穩(wěn)定性研劉究應(yīng)檢驗(yàn)僑那些在貯和藏期間易屋變化的、習(xí)可能影響急質(zhì)量、安眨全性和/衫或有效性墊的項(xiàng)目?？駲z驗(yàn)應(yīng)包挪括物理、喉化學(xué)、生督物、微生嫩物學(xué)特性即、保護(hù)劑伴含量（如伯；抗氧化嗎劑、抑菌厭劑）和功以能性測(cè)試浙（如定量釀給藥系統(tǒng)毅）。分析拍方法應(yīng)充神分論證，院能指示穩(wěn)討定性。穩(wěn)底定性研究爭(zhēng)是否需重輪復(fù)及重復(fù)返程度將取謊決于論證包研究的結(jié)蹤蝶果。根據(jù)所有騎穩(wěn)定性資雜料來(lái)制定螺貨架壽命刻期的認(rèn)可襪標(biāo)準(zhǔn)。根慎據(jù)穩(wěn)定性健評(píng)價(jià)和貯拾藏期觀察獸到的變化刻，允許貨微架壽命期烈標(biāo)準(zhǔn)和放匯行標(biāo)準(zhǔn)存秩在差異。照放行和貨深架壽命期盡標(biāo)準(zhǔn)中抑狼菌含量限辣度的任何死不同，都渾應(yīng)該在藥柄物研發(fā)階尾段中，對(duì)累擬上市的因最終處方旨(除保護(hù)相劑含量外賞)中化合幫物含量與剪保護(hù)劑有回效性之間兔的相互關(guān)躲系進(jìn)行論鐮證，以支翼持這兩種舌標(biāo)準(zhǔn)中限臘度的指定語(yǔ)。不管放回行標(biāo)準(zhǔn)和戲霍家壽命險(xiǎn)期中保護(hù)創(chuàng)劑含量限第度是否不淚同，都要趴取一批進(jìn)東行穩(wěn)定性溜試驗(yàn)的申是報(bào)制劑，冊(cè)在建議的姑貨架壽命搬期測(cè)定和織證實(shí)抑菌占劑的有效本性（除測(cè)漫定抑菌劑厘含量外）2.2.狐6試驗(yàn)瘋頻率對(duì)長(zhǎng)期與穩(wěn)定性宜研究，洪應(yīng)有足昏夠的試民驗(yàn)頻率剖，以了撤解制劑剝穩(wěn)定性喘的總體冶情況。殘對(duì)于建藏議貨架舌壽命期你至少為躺12個(gè)古月的制隊(duì)劑，在腹長(zhǎng)期試輔驗(yàn)放置悠條件下厲的試驗(yàn)峽頻率一譯般為泊第一年歪每3個(gè)巴月1次習(xí)，第二昌年每6賠個(gè)月一所次，以診后每年膝一次，五知道建迫議的貨億架壽命庭期滿。在加速試覺(jué)驗(yàn)放置條霉件下，為范期6個(gè)月盾的研究中放至少進(jìn)行購(gòu)包括初次拿和末次的侮3個(gè)時(shí)間零點(diǎn)（如；檔0、3、站6月）的冤試驗(yàn)。根于據(jù)開放研甚究的經(jīng)驗(yàn)昏，預(yù)計(jì)加氏速試驗(yàn)結(jié)稼果可能會(huì)襖接近顯著賴變化的限汽度，就應(yīng)籮在最后一凳次時(shí)間點(diǎn)嗎增加樣本驅(qū)數(shù)或在研肢究設(shè)計(jì)中紙?jiān)黾拥?蘿個(gè)時(shí)間點(diǎn)衣。如果再加濤速試驗(yàn)放仿置條件下季產(chǎn)生顯著友變化，則典要增加中侵間放置條趣件試驗(yàn)?；冀ㄗh進(jìn)行駱為期12昌個(gè)月的試什驗(yàn)，其中歷至少進(jìn)行布包括初次燭和末次的盡4個(gè)時(shí)間同點(diǎn)（如：違0、6、偽9、12白月）的試相驗(yàn)。如證明合賄理，可采翼用減少試眼驗(yàn)次數(shù)的億設(shè)計(jì)，如并；矩陣化咳法設(shè)計(jì)或擺括號(hào)法，康試驗(yàn)次數(shù)韻減少或不鼓試驗(yàn)?zāi)承┣岩蛩氐慕M食合。2.2.血7放置溝條件通常，蠟制劑應(yīng)端在一定滿條件下代（適當(dāng)錯(cuò)的范圍洗內(nèi)）進(jìn)圾行評(píng)價(jià)謎，以檢取驗(yàn)其熱撫穩(wěn)定性患，必要悄時(shí)檢驗(yàn)諸其對(duì)濕釣度的敏丟感性或須潛在的鴉溶劑損仿失。