（優(yōu)選）新型抗凝藥物的臨床應用目前一頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點19101920193019401950196019701980199020002010發(fā)霉的三葉草中的抗凝物質(zhì)(K.P.Link)14-羥香豆素首次臨床應用(O.Meyer)華法林機制闡明3(J.Suttie)華法林劑量調(diào)整/INR(ACCP和NHLBI抗栓委員會)口服凝血酶及直接Xa因子抑制劑關鍵III期試驗4,5,6,7,8*：達比加群酯：麥克馬斯特大學人口健康研究所阿哌沙班：杜克臨床研究所利伐沙班：杜克臨床研究所依度沙班：TIMI研究組醫(yī)學博士發(fā)現(xiàn)肝素2(McLean)肝素臨床應用對未發(fā)現(xiàn)的血漿因子的需求(K.Brinkhous)肝素持續(xù)靜脈輸液;aPTT監(jiān)測低分子量肝素（LMWH）

(J.Hirsch)年份抗凝藥物發(fā)展歷程目前二頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點ATIII+Xa+IIa(1:1ratio)普通肝素(凝血酶間接抑制劑)1930sATIII+Xa靜脈間接Xa抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa抑制劑2008抗凝藥物的發(fā)展歷程IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s目前三頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點常見NOAC的作用機制及其與傳統(tǒng)口服藥物的區(qū)別NOAC2起效快，效價恒定，與常用藥物無相互作用，停藥后作用快速逆轉(zhuǎn)，無免疫原性，一般無需調(diào)整劑量。VaXllXllXXVIITFIII纖維蛋白凝塊VIIIa抑制口服直接Xa因子抑制劑利伐沙班阿哌沙班依度沙班口服直接IIa因子抑制劑達比加群酯1.中華心血管病雜志血栓詢證工作組.中華心血管病雜志2014;42(5):3622.周建光

等.臨床藥物治療雜志2013;11(5):8-14;2.;3.HaasS.JThrombThrombolysis.2008;25(1):52-60.Ⅹa因子是凝血級聯(lián)中的放大位點3，

在凝血級聯(lián)反應中發(fā)揮重要作用，一個Ⅹa因子分子可產(chǎn)生近1,000個凝血酶分子VK維生素K拮抗劑華法林華法林1通過干擾維生素K合成，從而非特異性抑制維生素K依賴性凝血因子的合成，起效慢；同時降低蛋白C活性，與某些副作用相關目前四頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點5華法林并非臨床的最佳選擇目前五頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點新型抗凝藥分類目前六頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點阿加曲班(Argatroban)世界首個小分子直接凝血酶抑制劑阿加曲班凝血酶SEMINARSINTHROMBOSISANDHEMOSTASIS—VOL.23,NO.6,1997目前七頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點新型直接凝血酶抑制劑——阿加曲班酶抑制劑的藥理作用機制直接凝血酶抑制劑：阿加曲班、達比加群等間接凝血酶抑制劑：肝素/低分子肝素等

是合成的精氨酸衍生物，是一種凝血酶抑制藥?？赡娴嘏c凝血酶活性位點結(jié)合，通過抑制凝血酶催化或誘導的反應（包括血纖維蛋白的形成，凝血因子Ⅴ，Ⅷ和ⅩⅢ的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）發(fā)揮抗凝作用。目前八頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點阿加曲班藥代動力學特點

血藥濃度靜脈注射，起效快。用藥后1-3小時，可達穩(wěn)態(tài)血藥濃度。半衰期作用時間較短(終端清除半衰期為39-51min)，停藥后短期APTT或者ACT即可恢復代謝肝臟代謝，通過膽汁糞便排出，基本不受年齡、性別和腎功能的影響。肝功能不全時應加強監(jiān)測，并適當減量。目前九頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點阿加曲班的監(jiān)測方法目前十頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點直接凝血酶抑制劑，例如阿加曲班/達比加群，由于抗凝作用不依賴于AT，所以可以抑制血栓中與纖維蛋白結(jié)合的凝血酶的活性；間接凝血酶抑制劑，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依賴于AT，而其的結(jié)合位點被纖維蛋白占據(jù)，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。阿加曲班藥理作用特點目前十一頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點阿加曲班的藥理作用特點

