抗生素治療的策略及其在肺部感染1-復制1第一頁，共49頁。合理把握細菌、抗生素、有機體的關系機體抗生素病原微生物吸收、分布、代謝、排泄

防御、免疫第二頁，共49頁。1940年青霉素用于臨床，開創(chuàng)了感染性疾病治療的新紀元。但是,臨床中存在不少濫用抗生素的情況,使得很多細菌/微生物就對抗生素已產(chǎn)生了嚴重的耐藥，有的甚至產(chǎn)生了多重耐藥。第三頁，共49頁。濫用抗生素的方式對病原體或感染無效或療效不強的藥物劑量不足或過大用于無細菌并發(fā)癥的病毒感染給藥時間或途徑不當感染已控制仍用過分依賴抗菌素而忽視機體或其它,如外科引流、清創(chuàng)產(chǎn)生耐藥或多重感染未改用他藥無指征預防用藥第四頁，共49頁。MRSA耐甲氧西林葡萄球菌VRSAPRP耐青霉素和多重耐藥的肺炎鏈球菌VRE耐萬古霉素的腸球菌ESBL產(chǎn)生超廣譜β-Lac酶的KPN和EcoAmpC持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的陰溝腸桿菌和弗勞地枸櫞酸桿菌等Multi-res多重耐藥銅綠、嗜麥芽和不動桿菌細菌耐藥--全球性難題第五頁，共49頁。G+球菌MRSA（耐甲氧西林的金黃葡萄球菌）MRSE（耐甲氧西林的表皮葡萄球菌）VRE（耐萬古霉素的腸球菌）G-桿菌非發(fā)酵菌（銅綠假單胞菌、不動桿菌屬、嗜麥芽窄食單胞菌、黃桿菌、其他假單胞菌屬等）ESBL（大腸艾希菌、肺炎克雷伯桿菌）AmpC（陰溝腸桿菌）當前HAP面臨的耐藥菌第六頁，共49頁。小結(jié)ESBL和AmpC是ICU重癥感染致病菌耐藥的重要原因三代頭胞大量使用是導致G-菌出現(xiàn)ESBL和AmpC的主要原因,有文獻報道指出,三代頭孢使用3-18天后就可選擇出高產(chǎn)AmpC霉腸桿菌耐藥菌ESBL和AmpC使ICU重癥感染患者的病死率明顯增加,ESBL組死亡率(40%)明顯高于無ESBL組(18%）,產(chǎn)AmpC霉腸桿菌屬感染患者死亡率是非耐藥菌感染患者的2倍碳青霉烯類抗生素、酶抑制劑制劑等敏感性較高第七頁，共49頁。持續(xù)高產(chǎn)AmpC酶的對策中重度感染應選擇的抗生素：碳青霉烯類、四代頭孢、氟喹喏酮類、氨基糖苷類避免使用第三代頭孢、酶抑制劑復合藥

AmpC酶InoueK,etal.Chemotherapy1995,41(4):257-266第八頁，共49頁。銅綠假單胞菌建議治療方案－聯(lián)合用藥亞胺培南與阿米卡星聯(lián)用，耐藥率降至7％亞胺培南與環(huán)丙沙星聯(lián)用，耐藥率降至10％『1994～2001年中國重癥監(jiān)護病房非發(fā)酵糖細菌的耐藥變遷』

中華醫(yī)學雜志2003，83，5；385－340第九頁，共49頁?？股刂委煹牟呗?遵循藥代學藥效學的基本原理2經(jīng)驗治療規(guī)范化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應用或輪換應用5局部抗生素的使用第十頁，共49頁。1.遵循藥代學藥效學的基本原理:抗菌藥物的分布與感染組織中抗菌藥物在機體內(nèi)的發(fā)揮必須使藥物達到一定的濃度,并能與病原菌充分接觸一定時間。因此要遵循藥代學藥效學的基本原理。第十一頁，共49頁?？咕氐臅r間依賴和劑量依賴

