多發(fā)性硬化的研究進(jìn)展

編輯課件編輯課件醫(yī)學(xué)文摘1999，1：1-3編輯課件ChinJNervMentDis,1999，25（1）Lishanong編輯課件

多發(fā)性硬化（multiplesclerosis,MS）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見(jiàn)的脫髓鞘疾病，臨床表現(xiàn)一般分為五類：

1.復(fù)發(fā)－緩解型（Relapsing-Remitting,簡(jiǎn)稱R-R型）2.繼發(fā)進(jìn)展型(Secondary-Progressive;SP)3.原發(fā)進(jìn)展型（Primary-Progressive;PP)4.進(jìn)展復(fù)發(fā)型（Progressive-Relapsing;PR)5.良性型（Benigntype)編輯課件編輯課件病因及發(fā)病機(jī)制：環(huán)境因素環(huán)境因素可能主要是一組外源性傳染因素（病毒、毒素或其他感染因子），可促發(fā)帶有易感基因的個(gè)體發(fā)生多發(fā)性硬化。目前普遍認(rèn)為多發(fā)性硬化患者感染的病毒與中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘蛋白組分或少突膠質(zhì)細(xì)胞間存在共同抗原，即病毒氨基酸序列與神經(jīng)髓鞘組分如MBP等的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推測(cè)病毒感染后體內(nèi)的T細(xì)胞被激活，細(xì)胞因子，抗病毒抗體和補(bǔ)體等參與這一過(guò)程，與神經(jīng)髓鞘多肽片段發(fā)生交叉反應(yīng)，從而引起脫髓鞘病理改變，即分子摸擬學(xué)說(shuō)。編輯課件自身免疫CD4+TH1的自動(dòng)反應(yīng)T細(xì)胞參與了多發(fā)性硬化發(fā)病機(jī)理，這些細(xì)胞識(shí)別被巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞遞呈來(lái)的表面抗原，因而活化并分泌前炎癥細(xì)胞因子，從而上調(diào)了血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞的粘附分子及其配體和淋巴因子。自動(dòng)反應(yīng)T細(xì)胞粘附到血腦屏障內(nèi)皮細(xì)胞上并分泌金屬蛋白酶，導(dǎo)致了血腦屏障基質(zhì)膜分解，活化的T細(xì)胞侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)引起炎癥反應(yīng)。編輯課件

CD8T細(xì)胞：少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元只能表達(dá)MHCⅠ類分子，不能將抗原遞呈給CD4T細(xì)胞。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中唯一表達(dá)MHCⅡ類分子的細(xì)胞，能將髓鞘抗原遞呈給CD4T細(xì)胞，損傷MHCⅡ類陰性的靶細(xì)胞，T細(xì)胞能識(shí)別MHCⅠ類相關(guān)抗原，在致病中起重要作用。CD8T細(xì)胞能殺傷少突神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元導(dǎo)致軸索損傷并形成正如腦MRI所見(jiàn)球形樣病灶。編輯課件編輯課件多發(fā)性硬化MRI表現(xiàn)

臨床確診的MS病人約2/3可在T2WI上表現(xiàn)為皮層下白質(zhì)的高信號(hào)。典型MS病灶為多發(fā)的圓形或卵圓形病灶，大小從幾毫米到大于1厘米。側(cè)腦室旁的病灶也可以表現(xiàn)為扇型，.也有及少數(shù)病灶很大，成假腫瘤狀。大約10%-20%的T2WI高信號(hào)可同時(shí)出現(xiàn)T1WI低信號(hào)。編輯課件Fazekas的研究把T1WI低信號(hào)分為兩種：急性期，T1WI低信號(hào)相當(dāng)于不伴有結(jié)構(gòu)損傷的血管源性水腫，隨著炎癥反應(yīng)的消退，T1WI低信號(hào)會(huì)消失；慢性期，T1WI低信號(hào)，即所謂“黑洞（blackhole）”,標(biāo)志著嚴(yán)重的、不可逆的組織結(jié)構(gòu)損傷,也見(jiàn)于急性軸索損傷。編輯課件文獻(xiàn)探討了T2WI病灶總量（斑塊數(shù)目或斑塊體積）與臨床表現(xiàn)及預(yù)后的關(guān)系，已證實(shí)T2WI病灶總量與臨床表現(xiàn)明顯不符，與身體殘疾程度無(wú)關(guān)或關(guān)系微弱。但有一點(diǎn)仍然被公認(rèn)，T2WI病灶總量與認(rèn)知功能的損害明顯相關(guān)。編輯課件

