難治性“胃食管反流病”的處理河南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科張昊第一頁，共七十頁。背景消化性潰瘍：胃食管反流病（GERD）：第二頁，共七十頁。GERD：acidinwrongplace,ratherthantoomuchacid.目前治療現(xiàn)狀：40%不滿意20%需要PPI

bid25%PPIbid4-8w效果不佳

TargowinkLE,etalAmJGastroenterology2007:102;942第三頁，共七十頁。難治性“GERD”概念概念：常規(guī)劑量PPIbid治療4-8w反流癥狀仍然存在、或出現(xiàn)新的癥狀、食管炎遲遲不愈合難治性“GERD”難治性“GERD”胃腸病醫(yī)生的又一挑戰(zhàn)DellonES,ShaheenSJ.Gastroenterology2010第四頁，共七十頁。分析因素及對(duì)策PPI應(yīng)用合理？非酸反流？動(dòng)力異常？食管高敏感？功能性燒心？其它原因的難治性“GERD”？第五頁，共七十頁。PPI應(yīng)用合理？１、患者用藥依從性包括服藥時(shí)間、劑量

第六頁，共七十頁。影響依從性的因素癥狀的有無癥狀的嚴(yán)重程度個(gè)人的喜好醫(yī)囑是否詳細(xì)HunginApetalBrJGenPract1999；49第七頁，共七十頁。PPIs均為短半衰期藥物，消除快食物刺激使貯備酸泵進(jìn)入分泌膜激活，這一過程若與PPIs的吸收達(dá)峰相平行，則抑酸效果最效服藥過早－酸泵激活時(shí)PPI已大部分消除服藥過晚－酸泵激活時(shí)PPI尚未充分吸收最佳時(shí)間：餐前15-30minPPI服藥時(shí)間不正確第八頁，共七十頁。100例難治GERD患者：僅46例依從性好第九頁，共七十頁。PPI生物利用度降低：服藥時(shí)間非常重要

餐前15-30分鐘服藥，使其在進(jìn)餐刺激酸分泌高峰時(shí)達(dá)最大血藥濃度，充分抑制活化的質(zhì)子泵。對(duì)策：加強(qiáng)患者教育，增加用藥依從性。

ThomsonABetalCanJGastroenterol1997;11(8):663-667第十頁，共七十頁。PPI應(yīng)用合理？２、夜間酸突破：在應(yīng)用常規(guī)劑量PPIbid情況下夜間胃內(nèi)pH<4的時(shí)間仍然>1小時(shí)。夜間酸突破的檢測方法：胃內(nèi)24小時(shí)pH檢測KatzpoetalAlimentPharmacolTher1998;12(12):1231-1234第十一頁，共七十頁。LindT,Gastroenterology2000;118pH08.0012.00

中午16.0020.0024.00

午夜04.0008.0001234567Omeprazole

20mgbidmeal38GERD患者PPI用藥后夜間胃酸突破第十二頁，共七十頁。處理方法：睡前加用H2RAs1－4w產(chǎn)生耐受

或：增加PPI劑量

應(yīng)用半衰期較長的PPI，如艾普拉唑防止產(chǎn)生耐受的策略：當(dāng)患者暴露于反流因素刺激時(shí)（脂肪餐、飲酒等），間斷應(yīng)用H2RAs

第十三頁，共七十頁。PPI應(yīng)用合理？

３、PPI的代謝方式差異：肝細(xì)胞色素p4502C酶個(gè)體間P4502C酶代謝PPI的能力有差異－基因型差異第十四頁，共七十頁。藥物代謝對(duì)抑酸效果的影響CYP3ACYP2C19PPIs無活性代謝物第十五頁，共七十頁。PPI應(yīng)用合理？

３、PPI的代謝方式差異：個(gè)體分為PPI快代謝及慢代謝,亞洲人快代謝型占有較高的比例第十六頁，共七十頁。我國漢族CYP2C19基因型構(gòu)成比第十七頁，共七十頁。奧美拉唑、蘭索拉唑主要依賴于CYP2C19酶代謝。埃索美拉唑、雷貝拉唑主要通過CYP3A4酶代謝。對(duì)策：對(duì)于治療效果不佳的，可增加劑量或換用其它種類PPI制劑（有條件的檢測CYP2C19基因型）。第十八頁，共七十頁。對(duì)PPI治療效果不好仔細(xì)詢問及評(píng)估殘留癥狀的性質(zhì)評(píng)估其服藥依從性詢問服藥時(shí)間（餐前15-30分鐘）及劑量考慮有夜間酸突破現(xiàn)象，睡前加用H2受體阻滯劑(按需或間斷應(yīng)用，以免耐受）檢測CY2C19基因型，判斷代謝類型，換用其它種類PPI。第十九頁，共七十頁。非酸反流非酸反流弱酸（pH4.0-7.0)反流,多出現(xiàn)于夜間。弱堿（pH>7.0）反流

