阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療運(yùn)城市二醫(yī)院李芳瑋第1頁/共22頁內(nèi)容阿德福韋酯治療欠佳患者的優(yōu)化治療換用方案（換為恩替卡韋或替諾福韋酯）加用方案（加用素比伏或拉米夫定）換用方案與加用方案的對(duì)比SEB0450612第2頁/共22頁阿德福韋酯治療至48周,病毒載量>3Log10copies/ml

192周突變率高達(dá)49%HadziyannisSJ,etal.Gastroenterology.2006;131:1743-1751.HBVDNA病毒載量

48周時(shí)

(log10copies/mL)6%49%0%20%40%60%80%100%<3>3N=124,HBeAg-144周時(shí)發(fā)生耐藥的百分比SEB0450612第3頁/共22頁對(duì)核苷（酸）類似物應(yīng)答不佳患者的24周時(shí)應(yīng)積極干預(yù)

12周評(píng)估原發(fā)無應(yīng)答24周評(píng)估早期療效完全應(yīng)答PCR檢測(cè)HBVDNA<60IU/mL部分應(yīng)答HBVDNA60到<2000IU/mL不充分應(yīng)答HBVDNA≥2000IU/mL繼續(xù)治療每6個(gè)月監(jiān)測(cè)增加另一種沒有交叉耐藥的藥物,或者繼續(xù)每3個(gè)月監(jiān)測(cè)增加另一種沒有交叉耐藥的藥物或換成另一種更強(qiáng)效的藥物,且每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1.YFLiaw.Antiviraltherapy200914:13-222.KeeffeE,etal.ClinGastroenterolHepatol.2006;6:1315-41SEB0450612第4頁/共22頁阿德福韋酯治療欠佳的臨床策略SEB0450612阿德福韋酯療效欠佳患者序貫恩替卡韋序貫替諾福韋酯加用拉米夫定加用素比伏第5頁/共22頁阿德福韋酯治療欠佳患者

序貫恩替卡韋后,血清學(xué)應(yīng)答較低

ReijndersJG,etal.JHepatol2010;52:493-500.這項(xiàng)隊(duì)列研究，納入7個(gè)大型歐洲轉(zhuǎn)診中心2005年至2008年5月接受恩替卡韋單藥治療的所有慢性HBV感染成人患者。進(jìn)一步的納入標(biāo)準(zhǔn)為：?jiǎn)?dòng)恩替卡韋單藥治療時(shí)HBVDNA病毒載量≥2000IU/mL，接受恩替卡韋單藥治療至少3個(gè)月未接受過NA治療者（n=104）曾接受ADV治療者（n=36）曾接受LAM（n=24）未接受LAM（n=12）基線HBVDNA6.3±1.76.1±1.85.7±2.0中位隨訪（月）11（3-23）12（3-31）14（6-25）病毒學(xué)應(yīng)答82/104（79%）10/24（42%）9/12（75%）基因型耐藥0/104（0%）4/24（17%）0/12（0%）HBeAg轉(zhuǎn)陰6/32（19%）1/19（5%）1/7（14%）HBsAg轉(zhuǎn)陰0/104（0%）0/24（0%）0/12（0%）SEB0450612第6頁/共22頁

小結(jié)阿德福韋酯治療欠佳的患者換用恩替卡韋或

替諾福韋酯可實(shí)現(xiàn)較好的HBVDNA檢測(cè)不到率但HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率較低SEB0450612第7頁/共22頁聯(lián)合素比伏,優(yōu)化阿德福韋酯療效欠佳患者的