由于阿加曲班分子量小，對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用，對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用，抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性。目前十二頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點阿加曲班的臨床應用急慢性動靜脈血栓性疾病

-缺血性腦梗死急性期（發(fā)病48小時內(nèi)），改善患者的神經(jīng)癥狀（運動麻痹）、日常活動障礙。

-用于慢性動脈閉塞癥，改善四肢潰瘍、靜息痛及冷感等。-用于冠狀動脈血栓癥患者、肝素誘導的血小板減少患者或高危人群的經(jīng)皮冠脈介入術。-DVT/PE抗凝治療。確診或疑診HIT的抗凝預防或治療目前十三頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點直接Ⅱa因子抑制劑（如阿加曲班）：相對分子質(zhì)量低，能進入血栓內(nèi)部，對血栓中凝血酶的抑制能力強于普通肝素。HIT及存在HIT風險的患者更適合使用。由于阿加曲班分子量小,對已經(jīng)被纖維蛋白血栓結(jié)合的凝血酶具有強的抑制作用,對那些陳舊或者已經(jīng)部分機化的血栓仍能發(fā)揮抗栓作用,抑制被陳舊血栓結(jié)合的凝血酶的活性,因此阿加曲班不但適用于急性血栓形成,對于慢性病變?nèi)匀挥邢喈數(shù)淖饔谩．敻叨葢岩苫虼_定HIT診斷時，應停用所有UFH、LMWH和VKA，推薦給予非肝素抗凝藥，如凝血酶抑制劑阿加曲班、水蛭素或達那肝素。腎功能不全的HIT患者，建議首選凝血酶抑制劑阿加曲班。在應用UFH的過程中發(fā)生不能解釋的血小板計數(shù)下降>50%時，應該考慮病人是否發(fā)生HIT。如是，應停止應用UFH。如果必須應用抗凝的病人，可以應用非肝素制劑如達那肝素、重組水蛭素和阿加曲班。阿加曲班是陳舊血栓、HIT抗凝首選目前十四頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點磺達肝癸鈉--人工合成Xa因子抑制劑單一化學實體成份靶位高度選擇性

半衰期17小時，一日給藥一次，無需監(jiān)測APTT與ATⅢ結(jié)合后，使之與Ⅹa因子的親和力明顯增加不結(jié)合蛋白（除凝血酶）目前十五頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點XaXaATATAT內(nèi)源性途徑外源性途徑IIa纖維蛋白原纖維蛋白凝塊循環(huán)利用抗凝血酶(AT)II磺達肝癸鈉藥理作用機制目前十六頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點普通肝素平均分子量15000有相似的抗Ⅹa和Ⅱa活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗Ⅹa大于Ⅱa活性戊糖平均分子量1728只有抗Ⅹa活性肝素類凝血因子間接抑制劑作用機制比較目前十七頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點肝素類抗凝藥物（凝血因子間接抑制劑）非口服給藥依賴體內(nèi)的抗凝血酶，間接起抗凝作用隨著分子量的減小，單一因子靶向性（抗Ⅹa）增強、半衰期延長

-普通肝素：抗Ⅱa和抗Ⅹa活性1：1-低分子肝素：抗Ⅹa活性>抗Ⅱa活性

-磺達肝癸鈉：只有抗Ⅹa活性大多有HIT風險：UFH>LMWH>磺達肝癸鈉目前十八頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點磺達肝癸鈉的藥代動力學特征用藥后2小時達到峰濃度（Cmax）半衰期長：17h絕對生物利用度高：接近100%線性藥代動力學特征個體間的藥代動力學參數(shù)變異?。簾o需常規(guī)監(jiān)測幾乎全部以原形從尿中排泄目前十九頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點磺達肝癸鈉的臨床應用VTE的預防和治療