選鉆擇的放貢置條件陸和研究怖時(shí)間的跡長(zhǎng)短應(yīng)輪充分考捎慮貯藏鈴，運(yùn)輸茅和使用部的整個(gè)相過(guò)程必要時(shí)，溜對(duì)配置或鳥稀釋后使哲用的制劑僅應(yīng)進(jìn)行穩(wěn)域定性試驗(yàn)枕，可為標(biāo)鑒簽上的配田置、貯藏慌條件和配富置或稀釋糖后的使用火期提供依銷據(jù)。申報(bào)虜批次在是壞在貨架壽逃命開始和援結(jié)束時(shí)，星應(yīng)在配置拔和稀釋后肅的建議的載使用期內(nèi)爸進(jìn)行穩(wěn)定菠性試驗(yàn)，社作為正式踢穩(wěn)定性試撫驗(yàn)的一部廟分。如果戚申報(bào)前不遺能提供貨盟架壽命期族的試驗(yàn)數(shù)浮據(jù)，應(yīng)提饒供第12伸個(gè)月或最廢近一次測(cè)骨定的這些皂數(shù)據(jù)。通傷常，對(duì)承咸諾批次不你必重復(fù)著遮項(xiàng)試驗(yàn)。申報(bào)時(shí)辜的長(zhǎng)期烏試驗(yàn)應(yīng)顧至少包碰括三批細(xì)申報(bào)批暖次的至懲少連續(xù)安12個(gè)腳月的間試驗(yàn)，勤并應(yīng)繼程續(xù)試驗(yàn)愁至足以眠涵蓋建黎議的貨男架壽命鹿期。注縣冊(cè)申報(bào)輝評(píng)價(jià)期疏間積累織的其他捏數(shù)據(jù)，脂如有關(guān)迅管理當(dāng)亭局需要鑰，也要傅呈報(bào)。顛有加速段試驗(yàn)和況中間試絕驗(yàn)放置尊條件所愛得到的掏數(shù)據(jù)，清可用于筒評(píng)價(jià)短嚷期偏離哀標(biāo)簽貯嘗藏條件選的影響元（如運(yùn)潤(rùn)輸途中密可能發(fā)扇生的情快況）。制劑長(zhǎng)期出試驗(yàn)、加選速試驗(yàn)及陳必要時(shí)中春間試驗(yàn)的偽放置條件霞在下節(jié)詳滾述，除另馳有規(guī)定外牛，可采用紡下節(jié)的一歲般情況的桿放置條件峰。經(jīng)說(shuō)明件也可使用叮其他放置稀條件。2.2壯.7.目1一般穩(wěn)情況研究放置條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期長(zhǎng)期試驗(yàn)★25℃±2℃/60﹪RH±5﹪RH或30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH12個(gè)月中期試驗(yàn)★★30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH6個(gè)月加速試驗(yàn)★★40℃±2℃/75℃RH±5﹪RH6個(gè)月注意星號(hào)★長(zhǎng)期疏穩(wěn)定性謝研究在起25℃豬±2℃搬/60藍(lán)﹪RH撫±5﹪笑RH還耕是在3鹽0℃±譽(yù)2℃/棕65﹪特RH±座5﹪R嶄H條件者下進(jìn)行播，由申孩請(qǐng)者決弦定?！铩锶绻d把30℃月±2℃/增65﹪R央H±5﹪乳RH作為眾長(zhǎng)期試驗(yàn)鐵條件，則逼無(wú)中間試疾驗(yàn)條件。如果在伶25℃繳±2℃互/60幟﹪RH嗚±5﹪營(yíng)RH條惜件下進(jìn)瞎行長(zhǎng)期沫試驗(yàn)，奶而在加懶速放置捆條件下電的6個(gè)廚月期間散的任何朋時(shí)間點(diǎn)閉發(fā)生顯盛著變化瓣，這增土加中間評(píng)放置條宿件下的尾試驗(yàn)，稍并對(duì)照福顯著變敬化的標(biāo)揭準(zhǔn)進(jìn)行米評(píng)價(jià)。申初次申貼報(bào)應(yīng)臨包括在失中間放蝴置條件廚下進(jìn)行艘12個(gè)勾月研究王中的6遭個(gè)月數(shù)摘據(jù)。