時間依賴劑量依賴

β-內(nèi)酰胺類氨基甙類萬古霉素喹諾酮類氯霉素時間依賴性抗菌素劑量的選擇上應能使血藥濃度維持在一低水平，但應超出MIC，可持續(xù)給藥或間歇給藥劑量性依賴抗菌素一次給予大的劑量可獲得合乎需要的高血藥濃度：如氨基甙類抗生素第十二頁，共49頁。Drusano.ClinInfectDis2003;36(Suppl.1):S42–S50優(yōu)化-內(nèi)酰胺類治療:最大化%T>MIC達到最佳療效要求T>MIC60–70%－頭孢菌素類50%－青霉素類40%－碳青霉烯類MaximizingT>MIC提高劑量增加給藥頻率增加點滴時間連續(xù)靜脈點滴先給與負荷量，然后再把剩余的量應用靜脈泵連續(xù)輸入延長點滴時間同樣的劑量和給藥間隔，用100-250ml的液體，但是點滴時間由0.5h延長至3h第十三頁，共49頁。-內(nèi)酰胺類抗生素要充分發(fā)揮作用,就要使T>MIC最大化？關于如何使T>MIC最大化,臨床醫(yī)生很容易想到的一個是選擇更高的劑量、一個是增加給藥頻率、再一個就是把輸藥的時間延長。前兩種方式都不是最有效，最可行的，并且更好的一種方法就是所謂的連續(xù)靜脈給藥，；還有一種方法就是并不改變每天用藥的劑量，而是把給藥的時間延長。第十四頁，共49頁。藥物代謝動力學(簡稱藥動學或PK)和藥效學(PD)是臨床藥理學研究的兩個主要方面。PD主要研究機體對藥物的藥理和毒理反應,PK主要研究機體處置藥物的過程,主要涉及藥物的吸收、分布、代謝或生物轉(zhuǎn)化和排泄四個環(huán)節(jié)。既往在抗生素的應用方面主要以最低抑菌濃度(MIC)或最低殺菌濃度(MBC)作為選藥的標準,但這些參數(shù)只能說明藥物體外抗菌活性的高低,而事實上抗生素在呼吸道感染中的臨床療效還受到血藥濃度、感染局部組織藥物濃度等因素的影響。PK提供了抗生素及其代謝物在體內(nèi)的量或濃度(血清、體液、組織濃度等)隨時間變化的規(guī)律和藥代動力學參數(shù),較單純的體外抗菌活性更加準確和完善,并據(jù)此指導抗生素在肺部感染中有效而合理的給藥,協(xié)助制定抗生素的給藥種類、給藥途徑、給藥間隔等以最好的發(fā)揮其抗感染療效。第十五頁，共49頁。在肺部感染中抗生素只有在達到感染部位后才能有效地殺滅細菌,而機體存在血-支氣管肺泡屏障,許多藥物方面的因素(如抗生素的脂溶性、PK常數(shù)、分子量、蛋白結(jié)合率等)和機體方面的因素[如呼吸道分泌物的多少和成分,對抗生素的結(jié)合和(或)滅活能力等]都影響著抗生素在支氣管分泌物中的濃度,后者常用以代表局部支氣管肺組織中的抗生素濃度。例如青霉素類抗生素在支氣管分泌物中的濃度僅為血清濃度的2%~5%,頭孢菌素類為9%~25%,較青霉素類透過血-支氣管肺泡屏障的能力稍好,故青霉素類抗生素主要因其對常見的肺部感染細菌敏感而選用,而頭孢菌素除其抗菌活性高外,在呼吸道的局部濃度亦足以治療大多數(shù)細菌所致的肺部感染。大多數(shù)氨基糖苷類在支氣管分泌物中的濃度可達血清濃度的30%左右,但此種局部濃度對多數(shù)腸桿菌科細菌和銅綠假單胞菌來說仍低于MIC,故臨床上較少單獨應用。氟喹諾酮類抗生素大多數(shù)穿透力很好,在肺組織中可達到有效的血藥濃度。第十六頁，共49頁。除了MIC、MBC和血清/組織濃度外,抗生素的體內(nèi)抗菌效果和療效還和抗生素不同的殺菌類型有關,這主要決定臨床給藥的劑量和間隔時間。濃度依賴性抗生素其殺菌作用取決于峰濃度(Cmax)與MIC的比值,或藥時曲線下面積(AUC0~24h)與MIC的比值,而與作用時間關系不密切,前者包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類、四環(huán)素、糖肽類,后者包括氨基糖苷類、氟喹諾酮類和阿奇霉素。故這類藥物一般可以通過提高最大藥物濃度(不能超過最低毒性劑量)和減少分次給藥次數(shù)來提高臨床療效,如氨基糖苷類主張一天一次給藥,氟喹諾酮類一天1~2次給藥。時間依賴性抗生素其殺菌作用與抗生素同細菌接觸時間密切相關,而與Cmax關系較·1362·GuangdongMedicalJournal