膽汁反流監(jiān)測方法：腔內(nèi)阻抗-pH監(jiān)測

Bilitec2000膽紅素監(jiān)測第二十頁，共七十頁。阻抗-pH監(jiān)測AcidrefluxNon-acidrefluxImpedance4pH4pH3cm5cm7cm9cm15cm17cmEsophagealgastric第二十一頁，共七十頁。PPI難治的GERD患者7-28%持續(xù)癥狀與酸反流有關(guān)30-40%的癥狀與弱酸反流有關(guān)30-60%的癥狀與酸反流無關(guān)。在PPI治療時(shí)酸反流減少，非酸反流增多，燒心被反流代替。ZerbibF,Determinantsofgastro-oesophagealrefluxperceptioninpatientswithpersistentsymptomsdespiteprotonpumpinhibitors.Gut2008;57:156-60.MaineI,.Acidandnon-acidrefluxinpatientswithpersistentsymptomsdespiteacidsupressivetherapy:amulticenterstudyusingcombinedambulatoryimepdance-pHmonitoring.Gut2006;55:1398-1402.第二十二頁，共七十頁。Acidreflux‘break-through’isuncommononPPINon-acidrefluxisacauseofpersistentsymptomsMainieetal.ClinGastroHep2006N=148非酸反流是難治反流病的主要原因之一Impedance-pHMonitoring第二十三頁，共七十頁。Mainieetal.BJS2005PPI治療癥狀持續(xù)存在第二十四頁，共七十頁。非酸反流治療巴氯芬（Baclofen):GABAB

激動(dòng)劑減少下食管括約肌一過性松弛。副作用：頭暈、嗜睡等Lesogaberan:副作用小，效果好Azithromycin(AZI):可明顯減少食管近端反流次數(shù)。胃底折疊術(shù)

BoeckxstaebsGEetalGastroenterology2010;139:409-17ValaMF，AlimentPharmacolTher2003;17:243-251第二十五頁，共七十頁。胃底折疊術(shù)藥物治療效果不好患者不能耐受藥物治療非酸反流第二十六頁，共七十頁。動(dòng)力異常第二十七頁，共七十頁。食管運(yùn)動(dòng)功能異常LES壓力低下：屏障功能降低GERD食管體部蠕動(dòng)異常，“無效食管動(dòng)力”達(dá)43%更多見于嚴(yán)重RE、Barrett’s食管患者存在食管動(dòng)力異常者對(duì)常規(guī)藥物治療效果較差。尚占民關(guān)玉盤中華消化內(nèi)鏡雜志2005，22，258-259尚占民關(guān)玉盤中華內(nèi)科雜志2004，43，317-318尚占民高巖中華消化內(nèi)鏡2002，19，159-161

第二十八頁，共七十頁。食管壓力測定組別例數(shù)IEMIEM發(fā)生率伴呼吸道癥狀341441.2%GERD單純GERD541018.5%正常對(duì)照組2700%無效食管動(dòng)力（IEM）發(fā)生率高巖，尚占民：無效食管動(dòng)力在伴呼吸道癥狀GERD中的作用中國實(shí)用內(nèi)科雜志2008,28(3),205-207第二十九頁，共七十頁。IEM與食管酸暴露的關(guān)系

注：在呼吸道癥狀相關(guān)GRRD患者中，IEM組較食管動(dòng)力正常組患者pH<4的總時(shí)間百分比顯著增高*p<0.01，立位及臥位食管pH<4的時(shí)間百分比也明顯增高*p<0.05pH<4的時(shí)間（％）IEM組（14例）食管動(dòng)力正常組（18例）總時(shí)間14.86±7.308.18±4.33立位時(shí)間14.57±7.019.03±6.19臥位時(shí)間14.77±13.197.49±4.88高巖，尚占民：中國實(shí)用內(nèi)科雜志2008；第三十頁，共七十頁。IEM與食管酸清除時(shí)間的關(guān)系