通常制劑以的顯著性儉變化定義孔為：含量與稈初始值找差5﹪銹；或用慘生物或強(qiáng)免疫法碗測(cè)定時(shí)借效價(jià)不色符合規(guī)岡定；任何降劈燕解產(chǎn)物跨超過(guò)認(rèn)巨可標(biāo)準(zhǔn)缺；外觀、款物理常內(nèi)數(shù)、功葬能試驗(yàn)研（如顏儲(chǔ)色、相飄分離、治再分散預(yù)性、粘虛結(jié)、硬魯度、每障撳劑量視）不符窯合認(rèn)可餃標(biāo)準(zhǔn)。爽然而，最一些物窗理性能箏（如：許栓劑的婚變軟，呈霜?jiǎng)┑酿z溶化）停的變化否會(huì)在加撇速條件評(píng)下出現(xiàn)釣；另外，對(duì)胡于某些劑勵(lì)型；PH值不雕符合規(guī)定12個(gè)劑樂(lè)量單位的篇溶出度不永符合規(guī)定受；2.2.替7.2裝包裝在非調(diào)滲透容器耐中的制劑對(duì)包裝耐在非滲怒透容器炸中的藥凍物制劑峰可不考也慮藥物堵的濕敏維感性或嬌可能的瘦溶劑損學(xué)失，因廢為這種貸容器具閃有防潮籍濕和溶暫劑溶劑憤通過(guò)的永永久屏津障。因?qū)４?，包窗裝在非改滲透容綱器中的恩制劑穩(wěn)愛定性研暑究可在備任何濕片度下進(jìn)校行。2.2果.7.闊3包彈裝在半飼滲透容命器中的療制劑包裝在半脅滲透容器潛中的水溶佛液制劑，姑除物理、強(qiáng)化學(xué)、生歪物和微生翠物穩(wěn)定性極評(píng)價(jià)外，登應(yīng)評(píng)價(jià)潛伙在的失水需性。這種響評(píng)價(jià)可在肢如下所述仗的低相對(duì)寇濕度條件狐下進(jìn)行，卵以證明其干可以放在浮低相對(duì)濕跟度的環(huán)境樣中。對(duì)于非水胞或溶劑型異基質(zhì)的藥老物，可建凡立其他可李比較的方任法并報(bào)告勿。研究放置條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期長(zhǎng)期試驗(yàn)★25℃±2℃/40﹪RH±5﹪RH或30℃±2℃/35﹪RH±5﹪RH12個(gè)月中期試驗(yàn)★★30℃±2℃/65﹪RH±5﹪RH6個(gè)月加速試驗(yàn)40℃±2℃/不超過(guò)（NMT）25﹪RH6個(gè)月注意星號(hào)★長(zhǎng)期穩(wěn)周定性研損究在2殼5℃±邪2℃/際40﹪踢RH±妥5﹪R戀H還是東在30食℃±2荒℃/3邪5﹪R準(zhǔn)H±5揉﹪RH白條件下就進(jìn)行，鵝由申請(qǐng)使者決定牽?！铩锶绻?涂0℃±2隆℃/35義﹪RH±膝5﹪RH斗作為長(zhǎng)期罵試驗(yàn)條件里，則無(wú)中婦間試驗(yàn)條壓件。如果在牙25℃斧±2℃界/40螞﹪RH達(dá)±5﹪雹RH條蜓件下進(jìn)際行長(zhǎng)期推試驗(yàn)，臭而在加語(yǔ)速放置姨條件下鍬的6個(gè)色月期間革的任何怪時(shí)間點(diǎn)治發(fā)生除迅失水外閱的顯著鞭變化，漠應(yīng)增加掛按一般赴情況下治所述的撤中間試群驗(yàn)，以盒評(píng)價(jià)3配0℃時(shí)碑溫度影鉤響。在纖加速試拼驗(yàn)放置賠條件下臉，僅失逢水一項(xiàng)卸發(fā)生顯撿著變化態(tài)，不必版進(jìn)行中凈間試驗(yàn)痛。然而濱，應(yīng)有庸數(shù)據(jù)證直明制劑疼在建議根的貨架艇壽命期掀貯藏在殃25℃無(wú)，40堅(jiān)﹪RH狐時(shí)無(wú)明蛛顯失水純。包裝在齒半滲透朱容器中甜的制劑雞，在4笛0℃、歸不超過(guò)毛25﹪轟RH的探條件下胸放置3彩個(gè)月，督失水量達(dá)與原始撐值相差茄5﹪，蜓可認(rèn)為袖有顯著啊性變化怨。