-用于預防下肢重大骨科手術如髖關節(jié)骨折、重大膝關節(jié)手或髖關節(jié)置換術后靜脈血栓形成。

-用于預防腹部手術后深靜脈血栓形成。

-與華法林鈉聯(lián)用于急性深靜脈血栓形成、急性肺栓塞。

-用于下肢急性淺表靜脈血栓。用于UA/NSTEMI患者緊急（<120分鐘）經(jīng)皮冠狀動脈介入（PCI）。用于治療使用溶栓或初始不接受其他形式再灌注治療的ST段抬高型心肌梗死（STEMI）。目前二十頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點阿加曲班和磺達肝癸鈉與其他胃腸外抗凝藥物的比較比較阿加曲班肝素低分子肝素磺達肝癸鈉分子量5271200050001728作用靶點及方式Ⅱa/不依賴AT-ⅢⅡa、Ⅹa/依賴AT-ⅢⅩa/依賴AT-ⅢⅩa/依賴AT-Ⅲ起效速度快快慢慢半衰期39-51min受劑量影響(40-90min)3.5h17h監(jiān)測方法APTT/ACTAPTT/ACTⅩaⅩa免疫原性弱/無HIT強/HIT強/HIT弱/罕見HIT清除部位肝臟腎臟腎臟腎臟原型拮抗劑無魚精蛋白魚精蛋白不確定無目前二十一頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點達比加群：新型口服直接凝血酶抑制劑達比加群為全新的直接凝血酶抑制劑（DTI）,以濃度依賴的方式特異性阻斷凝血酶(游離型或血栓結(jié)合型)活性而發(fā)揮強效抗血栓作用這是繼華法林之后50年來上市的首個新型口服抗凝血藥物，具有里程碑意義目前二十二頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點達比加群酯的藥代特性：新型口服直接凝血酶抑制劑起效和失效迅速2小時達到Cmax半衰期：12-17小時藥代/藥效可預期，抗凝效果可預測無需常規(guī)抗凝監(jiān)測無具有臨床意義的藥物食物相互作用與細胞色素P450相關的藥物發(fā)生相互作用的風險較低目前二十三頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點達比加群酯的臨床應用達比加群酯適用于CHA2DS2-VASC評分≥1并合并右側(cè)至少一項危險因素的非瓣膜病房顫患者。心力衰竭，NYHA心功能≥Ⅱ級高血壓年齡≥75歲糖尿病先前曾有卒中、短暫性腦缺血發(fā)作或全身性栓塞以下情況禁忌應用：重度腎功能不全（CrCl不足30ml/min)臨床活動性出血或合并大出血風險的疾病合并禁忌藥物者（具體見后）人工瓣膜目前二十四頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點達比加群酯劑量選擇達比加群酯150mg適用于大部分人群達比加群酯110mg：年齡≥75歲中度腎功能不全（CrCL30-50ml/min）合并使用具有相互作用的藥物*HAS-BLED評分3分以上者*包括強效P-糖蛋白抑制劑如胺碘酮、維拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血風險的藥物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾體抗炎藥、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑等。CHA2DS2-VASC評分≥1分以上的非瓣膜病房顫患者目前二十五頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點達比加群酯與CYP450酶代謝相關藥物相互作用26達比加群不通過細胞色素P450代謝聯(lián)用強效P-gp抑制劑、誘導劑時會出現(xiàn)相互作用禁忌合用需要注意無顯著影響地高辛質(zhì)子泵抑制劑H2受體抑制劑目前二十六頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點房顫射頻消融圍手術期的應用建議術前術中術后12~24小時停用達比加群酯（術前停服1-2次）根據(jù)ACT值給予肝素拔鞘管后次日早晨恢復使用，部分高危患者當晚恢復消融后應使用達比加群酯至少2個月達比加群酯可作為導管消融圍手術期的備選抗凝藥物目前二十七頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點

老年和腎功能不全患者的用藥建議高齡是房顫患者出血的高危因素；腎功能不全導致藥物清除緩慢，引發(fā)出血風險。因此老年和腎功能不全的患者使用抗凝治療均應謹慎。老年和腎功能不全患者達比加群酯的劑量建議患者群建議劑量年齡≥75歲110mgbid中度腎功能不全（CrCl30-50ml/min）110mgbid重度腎功能不全（CrCl<30ml/min）禁忌目前二十八頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點