MRI對(duì)比增強(qiáng)：MS斑塊的強(qiáng)化形式受很多因素影響，如注射與掃描的間隔時(shí)間、對(duì)比劑劑量、BBB破壞程度、采集序列等。編輯課件MS的MRI對(duì)比增強(qiáng)研究主要集中在斑塊的強(qiáng)化形式、演變規(guī)律及強(qiáng)化持續(xù)時(shí)間上，從而顯示其病理演變過(guò)程。公認(rèn)的觀點(diǎn)為新發(fā)病灶多為結(jié)節(jié)狀強(qiáng)化，漸變成環(huán)形、弓形，半環(huán)形至最后強(qiáng)化消失。未用激素治療的病例，可顯示持續(xù)強(qiáng)化的時(shí)間一般不超過(guò)6個(gè)月，激素治療后可顯示強(qiáng)化時(shí)間縮短。編輯課件對(duì)比增強(qiáng)對(duì)檢測(cè)急性的、活動(dòng)的MS病灶敏感，但活動(dòng)病灶不一定強(qiáng)化。強(qiáng)化代表BBB的破壞，而有時(shí)反應(yīng)輕微的炎癥，不一定破壞BBB，但它卻代表病灶有活動(dòng)。編輯課件認(rèn)識(shí)典型和不典型脫髓鞘病灶典型病灶大?。?gt;3mm(T2W)形態(tài)：圓形或橢圓形分布：近皮層、天幕下、腦室周圍數(shù)量：至少9個(gè)T2W高信號(hào)病灶，1個(gè)Gd增強(qiáng)…….(MRI標(biāo)準(zhǔn))強(qiáng)化：環(huán)狀、半環(huán)狀不典型病灶腫瘤樣脫髓鞘病灶孤立大腦半球脫髓鞘病灶脫髓鞘病灶伴有Gd增強(qiáng)脫髓鞘病灶伴有明顯水腫伴出血的病灶應(yīng)該注意：病灶的不典型分布編輯課件典型病灶：T2WI編輯課件典型病灶：Gd-T1WI編輯課件典型病灶：腦室周圍通常長(zhǎng)軸指向皮層下(DawsonFingers)至少3個(gè)病灶(Barkhof標(biāo)準(zhǔn))編輯課件典型病灶：近皮層病灶近皮層信號(hào)往往沒(méi)有規(guī)則的形狀至少1個(gè)近皮層病灶(Barkhof標(biāo)準(zhǔn))編輯課件典型病灶：脊髓縱向長(zhǎng)度<2個(gè)錐體高度橫斷面不完全橫貫損害通常偏位1個(gè)脊髓病灶相當(dāng)于1個(gè)腦內(nèi)病灶增強(qiáng)少見(jiàn)脊髓水腫少見(jiàn)編輯課件不典型病灶：腫瘤樣病例:男,12歲

右側(cè)肢體無(wú)力伴麻木10天編輯課件病例:男,64歲

反復(fù)發(fā)作肢體無(wú)力腫瘤樣脫髓鞘不典型病灶：腫瘤樣大病灶編輯課件不典型病灶：伴出血的病灶病例:男性，22歲

發(fā)熱，頭痛1周，伴右肢活動(dòng)受限編輯課件典型和不典型發(fā)作典型發(fā)作急性起病數(shù)天~1、2周進(jìn)展局灶神經(jīng)系統(tǒng)癥狀在3、4周~2、3月內(nèi)開(kāi)始緩解不典型發(fā)作爆發(fā)起病(數(shù)分鐘~數(shù)小時(shí))亞急性起病(數(shù)周~數(shù)月)慢性/隱匿性起病開(kāi)始緩解在數(shù)小時(shí)~數(shù)天內(nèi)數(shù)月無(wú)緩解編輯課件典型和不典型的病理形態(tài)脫髓鞘炎癥反應(yīng)軸索損害膠質(zhì)增生髓鞘再生壞死血管改變少突膠質(zhì)細(xì)胞病變神經(jīng)元病變編輯課件DiagnosisofMS:

TheMcDonaldcriteria

AnnNeurol.2001;50:121

21Clinicalrelapse1(CIS)

2

disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand

2MRIlesions

or

secondrelapse

21

none;clinicalevidencesufficient

positiveCSFAND

disseminationinspaceinMRI:

9cerebralT2-lesionsor

2spinallesionsor4-8cerebrallesionsand1spinallesionor

positiveVEPand4-8cerebrallesionsor

positiveVEPand<4zerebralenL?sionenand1spinallesionANDdisseminationintimeinMRIorpersistentprogressionfor1year

disseminationintimeinMRIorsecondrelapse

disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand

2MRIlesionsANDdisseminationintimeinMRIorsecondrelapseAdditionalrequirementsfordiagnosisLesions0(slowprogression)

211編輯課件兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù),可診斷M.S.不需要其它輔助檢查的證據(jù)但是通常MRI、CSF、VEP至少應(yīng)該有一項(xiàng)異常如果上述檢查均無(wú)異常，診斷應(yīng)謹(jǐn)慎，必需排除其它疾病McDonaldcriteria2001編輯課件兩次或兩次以上明確的發(fā)作,臨床上有一個(gè)病變的客觀證據(jù)MRI顯示空間的多發(fā)；或兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.臨床表現(xiàn)一致的MRI病變加陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；或再一次不同部位的發(fā)作McDonaldcriteria2001編輯課件M.S.腦內(nèi)病變的MRI標(biāo)準(zhǔn)：1個(gè)Gd增強(qiáng)的病灶或9個(gè)T2W高信號(hào)病灶；至少1個(gè)天幕下病灶；至少1個(gè)近皮層病灶；至少3個(gè)腦室周圍病灶；以上4項(xiàng)中具備3項(xiàng)1個(gè)脊髓病灶可代替1個(gè)腦內(nèi)病灶病灶在橫斷面直徑應(yīng)該在3mm以上

DatafromBarkhofetalandTintoreetal.

McDonaldcriteria2001編輯課件一次發(fā)作,臨床上有兩個(gè)或更多的病變的客觀證據(jù)MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或第二次臨床發(fā)作；McDonaldcriteria2001編輯課件M.S.病變時(shí)間多發(fā)的MRI標(biāo)準(zhǔn)：臨床發(fā)作后3月或以上MRI出現(xiàn)與臨床表現(xiàn)不相符的Gd增強(qiáng)病灶；如果無(wú)增強(qiáng)病灶，需要MRI隨訪，隨訪時(shí)間推薦為3月(不嚴(yán)格)，此時(shí)出現(xiàn)T2W新病灶或Gd增強(qiáng)病灶,符合時(shí)間多發(fā)

Barkhofetal.McDonaldcriteria2001編輯課件一次發(fā)作,臨床上有一個(gè)的病變的客觀證據(jù)MRI顯示空間的多發(fā)；或兩個(gè)或兩個(gè)以上與M.S.一致的MRI病變加陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；和MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或第二次臨床發(fā)作；McDonaldcriteria2001編輯課件沒(méi)有明顯的發(fā)作而表現(xiàn)為隱匿的進(jìn)展性的神經(jīng)病學(xué)表現(xiàn)，提示為多發(fā)性硬化陽(yáng)性的CSF表現(xiàn)；和空間的多發(fā)：a.9個(gè)或9個(gè)以上腦內(nèi)T2W病灶，或b.2個(gè)或2個(gè)以上脊髓病灶，或c.4-8個(gè)腦內(nèi)病灶加1個(gè)脊髓病灶；或異常的VEP伴有MRI上4-8個(gè)腦內(nèi)病灶或4個(gè)以下腦內(nèi)病灶加一個(gè)脊髓病灶；和MRI顯示時(shí)間的多發(fā)；或持續(xù)進(jìn)展1年；符合上述標(biāo)準(zhǔn)診斷為原發(fā)進(jìn)展型M.S.McDonaldcriteria2001編輯課件DiagnosisofMS:

TheMcDonaldcriteria

（2005revised）

21Clinicalrelapse1(CIS)

2

disseminationinspaceinMRIorpositiveCSFand

2MRIlesions

or

secondrelapse

21

none;

clinicalevidencesufficient

1yearofdiseaseprogressionAND

2ofthefollowing:(1)positivebrainMRIfindings(2)positivespinalcordMRIfindings(3)positiveCSFfindings

disseminationintimeinMRIorsecondrelapse

disseminationinspaceinMRI

or

positiveCSFand

2MRIlesionsANDdisseminationintimeinMRIorsecondrelapseAdditionalrequirementsfordiagnosisLesions0(slowprogression)

211CSFfindingisnolongerarequirementforthediagnosisofPPMS編輯課件編輯課件`編輯課件診斷定義MS完全符合標(biāo)準(zhǔn)，其它疾病不能更好的解釋臨床表現(xiàn)PossibleMS不完全符合標(biāo)準(zhǔn)，臨床表現(xiàn)懷疑MSNotMS在隨訪和評(píng)估過(guò)程中發(fā)現(xiàn)其它能更好解釋臨床表現(xiàn)的疾病診斷編輯課件早期診斷MSCIS以及亞臨床狀態(tài)首次臨床發(fā)作，臨床上可以有累及一個(gè)或多個(gè)CNS結(jié)構(gòu)的癥候提示為MS的特殊臨床癥候單側(cè)視神經(jīng)炎(伴疼痛)部分性脊髓炎Lhermitte’ssyndromeUselesshandsyndrome局限的腦干和小腦癥候復(fù)視/核間性眼肌麻痹MRI病灶:數(shù)量，部位，大小，形狀編輯課件累及視覺(jué)系統(tǒng)的CIS區(qū)分是否為視神經(jīng)炎非視神經(jīng)累及（eg：視網(wǎng)膜血管?。┓茄装Y性視神經(jīng)病（eg：假性腦瘤、中毒）炎癥性視神經(jīng)?。╡g：結(jié)節(jié)病、膠原?。╊^顱MRI掃描存在2個(gè)或以上的白質(zhì)病灶至少3mm至少1個(gè)在腦室旁橢圓形編輯課件累及脊髓的CIS區(qū)分是否為脊髓炎脊髓血管?。ˋVF）結(jié)締組織病累及脊髓（SLE、Sjogren）營(yíng)養(yǎng)代謝障礙區(qū)分橫貫性脊髓炎和部分性脊髓炎不對(duì)稱感覺(jué)受累明顯通常沒(méi)有尿潴留脊髓MRI掃描病灶長(zhǎng)度<2個(gè)椎體橫斷面局灶病灶編輯課件累及腦干的CIS脫髓鞘疾病常見(jiàn)的腦干綜合征三叉神經(jīng)痛前庭障礙三叉神經(jīng)病，5-7顱神經(jīng)累及不常見(jiàn)于脫髓鞘疾病的腦干綜合征動(dòng)眼神經(jīng)病Wallenberg綜合征閉鎖綜合征編輯課件早期診斷MS的意義開(kāi)始早期的治療與監(jiān)測(cè)防止軸索損害阻止表位擴(kuò)散阻止炎癥免疫反應(yīng)惡性循環(huán)EarlyStrength,LongBenefit編輯課件表位擴(kuò)散(Epitopespread)CNS損傷導(dǎo)致多種系統(tǒng)性免疫的抗原成分釋放免疫攻擊反應(yīng)的擴(kuò)展并增強(qiáng)器官特異性的自身免疫性疾病兩種主要的類型:分子間intermolecularepitopespread分子內(nèi)intramolecular