注：在呼吸道癥狀相關(guān)GRRD患者中，IEM組較食管動(dòng)力正常組患者臥位食管酸清除時(shí)間顯著延長*p<0.05，立位酸清除時(shí)間較食管動(dòng)力正常組亦延長，但差異無顯著性*p>0.05食管酸清除時(shí)間（％）IEM組（14例）食管動(dòng)力正常組（18例）立位2.51±1.151.83±1.64臥位8.85±9.733.74±2.39高巖，尚占民：無效食管動(dòng)力在伴呼吸道癥狀GERD中的作用第三十一頁，共七十頁。胃十二指腸動(dòng)力異常胃竇十二指腸運(yùn)動(dòng)失協(xié)調(diào)

十二指腸胃-膽汁反流非酸反流增加對(duì)一組難治GERD患者分析：64%合并膽汁反流，37%為單純酸反流。VaeziMFTheesophagus.4thed2004:1553-1558第三十二頁，共七十頁。動(dòng)力異常的意義臨床抑酸治療效果不佳的應(yīng)檢測食管動(dòng)力。食管動(dòng)力異常是GERD食管外癥狀的重要co-factor.KnightRE,etalLarygoscope2000;110(9):1462-6DevaytKRetalAmJGastroenterol2005,100:190第三十三頁，共七十頁。Gastricemptying:acontributoryfactoringastro-oesophagealrefluxactivity?

GStacher,胃排空延長者中39%有酸反流，10%的食管清除時(shí)間延長。異常反流的患者中24%存在胃排空異常。近端胃排空延緩程度與食管的酸暴露正相關(guān)。多元回歸顯示：近端胃排空和LES壓力是影響餐后反流和總反流次數(shù)的獨(dú)立因素。第三十四頁，共七十頁。近端胃的感覺和運(yùn)動(dòng)功能GERD患者近端胃潴留（液體和固體）餐后近端胃張力低于對(duì)照產(chǎn)生飽脹感覺的容量低于對(duì)照產(chǎn)生飽脹感覺的壓力低于對(duì)照第三十五頁，共七十頁。PPI對(duì)NERD的治療有效率低于RE癥狀％RENERD雷貝拉唑第1周治療反應(yīng)曲線比較第三十六頁，共七十頁。PPI治療失敗的NERD患者

癥狀與反流的關(guān)系反流物PH<4反流5分鐘后出現(xiàn)癥狀反流物PH≥4反流5分鐘后出現(xiàn)癥狀癥狀與反流無關(guān)N=13NERD患者(4男9女,meanage49.6)入組前雷貝拉唑10mgtid治療8周以上持續(xù)癥狀：燒心，>2次/周JGastroenterol(2009)44:708–712第三十七頁，共七十頁。NERD與胃排空延遲P<0.01P<0.01JGastroenterol2009;44:183–189EGGEGG空腹餐后Normogastria:正常慢波百分比,胃慢波的規(guī)律性定量評(píng)估第三十八頁，共七十頁。itsclinicalbenefitshavebeenrelativelymodest對(duì)于普通經(jīng)驗(yàn)治療無效的患者,加用促動(dòng)力劑治療可提高療效.EurJGastroenterolHepatol.2002Jan;14(1):9-14.deCaesteckerJ.第三十九頁，共七十頁。GERD患者莫沙比利給藥前后食道各部位蠕動(dòng)波高度的變化上部光藤章二等:ProgressinMedicine3:22,2003中部下部第四十頁，共七十頁。GERD患者莫沙比利給藥前后食道各部位傳播速度的變化光藤章二等:ProgressinMedicine3:22,2003上部中部下部第四十一頁，共七十頁。GERD患者莫沙比利給藥前后LES靜息壓的變化LES靜息壓(mmHg)P<0.01010203040506070給藥前給藥后光藤章二等:ProgressinMedicine3:22,2003第四十二頁，共七十頁。莫沙比利能減少GERD患者胃食管反流次數(shù)反流發(fā)生總次數(shù)安慰劑莫沙必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P<0.05第四十三頁，共七十頁。莫沙比利能縮短GERD患者食管PH<4的時(shí)間食管PH<4的時(shí)間百分比（%）安慰劑莫沙必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P<0.05第四十四頁，共七十頁。莫沙比利能增強(qiáng)GERD患者食管酸清除能力食管酸清除時(shí)間（分鐘）安慰劑莫沙必利AlimentPharmacolTher1998;12:35-40n=21P<0.05第四十五頁，共七十頁。促動(dòng)力劑的應(yīng)用促進(jìn)胃排空促進(jìn)胃十二指腸協(xié)調(diào)性，減少膽汁反流增加LES壓力，減少反流發(fā)生尤其對(duì)于非酸反流患者增加患者唾液質(zhì)量的改變，增強(qiáng)食管的廓清能力第四十六頁，共七十頁。中國胃食管反流病治療共識(shí)意見中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)胃腸動(dòng)力學(xué)組對(duì)GERD可選擇性使用促動(dòng)力藥物,在GERD的治療中，抑酸藥物治療效果不佳時(shí)，考慮聯(lián)合應(yīng)用促動(dòng)力藥物，特別是對(duì)于伴有胃排空延遲的患者。第四十七頁，共七十頁。促動(dòng)力劑胃復(fù)安:中樞和周圍多巴胺受體拮抗劑多潘立酮:多巴胺受體拮抗劑西沙必利:選擇性5-HT4激動(dòng)劑莫沙必利:部分選擇性5-HT4激動(dòng)紅霉素類:胃動(dòng)素受體激動(dòng)劑第四十八頁，共七十頁。其它原因的難治性“GERD”食管高敏感功能性燒心藥片性食管炎自身免疫性相關(guān)性食管炎嗜酸性食管炎第四十九頁，共七十頁。酸高敏感食管內(nèi)鏡食管粘膜正常、食管酸暴露正常、癥狀-反流相關(guān)性分析：陽性（SI>50%、SAP>95%)第五十頁，共七十頁。功能性燒心PPI治療效果不佳（仍有燒心）內(nèi)鏡食管粘膜正常食管酸暴露正常癥狀-反流相關(guān)性陰性（SI>50%、SAP>95%）第五十一頁，共七十頁。食管高敏感與功能性燒心第五十二頁，共七十頁。精神心理共患病焦慮、抑郁等應(yīng)激狀態(tài)常出現(xiàn)于功能性燒心患者多有食管高敏感性NojkovB,etalAlimentPharmacolTher2008;27:473-382第五十三頁，共七十頁。第五十四頁，共七十頁。發(fā)病機(jī)制：內(nèi)臟高敏感性治療：內(nèi)臟疼痛感覺鈍化劑低劑量三環(huán)類抗抑郁藥