然而贏，對(duì)于灑小容器臂不超過(guò)潑1mL獻(xiàn)或單劑桐量包裝羊容器，閥只要說(shuō)勒明理由警，40四℃、不些超過(guò)2瘋5﹪R壘H放置澇3個(gè)月蔥失水5欣﹪或以傳上是可譯以的?？捎昧硪幌ХN方法來(lái)旅進(jìn)行上表榮推薦的參良比相對(duì)濕險(xiǎn)度條件下群的研究（因無(wú)論是長(zhǎng)圈期還是加看速試驗(yàn)）男，即在高比濕情況下頭進(jìn)行穩(wěn)定影性研究，界然后通過(guò)霞計(jì)算算出硬參比相對(duì)娃濕度時(shí)的旱失水率。偷具體方法慎是通過(guò)實(shí)耍驗(yàn)測(cè)定包遮裝容器的肝滲透因子斜，或如下柳例所示，前利用計(jì)算腐得到同一混溫度下不痛同濕度的皆失水率之職比得出?？蛞粋€(gè)包裝勾容器的滲指透因子可淋以用擬包礎(chǔ)裝的制劑摩在最差的森情況下經(jīng)約實(shí)驗(yàn)測(cè)定井而得。測(cè)定失鞭水的例儉子對(duì)于包雀裝在一你定包裝巧容器、悔一定大后小尺寸粘、一定年裝量的償制劑，伯計(jì)算其節(jié)在參比艘相對(duì)濕老度下的恒失水率悄與下表寨中的失軟水率之特比相乘驕。但應(yīng)劣證明在瘋貯藏過(guò)蛋程中，象實(shí)測(cè)時(shí)羨的相對(duì)炸濕度與銳失水率后之間呈巧線性關(guān)械系。除表中綿所列之線外，其政他相對(duì)蘇濕度條寬件下有峰充分根核據(jù)的失掏水率之柿比也可盒采用。實(shí)測(cè)時(shí)的相對(duì)濕度參比相對(duì)濕度給定溫度下失水率之比60﹪RH25﹪RH1.960﹪RH40﹪RH1.560﹪RH35﹪RH1.975﹪RH25﹪RH3.02.2.紹7.4糠擬冷藏的畜制劑如果制劑繞包裝在半鏈滲透容器頸中，應(yīng)提原供適當(dāng)?shù)牧闲畔⒁栽u(píng)冬價(jià)失水程慨度。除一下情病況外，應(yīng)逐根據(jù)本指際導(dǎo)原則評(píng)噴價(jià)冷藏條談件下的穩(wěn)稻定性實(shí)驗(yàn)?zāi)翑?shù)據(jù)。如果加速脈試驗(yàn)3至害6個(gè)月期輕間發(fā)生顯貢著變化，飼建議的貨糟架壽命應(yīng)壤根據(jù)長(zhǎng)期歉試驗(yàn)中的勵(lì)實(shí)際時(shí)間灣的數(shù)據(jù)而歉定如果加速華試驗(yàn)前三歷個(gè)月發(fā)生柴顯著變化雀，應(yīng)討論徒短期偏離蕉標(biāo)簽上的迫貯藏條件漂（如運(yùn)輸連途中或搬刷運(yùn)中）對(duì)婦藥物的影紐奉響。必要蛙時(shí)可對(duì)一湊批制劑進(jìn)銜行至少3洪個(gè)月但更比頻繁的測(cè)制試來(lái)驗(yàn)飲證。如果馬前3個(gè)月討已發(fā)生了異顯著變化清，就不必瓶繼續(xù)進(jìn)行抽6個(gè)月的慎試驗(yàn)。研究放置條件申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期長(zhǎng)期試驗(yàn)5℃±3℃12個(gè)月加速試驗(yàn)25℃±2℃/60﹪RH±5﹪RH6個(gè)月2.2畝.7.景5擬儀冷凍貯踐藏的制貸劑對(duì)擬冷凍弟貯藏的制稀劑，貨架排壽命應(yīng)根慕根據(jù)長(zhǎng)期饞放置實(shí)驗(yàn)惰條件下實(shí)須際時(shí)間的借數(shù)據(jù)而定浮。雖然沒(méi)洗有加速試抵驗(yàn)放置條青件，但應(yīng)瀉對(duì)一批樣格品在略高示的溫度下庸（如：5托℃±3℃興或25℃桿±2℃）扒放置適當(dāng)躲時(shí)間進(jìn)行爭(zhēng)測(cè)定，以摩了解短期拼偏離標(biāo)簽再貯藏條件丸對(duì)該制劑催的影響。研究

放置條件

申報(bào)數(shù)據(jù)涵蓋的最少時(shí)間周期

長(zhǎng)期

-20℃±5℃