研究設(shè)計(jì)HBVDNA水平>3log10copies/ml不考慮HBeAg狀態(tài)和ALT水平.入組標(biāo)準(zhǔn):排除標(biāo)準(zhǔn):已證明阿德福韋酯耐藥(rtA181VorrtN236T);HCV或HIV抗體呈陽性哺乳期,妊娠期或準(zhǔn)備懷孕的患者合并其他肝臟疾病或其他嚴(yán)重疾病進(jìn)展性的肝臟疾病(包括,失代償性肝硬化,重癥肝炎,肝癌)ChenEQetalHepatolInt2012:6:136ADV治療超過12個(gè)月HBVDNA＞3log10copies/mL(n=109)其他治療方法治療（n=29）分析1年的臨床結(jié)果LAM+ADV（n=40）繼續(xù)治療繼續(xù)治療完成1年的治療療程（n=37）隨訪丟失或轉(zhuǎn)向其他方法治療（n=3）LdT+ADV（n=40）隨訪丟失或轉(zhuǎn)向其他方法治療（n=5）完成1年的治療療程（n=35）患者流程圖SEB0450612第8頁/共22頁HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率1/287/26P=0.022結(jié)果:聯(lián)合素比伏組的HBeAg血清學(xué)應(yīng)答率顯著高于聯(lián)合拉米夫定組SEB0450612ChenEQetalHepatolInt2012:6:136聯(lián)合治療至12個(gè)月第9頁/共22頁ALT復(fù)常率生化學(xué)應(yīng)答率HBVDNA檢測(cè)不到率病毒學(xué)應(yīng)答率結(jié)果:兩治療組的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答相似19/2518/2030/3731/35P=0.269P=0.377DNA檢測(cè)不到:HBVDNA<400copies/mLSEB0450612ChenEQetalHepatolInt2012:6:136第10頁/共22頁小結(jié)素比伏優(yōu)化阿德福韋酯療效不佳較拉米夫定優(yōu)化方案能獲得更高的血清學(xué)應(yīng)答阿德福韋酯療效不佳者聯(lián)合素比伏，能獲得較高的病毒學(xué)應(yīng)答對(duì)于阿德福韋酯治療療效欠佳者應(yīng)該給予積極干預(yù)，素比伏是很好的選擇之一SEB0450612第11頁/共22頁替比夫定和阿德福韋酯聯(lián)合與恩替卡韋單藥治療阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎的療效和安全性比較第12頁/共22頁試驗(yàn)?zāi)康?/p>

比較替比夫定+阿德福韋酯聯(lián)合治療與恩替卡韋單藥治療阿德福韋酯耐藥的慢性乙型肝炎的長(zhǎng)期療效、耐藥發(fā)生率和安全性第13頁/共22頁

入選與排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)

HBeAg陽性HBVDNA≥5logcopies/mlADV耐藥（基因測(cè)序明確或病毒學(xué)突破）排除標(biāo)準(zhǔn)

丙型肝炎

丁型肝炎肝豆?fàn)詈俗冃宰陨砻庖咝愿窝自l(fā)性膽汁性肝硬化HIV感染失代償肝病曾接受過LAM、LdT或ETV治療第14頁/共22頁研究設(shè)計(jì)2010年4月至2011年1月，四川大學(xué)華西醫(yī)院LdT+ADV組:30例ADV耐藥患者接受LdT600mg/天+ADV10mg/天治療至少48周ETV組:28例ADV耐藥患者接受ETV0.5mg/天

治療至少48周

基線、4周、12周、24周、36周和48周時(shí)，測(cè)定患者的肝腎功、CK和HBVDNA水平

發(fā)生病毒學(xué)突破時(shí)，采用直接測(cè)序進(jìn)行基因耐藥分析第15頁/共22頁

*TheupperlimitofnormalforserumALTwas55IU/Lformenand38IU/Lforwomen.CharacteristicLdTplusADV(N=30)ETV(N=28)PvalueAge,years,mean±SD39.8±9.237.2±7.80.579Sex,males,n(%)23(76.7)23(82.1)0.607ALT,IU/L,mean±SD*118.8±91.6114.1±88.40.846HBVDNA,log10copies/ml,mean±SD4.8±1.25.0±1.30.816Totaltreatmentdurationpriortoswitch,months,mean±SD22.2±11.019.5±7.70.274研究人群的基線特征第16頁/共22頁10%3.6%50754WLdT+ADVETV30%2512W17.9%60%32.1%10024W73.3%57.1%3/301/289/305/2818/309/28P=0.280P=0.655P=0.03473.3%22/3013/2846.4%P=0.03636W48W22/3016/28P=0.195PatientswithUndetectableLevelsofHBVDNA(%)Timefortherapy病毒學(xué)應(yīng)答第17頁/共22頁HBeAglossandseroconversionratesofHBeAgpositivepatientswithresistancetoADVreceivingLdTplusADVorETValoneduringthe48weekstreatment33.3%10.7%5075LdT+ADVETV20%2510010/303/286/300/28P=0.039HBeAgSeroconversionPercentage(%)HBeAgLossP=0.024血清學(xué)應(yīng)答第18頁/共22頁1例發(fā)生病毒學(xué)突破的聯(lián)合治療組患者檢測(cè)出rtM204I，2例發(fā)生病毒學(xué)突破的ETV組患者檢測(cè)出rtM204V+rtL180M+rtT184G

85%70.6%5075LdT+ADVETV3.3%2510017/2012/171/30P=0.509viralbreakthroughPercentage(%)ALTnormalizationP=0.951生化學(xué)應(yīng)答與病毒學(xué)突破7.1%2/28第19頁/共22頁安全性2例聯(lián)合治療組患者于36周出現(xiàn)CK升高（＜5ULN），無肌痛等癥狀，繼續(xù)用藥1月，CK恢復(fù)正常48周治療過程中