Trazodone（曲唑酮、三唑酮）(100-150mgperday)

鎮(zhèn)靜藥選擇性5－HT再攝取抑制劑NojkovB,etalAlimentpharmacolTher2008;27:473-82第五十五頁，共七十頁。藥片性食管炎年輕患者癥狀較急，常伴吞咽痛、胸痛、吞咽困難、燒心等老年患者呈慢性過程，常有潛在的食管動(dòng)力障礙性疾病或未明的食管狹窄。第五十六頁，共七十頁。引起藥片性食管的常見藥物：強(qiáng)力霉素、四環(huán)素、奈普生、氯化鉀、維生素C、奎尼丁、硫酸亞鐵等阿司匹林或其它NSAIDs第五十七頁，共七十頁。內(nèi)鏡特點(diǎn)：一個(gè)或數(shù)個(gè)孤立性食管潰瘍，周圍粘膜正常，常見部位為：食管近中段連接處。第五十八頁，共七十頁。處理：預(yù)防是關(guān)鍵，服藥時(shí)要飲水、一小時(shí)內(nèi)避免臥位，斜靠位等。治療：停藥，應(yīng)用抗酸藥或PPI第五十九頁，共七十頁。自身免疫相關(guān)性食管炎硬皮病、干燥綜合癥多有食管動(dòng)力障礙存在食管廓清功能障礙李海云鄭毅尚占民中華風(fēng)濕病學(xué)雜志2008；9第六十頁，共七十頁。治療：原發(fā)病的治療。

PPI+促動(dòng)劑第六十一頁，共七十頁。嗜酸性食管炎常見于年輕患者表現(xiàn)為間斷性固體食物吞咽困難，常有食物嵌塞病史多與哮喘、食物過敏有關(guān)(牛奶、蛋、花生、大豆等）第六十二頁，共七十頁。EosinophilicEsophagitis:EndoscopyFromGonsalvesNetal.GastrointestEndosc2006;64:313-9.內(nèi)鏡特點(diǎn)：多發(fā)食管環(huán)形改變、縱性溝槽、或針尖白色滲出等食物食管嵌塞第六十三頁，共七十頁。FromGonsalvesNetal.GastrointestEndosc2006;64:313-9.HistologicFea