12個(gè)月

2.2.漂7.6砍擬在-2濱0℃以下翻貯藏的制蓮劑應(yīng)酌情處喘理2.2.幫8穩(wěn)定劉性承諾當(dāng)申報(bào)吊批次的柱長(zhǎng)期穩(wěn)瓦定性數(shù)廚據(jù)在批忽準(zhǔn)時(shí)還籌無(wú)法涵掀蓋所建屠議的貨貓架壽命薄時(shí)，應(yīng)刪承諾在羅批準(zhǔn)后拿繼續(xù)進(jìn)職行穩(wěn)定擇性研究篇，以建丑議確切詢的貨架傲壽命。當(dāng)申報(bào)的處三批生產(chǎn)疫批次長(zhǎng)期認(rèn)穩(wěn)定性數(shù)淘據(jù)已涵蓋緩了所建議辜的貨架壽乒命則，認(rèn)貫為不需要塔進(jìn)行批準(zhǔn)巖后的承諾暢。否則，曠有下列情胃況之一的還也應(yīng)承諾炮：如果遞交自資料包含敢了至少三春批生產(chǎn)規(guī)迫模批次的健穩(wěn)定性研究究數(shù)據(jù)但賄未至貨架雜壽命，應(yīng)篇承諾繼續(xù)坦這些研究位直到建議與的貨架壽觀命和進(jìn)行耽6個(gè)月的腸加速試驗(yàn)易。如果遞賤交的穩(wěn)袍定性研惹究數(shù)據(jù)不資料包基含的生狗產(chǎn)批次岸少于三往批，應(yīng)謊承諾繼被續(xù)進(jìn)行安這些長(zhǎng)醫(yī)期穩(wěn)定貞性研究牧直到建構(gòu)議的貨譽(yù)架壽命勉和進(jìn)行亂6個(gè)月牲的加速糊試驗(yàn)，糞并補(bǔ)充訂試驗(yàn)的孔批次到優(yōu)至少三連批，進(jìn)脈行直到塊所建議薯的貨架精壽命的膀長(zhǎng)期穩(wěn)線定性和狠進(jìn)行6怪個(gè)月的齡加速試種驗(yàn)。如果遞廉交的資蠟料不包湊含生產(chǎn)舟批次的步穩(wěn)定性關(guān)數(shù)據(jù)，脅則應(yīng)承頁(yè)諾用生礙產(chǎn)規(guī)模轉(zhuǎn)生產(chǎn)的般前三批系進(jìn)行長(zhǎng)秩期穩(wěn)定擠性研究戴知道所笛建議的傅貨架壽勇命和進(jìn)挽行6個(gè)司月的加屢速試驗(yàn)躍。除非有其州他的科學(xué)拉依據(jù)，用旗于研究承犧諾批次的齒長(zhǎng)期穩(wěn)定花性研究方發(fā)案應(yīng)與研栽究申報(bào)批揭次的方案艇相同。當(dāng)申報(bào)險(xiǎn)批次的混加速試川驗(yàn)有顯濾著變化尋而需要僅進(jìn)行中捧間試驗(yàn)適時(shí)，承軌諾批次翁可進(jìn)行服中間試率驗(yàn)，也水可進(jìn)行旁加速試芹驗(yàn)。然驅(qū)而，如嗽果承諾疤批次的撕加速試啞驗(yàn)有顯剖著性變貴化，也片要進(jìn)行畢中間試嫩驗(yàn)。2.2.貿(mào)9評(píng)價(jià)申報(bào)時(shí)應(yīng)餅采用系統(tǒng)玻評(píng)估來(lái)評(píng)森價(jià)穩(wěn)定性粒資料，包域括物理、駛化學(xué)、生妹物和微生廣物測(cè)定等敲的結(jié)果，異以及制劑征的特殊屬另性（如：悼固體口服滑制劑的溶計(jì)出度）。穩(wěn)定性元研究的球目的是句根據(jù)至種少三批掠制劑的夢(mèng)測(cè)定結(jié)貸果，確留定將來(lái)淋所有在脹相似條伸件下生虧產(chǎn)和包彈裝的制聽劑的貨兔架壽命求和標(biāo)簽第上的貯摟藏說(shuō)明津。批次隱間變異億的程度淹會(huì)影響揉將來(lái)生疊產(chǎn)的產(chǎn)灰品在貨駐架壽命迎期內(nèi)符窯合規(guī)范披的可靠奔程度。有時(shí)數(shù)據(jù)暑表明降解宇和變異非斧常小，以由至于從數(shù)祥據(jù)上就可付以明顯看爭(zhēng)出所申請(qǐng)系的貨架壽曾命是合理啊的，這時(shí)遙候通常不紡必進(jìn)行正趨式的統(tǒng)計(jì)港分析，只惰要提供省臘略的理由暢即可。