非典型淋巴增生性疾病第1頁/共38頁非典型淋巴增生性疾病AtypicalLymphoproliferativeDisease,ALD.〔范疇〕1.藥物相關淋巴增生性疾病，包括長期使用免疫抑制劑后發(fā)病者2.自家免疫性疾病中的淋巴增生性疾病3.自家免疫性淋巴增生綜合征（ALPS）4.血管免疫母細胞淋巴結?。ˋILD）5.Castleman’s病（CD）6.EBV及其他病毒相關淋巴增生性疾病7.器官移植后淋巴增生性疾?。≒TLD）第2頁/共38頁〔病理〕1.淋巴濾泡增生2.漿細胞、嗜酸性粒細胞、免疫母細胞增生3.T細胞區(qū)擴大及竇內組織細胞增生但尚不足以判斷為惡性，即ML〔診斷〕必需結合臨床，包括藥物史、家族史病理應做免疫組化檢查爭取做核型、基因性分析及病毒學有關檢測第3頁/共38頁<藥物相關性淋巴增生>淋巴結病理：新鮮的濾泡增生，副皮質區(qū)擴張多形的免疫母細胞浸潤灶性壞死

Read-Sternberg樣細胞代表性藥物：苯妥英鈉免疫抑制劑應用后伴EBV感染第4頁/共38頁<自家免疫疾病與LPD>發(fā)生率：

RA病人體外自發(fā)的B細胞克隆轉化率增加5倍

SJ?gren’s綜合征發(fā)生ML的危險增加44倍可能機理：

T細胞抑制功能缺陷免疫抑制劑的長期應用

第5頁/共38頁<自家免疫性淋巴增生綜合征,ALPS>1.臨床表現：全身性淋巴結腫大，肝脾腫大高丙種球蛋白血癥常伴發(fā)AIHA、Guillain-Barre’綜合征、蕁麻疹、腎小球腎炎、ITP

常發(fā)生在2歲之內極少數病例進展為NHL、結節(jié)型HD第6頁/共38頁2.病理學：淋巴結副皮質區(qū)內CD4－、CD8－

T細胞漿細胞、小淋巴細胞、免疫母細胞多形性浸潤新鮮濾泡增生組織細胞吞噬碎片近發(fā)現大多有Fas基因雜合子突變少數為Caspase10突變，或Fas基因介導的凋亡

第7頁/共38頁<血管免疫母細胞性淋巴結病伴異常蛋白血癥>1.臨床表現全身淋巴結腫大、肝脾腫大、高丙種球蛋白血癥、皮疹、發(fā)熱、盜汗、消瘦抗體介導的貧血、Coombs試驗常陽性感染偶檢出M蛋白第8頁/共38頁2.病原學：未明，和下列因素可能有關藥物：抗生素、抗驚厥藥病毒感染第9頁/共38頁3.病理學分支狀血管明顯增生（和VEGF有關）含豐富胞漿的T細胞顯著增生免疫母細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞侵潤、樹突狀細胞、小B細胞混合增生淋巴結結構破壞，生發(fā)中心近發(fā)現：

TNF、IL-6，可能和T細胞及血管增生有關

血清Fas蛋白細胞增生第10頁/共38頁3.分子生物學、遺傳學異?；蛑嘏牛篢CR

占80%IgH占5~10%

染色體異常：3.5.X呈三體伴基因重排和/或染色體異常者，WHO分類系統(tǒng)建議歸入周圍T細胞淋巴瘤，如無，則仍稱AILD第11頁/共38頁<Castleman’s.CD>其他名稱：巨大淋巴結增生血管濾泡性淋巴結增生血管瘤性淋巴樣錯構瘤淋巴結錯構瘤

Castleman淋巴結增生第12頁/共38頁1.臨床表現變異大

1)局部腫塊全身性病變（廣泛淋巴結腫大、肝脾腫大、發(fā)熱盜汗、消瘦、自家免疫表現、反復感染）

2)疾病可緩解、呈慢性穩(wěn)定狀態(tài)、也可迅速致死第13頁/共38頁各種臨床表現的百分率：淺表淋巴結腫大100％腹腔淋巴結腫大53％縱隔淋巴結腫大47％脾大79％肝大63％浮腫或胸腔積液48％皮疹37％神經系病變24％實驗室檢查：貧血、ESR、ALB、多克隆Ig、少見的有WBC、PLT、蛋白尿、Cr第14頁/共38頁2.病理學

1)透明血管型（占90%）

A.淋巴結生發(fā)中心，套區(qū)向心性擴張伴洋蔥皮樣改變

B.單一血管從生發(fā)中心延伸，數量不一的嗜酸性或透明狀物質圍繞血管分布濾泡內血管，伴數量不一的漿細胞增生

2)漿細胞型（占10％）血管增生及濾泡周圍洋蔥皮樣結構輕于上型漿細胞浸潤明顯，成片增生免疫組化，基因重排研究如顯示單克隆性，表示已轉化為ML第15頁/共38頁3.病原學病因未明