外科圍手術期的用藥建議任何抗凝治療均會增加手術操作的出血風險。應根據(jù)患者的腎功能、手術出血風險暫時停用達比加群酯。腎功能（CrCl，ml/min）擇期手術前停用達比加群酯出血風險高或大手術一般出血風險

≥802天前24小時前>50~<802-3天前1-2天前>30~≤504天前2-3天前（>48小時）目前二十九頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點達比加群酯與其他抗凝藥物之間的轉(zhuǎn)換達比加群VKAs停用華法林，待INR≤2.0，立即起始達比加群達比加群VKAsCrCl≥50ml/min時，達比加群停藥前3天開始給予華法林30ml/min≤CrCl<50ml/min時，達比加群停藥2天前給予華法林二者使用時，INR>2時，停用達比加群轉(zhuǎn)換后的最初一個月，嚴密監(jiān)測INR達比加群腸外抗凝達比加群末次給藥12小時后開始腸外抗凝達比加群下一次治療時間前2小時內(nèi)服用達比加群酯（持續(xù)靜脈肝素）停藥時服用達比加群酯目前三十頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點達比加群酯遺漏服藥的處理患者不慎遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用本品漏服的劑量如果距下次用藥不足6小時，直接服用下一次劑量目前三十一頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點消化道不良反應的處理研究發(fā)現(xiàn)達比加群酯治療組消化不良事件高于華法林組（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不適和消化不良）消化不良癥狀通常為暫時性，且程度較輕。預防：藥物以整杯水服下、與食物同時服用、治療基礎消化道疾病等。臨床可對癥處理，例如用質(zhì)子泵或H2受體拮抗劑治療。目前三十二頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點利伐沙班:新型口服直接Xa因子抑制劑小分子抑制劑無需輔助因子特異性、競爭性，直接作用于Xa因子活性中心同時抑制游離的、結(jié)合的Xa因子抑制凝血酶的生成——作用于凝血級聯(lián)反應的擴增階段對凝血酶誘導的血小板聚集無直接作用，不影響初級止血功能