epitopespread編輯課件分子間由一個(gè)髓鞘抗原擴(kuò)散到另一個(gè)髓鞘抗原如免疫反應(yīng)開(kāi)始指向MBP，但隨著MOG（myelinoligodenrocyteglycoprotein；MOG）釋放，免疫反應(yīng)指向攻擊MOG分子內(nèi)在同一個(gè)特定的蛋白成分內(nèi)不同肽段擴(kuò)散如免疫反應(yīng)開(kāi)始指向MBP82-99，但隨著髓鞘的破壞，免疫反應(yīng)指向攻擊MBP102-118表位擴(kuò)散(Epitopespread)編輯課件MS臨床進(jìn)展與軸索損害MS患者可以出現(xiàn)認(rèn)知功能的損害，特別是近期記憶障礙這種認(rèn)知損害可以發(fā)生在早期患者脫髓鞘病變很小的情況下，并隨著疾病進(jìn)展逐漸加重???!編輯課件T1WI“Blackhole”反映急性軸索損傷編輯課件多發(fā)性硬化的治療原則

減輕癥狀緩解遏止病程（減緩病情發(fā)展，減少?gòu)?fù)發(fā)）改善病人生活質(zhì)量編輯課件MS治療的主要目的抑制炎性脫髓鞘病變進(jìn)展防止急性期病變惡化及緩解期復(fù)發(fā)晚期采取對(duì)癥和支持療法，減輕神經(jīng)功能障礙帶來(lái)的痛苦。編輯課件MS治療流程肯定MS患者CIS患者急性發(fā)作(h~d)輕度(EDSS<3)中重度(EDSS>3)對(duì)癥治療健康教育皮質(zhì)激素MP沖擊治療頑固性發(fā)作重復(fù)MP沖擊IVIG或血漿交換緩解期(m~y)進(jìn)展期(y~)DMDs(IFN/IVIG/ISs/…)ISs免疫重建(干細(xì)胞/DCs)……癥狀治療……編輯課件治療的常見(jiàn)藥物類固醇激素甲基強(qiáng)的松龍、地塞米松、強(qiáng)的松免疫抑制劑硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶啶、米托恩醌免疫調(diào)節(jié)劑Beta-IFN(利比、avonex、betaseron)Mylinex（2007，serono口服）其他IVIG新的藥物Statins、copaxone、Antegren、T細(xì)胞疫苗編輯課件推薦的急性發(fā)作治療方案大劑量甲強(qiáng)龍沖擊治療(levelA)對(duì)嚴(yán)重的頑固性發(fā)作(對(duì)IVMP反應(yīng)差)應(yīng)用血漿交換(levelB)編輯課件緩解期進(jìn)展期治療方案藥物，劑量安全性監(jiān)測(cè)適用類型βINFsIFNβ-1b(Betaseron/Betaferon)8MIUscqodIFNβ-1a(Avonex)30μgimqwIFNβ-1a(Rebif)22/44μgsctiwCBC，肝功能（基線時(shí)、每月1次連續(xù)3月、每3月1次）甲狀腺功能（3月、6月）RRMSGlatirameracetate(Copaxone)20mgscqdRRMSMitoxantrone5/12mg/mm2ivevery12weeksfor2or3yearsEKG、心臟射血指數(shù)監(jiān)測(cè)CBC，肝功能快速進(jìn)展RRMSorSPMSIVIg0.2or0.4g/kg/dx5d，0.2or0.4g/kg/d，qmRRMS編輯課件干擾素beta抑制T-細(xì)胞激活和向腦內(nèi)遷徙編輯課件干擾素beta抑制巨噬細(xì)胞激活和其介導(dǎo)的脫髓鞘編輯課件干擾素beta抑制激活T細(xì)胞與抗原呈遞細(xì)胞的相互作用編輯課件干擾素治療的主要不良事件流感樣癥候群:

頭痛、肌痛、發(fā)熱NSAID(Paracetamol/Ibuprofen)劑量遞增注射部位反應(yīng)注射部位壞死自動(dòng)注射裝置肌痙攣增加一過(guò)性白細(xì)胞減低輕微、常為一過(guò)性肝