分析那些制可能會(huì)隨架時(shí)間變化咱的定量參寺數(shù)的一個(gè)拼方法將平均圍曲線的鄙95﹪躬單側(cè)置聯(lián)信限與跳認(rèn)可標(biāo)萬(wàn)準(zhǔn)的相昆交點(diǎn)所捉對(duì)應(yīng)的趣時(shí)間點(diǎn)宜作為貨靈架壽命該。如果娛分析表蕉明批間畢變異較艙小，最鍵好將數(shù)前據(jù)合并強(qiáng)進(jìn)行整滴體評(píng)估說(shuō)。具體烏做法是瞎：先對(duì)蘿每批樣叨品的回被歸曲線兄的斜率限和截距繡進(jìn)行統(tǒng)盟計(jì)檢驗(yàn)流。如果乒不能合爹并，總花的貨架維壽命可盡以根據(jù)蔑其中那構(gòu)批貨架瘦壽命最冒短的時(shí)敞間來(lái)定鉛。降解關(guān)系荷的性質(zhì)將燙決定是否銷可以將數(shù)語(yǔ)據(jù)轉(zhuǎn)換為國(guó)線性回歸晶分析。通句常這種關(guān)揀系可表示黑為算術(shù)或回對(duì)數(shù)的一港次、二次旁或三次的裁函數(shù)關(guān)系都。各批次遠(yuǎn)及合并批爐次的數(shù)據(jù)畏與假定降饞解直線或炊曲線擬合勞程度的好廢壞，應(yīng)該咐用統(tǒng)計(jì)方分法進(jìn)行檢辨驗(yàn)。如果合理哨，在報(bào)批挨階段，可活依據(jù)長(zhǎng)期絹貯藏條件蠶下獲得的臥實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)緞，有限外肝推得到超飼出觀察時(shí)撐間范圍外糟的貨架壽思命。這合壺理性應(yīng)基紡于已知的娘講解機(jī)制伍、加速試耐驗(yàn)的結(jié)數(shù)剩學(xué)模型的墳良好的擬雹合度、批昏規(guī)模、穩(wěn)眉定性數(shù)據(jù)揀的支持程身度等。然姨而，外推異法的應(yīng)用縮慧是建立在脾確信在觀察范之圍外也存定在著相同攤的降解關(guān)句系的基礎(chǔ)勁上的。任何評(píng)銹價(jià)不僅縫要考慮邀含量測(cè)刻定，還來(lái)要考慮得降解產(chǎn)端物和椅其他有幟關(guān)的屬堡性。如熔有必要克，應(yīng)注鼠意考察脫質(zhì)量平起衡情況懸和不同懂的穩(wěn)定靈性及降論解性。2.2.拔10說(shuō)帥明書/標(biāo)旨簽應(yīng)按照楊相應(yīng)的雕國(guó)家/斗地區(qū)的忙要求，劉在標(biāo)簽聽上說(shuō)明榜貯藏條灰件。該攻說(shuō)明應(yīng)紫建立在找制劑穩(wěn)竊定性評(píng)襯價(jià)的基冶礎(chǔ)上。蘿應(yīng)避免姨使用如環(huán)境條件或室溫這類術(shù)語(yǔ)墨。標(biāo)簽上倘的貯藏蓬條件直輕接反映濾制劑穩(wěn)旬定性。輪失效期青應(yīng)標(biāo)在斧容器標(biāo)檔簽上。3術(shù)語(yǔ)加速試件驗(yàn)（ac贏cel襯era否ted廟te眾sti飾ng）加速試灰驗(yàn)是通惡過(guò)使用熄超常的兆貯存條霜件來(lái)加裁速原料肢藥或制禾劑的化撒學(xué)降解遷或物理榨變化。鏡它是正費(fèi)式的穩(wěn)猛定性研段究的一違部分。除了長(zhǎng)閥期穩(wěn)定赤性研究比外，從歲這些研薦究中得之到的數(shù)映據(jù)也可立以評(píng)估特在非加卡速條件煎下更長(zhǎng)索時(shí)間內(nèi)殘的化學(xué)史變化以愁及評(píng)價(jià)頸在短期辣偏離標(biāo)班簽上所執(zhí)注明的槽儲(chǔ)存條凳件，如民運(yùn)輸過(guò)障程中可梯能遇到末的情況鎖時(shí)的影串響，加男速試驗(yàn)魚研究的很結(jié)果有醋時(shí)不能壘預(yù)示物挑理變化掠。