1)編碼IL－6基因表達將IL－6基因經逆轉錄病毒感染小鼠，可產生

CD的典型表現及病理改變臨床用人抗IL－6受體抗體，或抗IL－6抗體均可改善癥狀

2)HHV-8感染

25%的多中心型伴HHV-8感染，使IL－6產生但大部分CD患者無HHV-8感染的證據第16頁/共38頁4.治療

1)局灶型外科切除、放療，常獲滿意的結果

2)多中心型

A.皮質激素，部分病人效果好

B.聯合化療，注意易并發(fā)嚴重感染，適用于激素無效者

C.ABMT第17頁/共38頁<EBV相關淋巴增生性疾病的早期診斷>1.血EBV的DNA半定量檢測

2.周圍血出現不典型淋巴細胞

3.有發(fā)熱、乏力、惡心、嘔吐等癥狀發(fā)生于原發(fā)性或繼發(fā)性免疫缺陷者，而非正常人第18頁/共38頁<EBV感染與淋巴細胞增生>B淋巴細胞適度增生(多克隆性)

初發(fā)制約驅動EBV感染啟動記憶性細胞毒性T淋巴細胞(EBV-CTL)

失控驅動

多克隆B及T淋巴細胞浸潤淋巴結和實質臟器噬血細胞（組織細胞）增生致死第19頁/共38頁<原發(fā)和繼發(fā)免疫缺陷時EBV相關淋巴增生性疾病(EBV-LPD)的治療策略>1.控制B淋巴細胞增殖

2.促進EBV-CTL的發(fā)生第20頁/共38頁<EBV-LPD的治療途徑>1.抗病毒治療

——EBV-LPD是病毒感染的并發(fā)癥2.細胞毒治療

——EBV-LPD是一惡性過程3.增加T細胞反應

——EBV-LPD是一免疫調節(jié)障礙的并發(fā)癥4.外科切除和/或放療

——適用于局灶性病變第21頁/共38頁抗病毒治療機理：減少病毒復制，限制感染性B淋巴細胞數量藥物：Acyctovir,Ganciclovir療效：尚有爭論，很少單獨應用，效果難以評價（常同時減少免疫抑制劑）毒性：少、輕第22頁/共38頁IFN機理：1.抗病毒；2.抗B淋巴細胞增殖

3.免疫調節(jié)，增加T淋巴細胞爭論理由：1.增加感染危險；

2.增加排異反應及GVHD3.有可能抑制骨髓在PTLD中，有報告CR達40～50％。第23頁/共38頁細胞毒治療

抑制B淋巴細胞增殖控制移植后并存的排異及GVHD存在問題：

1.抑制EBV-CTL2.傳統(tǒng)劑量可致臟器毒性，增加感染第24頁/共38頁低劑量細胞毒治療

對PTLD效果和標準的NHL方案相同；為同時并發(fā)的排異或GVHD，劑量已足夠；病人仍可產生EBV-CTL，且產生的比例>正常人EBV血清的對照者，推測可能刺激內源性IFN第25頁/共38頁抗B細胞單抗抗CD20、CD21、CD23單抗

B淋巴細胞增殖，有治療成功的報告不抑制EBV-CTLIg產生，需補充IVIG預防感染第26頁/共38頁T細胞免疫增強劑1.非特異性途徑優(yōu)點：方便、價廉缺點：增加排異、GVHD

原發(fā)免疫缺陷及BMT患者無足夠的T

細胞免疫不特異性刺激EBV-CTL的產生第27頁/共38頁2.特異性途徑由EBV血清的志愿者體內制備EBV-CTL，輸注給EBV-LPD者。優(yōu)點：特異性強不增加排異及GVHD

缺點：工藝復雜昂貴第28頁/共38頁<增強EBV-CTL治療>GM-CSF：增強對腫瘤抗原的最初免疫性

CTL反應，作為疫苗佐劑可增強T細胞抗病毒或抗腫瘤反應故推測GM-CSF可增加EBV-CTL特異性免疫，降低PTLD的發(fā)生率，而不增加排異或GVHD的危險。報告4例無關供者的BMT，使用GM-CSF，3例有效。

第29頁/共38頁<PRE-EMPTIVETHERAPY>在EBV感染后，尚未發(fā)生LPD前即治療。血EBV的DNA半定量檢測為確診的依據。和歷史資料比較，抗病毒治療和/或高效價IVIG均顯示有效。但仍有爭議，理由：1.仍有PD發(fā)生；2.無隨機對照資料。其他手段：抗CD20單抗，具吸引力，但尚無任何經驗性的報告。第30頁/共38頁外科切除和/或放療

適用于局灶性病變有報告對病理學呈單形態(tài)，單克隆或進展性組織學病變者，也可治愈。第31頁/共38頁<原發(fā)性免疫缺陷和EBV-LPD>

遺傳性免疫缺陷者，淋巴增生性疾病發(fā)生率：包括良性淋巴增生及淋巴瘤、暴發(fā)性傳單(FIM)

此種ML：

1.病灶常分散，且為結外腫塊。

2.病理上，以大B細胞多見，少數為Burkitt-like細胞及T細胞，HD也可見到。

3.大部分是患者未能檢出EBV，表明EBV不是LPD的唯一原因。

4.抗病毒治療無效。抗ML的化療，CR為50％～70%，CR者總壽命為32個月，5年DFS少于正常人的ML。第32頁/共38頁<繼發(fā)性免疫缺陷和EBV-LPD>HIV/AIDS人群。腫瘤病人應用免疫抑制劑器官移植后應用免疫抑制劑病人偶見于老年人，營養(yǎng)不良者第33頁/共38頁<移植后EBV-LPD（PTLD）>1.發(fā)生率：

USA500～1500例新病例/年低危移植：腎、心、肝及非去T的BMT，發(fā)生率為1~