利伐沙班目前三十三頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點利伐沙班藥代動力學特點：

吸收好，雙通道消除吸收20mg片劑空腹口服生物利用度為66%當與食物同服時，相對于空腹其平均AUC增加39%，幾乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血漿蛋白結(jié)合率92–95%，分布容積中等代謝約2/3需要代謝無活性循環(huán)代謝物產(chǎn)生消除約1/3以活性成分原型經(jīng)尿液排泄經(jīng)代謝的2/3：一半經(jīng)腎臟消除，另一半經(jīng)膽道消除目前三十四頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點快速吸收：口服2-4小時達Cmax目前三十五頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點使用利伐沙班時大多無需監(jiān)測利伐沙班為什么一般無需監(jiān)測?藥代動力學和藥效學可預測治療窗寬較少的藥物、食物相互作用目前三十六頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點使用利伐沙班時大多無需劑量調(diào)整通常情況下，影響用藥劑量的因素年齡性別體重臟器(尤其是肝腎)功能使用華法林需要調(diào)整劑量不同年齡、性別、體重、肝腎功能的患者劑量差異大使用利伐沙班大多可以按固定劑量給藥：無需因年齡、性別、體重、輕度肝腎功能損害而調(diào)整劑量目前三十七頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點利伐沙班的循證依據(jù)目前三十八頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點預防VTE：10mgqd治療VTE（DVT+PE）：初始期15mgbid；21天后20mgqd利伐沙班用于靜脈疾病目前三十九頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點利伐沙班用于動脈疾病常用方案：阿司匹林100mgqd+拜瑞妥10mgqd使用人群：（1）長人工血管橋、復合搭橋、橋血管口徑較?。?lt;=6mm)（2）橋血管流出道欠佳（3）膝下搭橋（4）股腘TASCD級病變行腔內(nèi)治療（5）“Trashfoot”（6）合并易栓因素：如腫瘤、HCY升高、抗心磷脂抗體綜合癥、免疫性血管炎、大動脈炎等（7）合并靜脈血栓目前四十頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點利伐沙班用于非瓣膜性房顫疾病非瓣膜性房顫成年患者，利伐沙班可降低卒中和全身性栓塞風險。推薦劑量為20mgqd，該劑量也是最大推薦劑量。對于低體重和高齡（>75歲）的患者，可根據(jù)情況酌情降低劑量為15mgqd目前四十一頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點利伐沙班與非口服抗凝劑的轉(zhuǎn)換LMWH/磺達肝癸鈉→利伐沙班下一次預定給藥時間前0-2小時開始服用利伐沙班靜脈普通肝素→利伐沙班停普通肝素后即刻給予利伐沙班利伐沙班→LMWH/UFH于下次利伐沙班給藥時開始目前四十二頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點利伐沙班與維生素K拮抗劑(VKA)的轉(zhuǎn)換VKA轉(zhuǎn)換為利伐沙班利伐沙班說明書利伐沙班臨床應用中國專家建議-非瓣膜病心房顫動卒中預防分冊VKAINR≤2.0監(jiān)測INR停用VKA立即開始利伐沙班治療利伐沙班轉(zhuǎn)換為VKAVKA與利伐沙班聯(lián)用INR≥2.0監(jiān)測INR*停用利伐沙班#*患者聯(lián)用利伐沙班與VKA時，檢測INR應在利伐沙班給藥24小時后，即下一次利伐沙班給藥之前進行#停用利伐沙班后，至少在末次給藥24小時后，可檢測到可靠的INR值INR2.0-2.5可以開始利伐沙班治療，最好次日給藥INR>2.5連續(xù)監(jiān)測INR至上述范圍再開始給藥當INR≤3.0，可以直接開始使用（降低卒中和全身性栓塞風險）目前四十三頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點圍術期應用（1）—術前低出血風險手術無需停藥但盡量避免在利伐沙班給藥后2-4hr進行有創(chuàng)操作急診手術擇期手術建議停用利伐沙班24hr后手術應停利伐沙班至少12hr(最好24hr)如不能等待停藥12hr后進行，需權(quán)衡出血風險和急診手術必要性目前四十四頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點圍術期應用（2）—術后一般手術如果臨床情況穩(wěn)定，且止血充分，可于術后8-12hr恢復利伐沙班給藥，無需使用其他抗凝藥物進行橋接硬膜外留置導管不建議應用利伐沙班利伐沙班末次給藥18hr后才能取出硬膜外導管；取出導管6hr小時后才能服用利伐沙班目前四十五頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點腎功能不全患者劑量推薦腎功能損害程度推薦劑量CrCl：50-80ml/min輕度腎功能損害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次CrCl：30-49ml/min中度腎功能損害前三周15mg，每日2次三周后20mg，每日1次若出血風險超過DVT復發(fā)及PE的風險降為15mg，每日1次CrCl：15-29ml/min重度腎功能損害避免使用CrCl<15ml/min腎衰竭避免使用目前四十六頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點還有哪些情況應用利伐沙班需要減量Child-PughB/C:不建議應用利伐沙班：?延長凝血酶原時間?降低利伐沙班清除率?增加利伐沙班達峰時間目前四十七頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點?年齡≥75歲、體重≤50kg的患者給藥劑量為15mg，1次/d。?對于HAS-BLED評分≥3的患者，建議劑量為15mg，1次/d還有哪些情況應用利伐沙班需要減量HAS-BLED出血風險評分危險因素評分高血壓1異常肝腎功能各記1分1或2卒中1出血1INR值不穩(wěn)定1年齡>65歲1藥物、飲酒各記1分1或2目前四十八頁\總數(shù)五十二頁\編于十三點常用藥物與利伐沙班的相互作用HeidbuchelHetal.EurHeartJ2013;34:2094–2106;Europace2013;15:625–651.酯達比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%無反應地高辛P-gp競爭無反應無反應維拉帕米P-gp競爭，弱CYP3A4抑制劑+12-180%（同時減少劑量和次數(shù)）輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）地爾硫卓P-gp競爭無反應輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意奎尼丁P-gp競爭+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%輕微影響（CrCl15-50ml/min時需注意）決奈達隆P-gp競爭/CYP3A4+70-100%（美國：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CY