括號(hào)法（bra四cket脾ing）這是一盾種穩(wěn)定可性試驗(yàn)房誠(chéng)方案的尼簡(jiǎn)略設(shè)降計(jì)方法災(zāi)，它僅洽對(duì)于處剩于某些責(zé)設(shè)計(jì)因羅素極端鬧點(diǎn)的樣晚品，在配所有的申時(shí)間點(diǎn)求如完整庫(kù)實(shí)驗(yàn)一誼樣進(jìn)行或試驗(yàn)。窮這種設(shè)邁計(jì)假定甜中間條羽件下樣臂品的穩(wěn)防定性可終用這些光極端時(shí)膀條件下微樣品的種穩(wěn)定性漲來(lái)代表挺。在試叔驗(yàn)一個(gè)忙系列規(guī)聰格的某羨制劑時(shí)召，如果醬某組成萌相同或餐非常相冬近，即鵲可用括新號(hào)法。振括號(hào)法途也適用縣于盛裝饞在不同小大小的夏容器或存相同大離小的容瘦器但填?yuàn)Z充量不弓同的制逐劑系。氣候帶（cl掙ima秀tic先zo拍nes蛙）根據(jù)常陸規(guī)的年朋度的氣改候條件吼，將全妨球分為槐4個(gè)氣儲(chǔ)候帶。潤(rùn)依據(jù)是純W.G盆rim劇m提出相的概念承諾批次（com雜mitm邊ent挖batc疏hs）在注冊(cè)腿申請(qǐng)時(shí)距，承諾缺在獲得浪批準(zhǔn)后畜，開始泛進(jìn)行或滔繼續(xù)完處成穩(wěn)定貝性研究池的原料砌藥或制匆劑的生鑰產(chǎn)規(guī)模尚批次。包裝容器（co捐nta缸ine炎rc偽los鞠ure濤sy叔ste鳴m）用于盛裝搬和保護(hù)制膏劑的包裝溝總和，包真括內(nèi)包裝奶和其他層亂次的包裝首，而其他溫層次的包征裝是為了茶給制劑提爛供進(jìn)一步戲的保護(hù)。愚一個(gè)包裝爹系統(tǒng)相當(dāng)堪于一個(gè)包甩裝容器。劑型（dos策age幫form嘩）通常含熟有一種閃藥物成惕分，不申一定必紅須與賦語(yǔ)形劑結(jié)飯合的一設(shè)種藥物句制劑形怪式。制劑（dru弱gpr辛oduc仍t）置內(nèi)包裝犬中上市的主劑型。原料藥（dru斥gsu縣bsta朽nce）可與賦蠅形劑一雄起生產(chǎn)鼓制劑的娘未經(jīng)配始方的藥被物賦形劑（ex宇cip撿ien創(chuàng)t）在劑型配掏方中除藥貝物意外的冒其他成分笨。有效日期（exp屠irat稠ion鑄date開）這是制扛劑標(biāo)簽趙上的一恥個(gè)日期嚼，在此懲日期前考，某一浸批制劑欄只要儲(chǔ)孝存于規(guī)羽定的條嚷件下，研將保持補(bǔ)符合其呼批準(zhǔn)的購(gòu)貨架壽述命規(guī)范勒要求，悔在此日育期以后集該藥不諷能使用償。正式穩(wěn)定療性研究(fo崗rma翁ls莊tab比ili憑ty允stu糊die柄s)用申報(bào)和傅/或承諾砌批次按照捐呈報(bào)的穩(wěn)額定性方案拴進(jìn)行長(zhǎng)期皆和加速（喉和中間）閑試驗(yàn)以賓建立或確練定原料藥床的再試驗(yàn)硬期或制劑具的貨架壽倦命。非滲透此性容器（imp教erme敞able述con創(chuàng)tain鍬ers）能對(duì)氣體宇或溶劑通降透設(shè)置永勁久性屏障猶的容器弦。中間試驗(yàn)（int薦erme鄰diat常ete輛stin葛g）以擬在2婆5℃下長(zhǎng)瘦期貯藏的似原料藥和蜻制劑所設(shè)吵計(jì)的在3治0℃/6盒5℃RH島條件下的直試驗(yàn)，以畝適當(dāng)加速揭其化學(xué)降需解或物理沃變化。長(zhǎng)期試驗(yàn)（lon黃g-te用rmt夸esti槍ng）為確立標(biāo)息簽上建議腎的再試驗(yàn)矛期和貨架蜻壽命、在戰(zhàn)推薦的貯疾藏條件下墳進(jìn)行的穩(wěn)圍定性研究怕。質(zhì)量平衡（ma剝ss京bal內(nèi)anc志e）在充分考稅慮了分析舉方法誤差厘的情況下飄，將含量率和降解產(chǎn)某物測(cè)定值廟相加，以謠考察其是嶺否接近初密始值的1灘00﹪。矩陣化設(shè)識(shí)計(jì)（mat參rixi泉ng）這是穩(wěn)矩定性試風(fēng)驗(yàn)方案資的一種障簡(jiǎn)略設(shè)谷計(jì)方法娛。據(jù)此恨方法，厭在指定傅的取樣符時(shí)間點(diǎn)丹，只需景從所有春因子組敵合的總民樣品數(shù)質(zhì)中取出蔑一組進(jìn)年行測(cè)定得。在隨適后的取固樣時(shí)間嗚點(diǎn)，則份測(cè)定所世有因子網(wǎng)組合的督總體樣山品中的根另一組邊樣品。凳此設(shè)計(jì)陰假定在房誠(chéng)特定時(shí)貍間點(diǎn)背詠測(cè)定的擇每一組泛樣品的挑穩(wěn)定性純具有代吸表性。謎同一種室制劑中洋樣品的溝各種差故異應(yīng)作嫩為因子響加以考傅慮，如兔不同的霉批號(hào)、柴規(guī)格、徐大小不世同的相您同包裝可容器，襪在某些取情況下糕可能連缸包裝容水器也不伯同。平均動(dòng)力王學(xué)溫度（me崇an找kin窩eti逮ct全emp仰era傭tur辮e）單一的推桂導(dǎo)溫度。務(wù)如果在相秧同特定的膝時(shí)期將原殘料藥或抑概制劑維持動(dòng)在該溫度伙下，和同辦時(shí)經(jīng)歷較悉高和較低蔑溫度的情必況相比，刻該推導(dǎo)溫閉度可以對(duì)紋原料藥或景制劑提供片相同的熱端挑戰(zhàn)。平娛均動(dòng)力學(xué)擁溫度比算線術(shù)溫度高鉛，其考慮暢了Arr貼heni鋒us方程錘。在一個(gè)法特定的時(shí)衣期估計(jì)平深均動(dòng)力學(xué)剝溫度時(shí)，椅可用J.徹D.Ha勻ynes交的公式來(lái)積計(jì)算。新分子實(shí)拴體（new彼mol假ecul橫are幻玉ntit磁y）在有關(guān)國(guó)送家或地區(qū)統(tǒng)的藥品管隊(duì)理機(jī)構(gòu)注廊冊(cè)過(guò)的任忙何藥品中煎從未出現(xiàn)祝過(guò)的一種勸活性成分在。在本指劣導(dǎo)原則中抬，一種已濫批準(zhǔn)原料呆藥的新的蒜鹽、脂或煩非共價(jià)結(jié)堪合的衍生洞物也認(rèn)為蛇是一種需努要進(jìn)行穩(wěn)燒定性試驗(yàn)宣的新分子址實(shí)體。中試規(guī)挎模批次（pi肝lot熔sc碧ale雜ba速tch避）按照和鼓模擬生鑼產(chǎn)規(guī)模幫所生產(chǎn)嬸的原料所藥或制禍劑批次申報(bào)批次（pri命mary借bat者ch）用于正視照穩(wěn)定性研蝕究的原料揚(yáng)藥或制劑崖批次，其返穩(wěn)定性數(shù)泛據(jù)在注冊(cè)鳳申報(bào)時(shí)可枝分別用于勢(shì)建立再試邪驗(yàn)期或貨面架壽命?？仍纤幍暮蜕陥?bào)批次鉛至少是中徑試生產(chǎn)規(guī)甩模。對(duì)制直劑，三批炭中至少兩處批是重視杰規(guī)模批次律，第三批烤規(guī)?？尚〈酪恍恍耙硐懔岁P(guān)鍵生醫(yī)產(chǎn)步驟。捉然而，一臥個(gè)申報(bào)批輕次可以是舒一個(gè)生產(chǎn)五批次。生產(chǎn)批次（pro俗duct通ion臺(tái)batc崖h）使用在伙申報(bào)時(shí)蛋規(guī)定的艇生產(chǎn)設(shè)部備和場(chǎng)瓶所，以躬生產(chǎn)規(guī)秋模生產(chǎn)繡的原料摧藥或制閘劑批次璃。再實(shí)驗(yàn)日緣瑞期（re秤-te童st抽per虛iod貓）在這段居時(shí)間內(nèi)罵，只要奧原料藥勇保存于大規(guī)定的謊條件下宜就被認(rèn)歪為其質(zhì)尊量符合礙規(guī)范，華可用于插生產(chǎn)相剝應(yīng)的制拖