Dec.2004,Vol.25,No.12小,一般要求T>MIC%至少達到給藥間歇時間40%~50%,屬于這類藥物的包括大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類和林可霉素類等。如β-內(nèi)酰胺類抗生素必須按半衰期推薦的給藥時間間隔規(guī)律給藥,大多數(shù)一天需給藥3~4次。第十七頁，共49頁。合理應用抗生素

根據(jù)藥代動力學和感染部分選藥化腦：青霉素、羅氏芬、西力欣易穿透血腦屏障肺、泌尿系感染：選用藥物濃度高，膜通透性強，組織水平高的抗生素。如頭孢類、喹諾酮類危重病合并金葡菌、綠膿桿菌：萬古霉素、復達欣、泰能、羅氏芬+丁安卡那聯(lián)合用藥對綠膿桿菌有協(xié)同作用第十八頁，共49頁?？股刂委煹牟呗?遵循藥代學藥效學的基本原理2

經(jīng)驗治療規(guī)范化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應用或輪換應用5局部抗生素的使用第十九頁，共49頁。

經(jīng)驗治療規(guī)范化治療細菌感染的理想程序:分離并確定病原菌;測定病原菌對常用藥的敏感性;選擇抗菌藥物和決定用藥途徑、劑量、療程;療效判定,停用或更改用藥。結(jié)合藥敏結(jié)果選用抗菌藥物是不斷充實和修正經(jīng)驗治療所必須,單純經(jīng)驗治療很容易陷入無針對性的長期濫用廣譜抗菌藥物的困境。第二十頁，共49頁。經(jīng)驗治療規(guī)范化規(guī)范化經(jīng)驗治療的首要問題是準確選擇有效抗菌藥物,同時對劑量、給藥途徑、給藥次數(shù)、程序和后續(xù)治療等要做到準確無誤;盡早確定病原菌和獲得藥物敏感試驗結(jié)果,再結(jié)合臨床審核、修改、更正當初的經(jīng)驗治療方案。第二十一頁，共49頁。傳統(tǒng)的治療方案（升階梯治療策略）先使用抗菌譜比較窄、價格比較便宜、抗菌活性弱抗生素如果治療無效再換用活性更強的抗生素第二十二頁，共49頁。優(yōu)點：由于限制使用高級抗生素,耐藥菌株的篩選出來的可能行減?。毁M用控制缺點：延誤治療時機,不適用于嚴重感染第二十三頁，共49頁。升階梯,不恰當?shù)钠鹗冀?jīng)驗治療對臨床的影響病情早期迅速進展感染持續(xù)存在病情好轉(zhuǎn)后又惡化再用更好抗菌素也不能提高生存率醫(yī)院死亡率及感染死亡率大部分耐藥革蘭氏陰性菌與不適當抗生素治療有關第二十四頁，共49頁。新的治療方案（降階梯治療策略）早期強有力抗生素恰當治療在可能情況下降階梯短療程第二十五頁，共49頁。2降階梯治療

降階梯治療是近年來提出的一種對于嚴重細菌感染,如醫(yī)院獲得性肺炎(HAP)和呼吸機相關性肺炎(VAP)的新的治療策略。第二十六頁，共49頁。是抗感染的經(jīng)驗性治療方案，具有如下兩個特性：開始即使用廣譜抗生素以覆蓋所有可能的致病菌（重拳猛擊）隨后(48-72h)根據(jù)微生物學檢查結(jié)果調(diào)整抗生素的使用，使之更有針對性（精確打擊）Dr.LucianoGattinoniProfessorofAnesthesiology,InstituteofEmergencySurgery,UniversityofMilan,Italy降階梯治療第二十七頁，共49頁。

經(jīng)驗性治療重拳猛擊碳青霉烯類/酶抑制劑復合制劑、四代頭孢或加Van(Teico)或加抗真菌藥物

目標性治療精確打擊2～3天后，根據(jù)細菌學結(jié)果+臨床療效,選用一個廣譜抗菌素或幾個抗菌素聯(lián)用廣覆蓋大萬能

軍病真P結(jié)降階梯治療第二十八頁，共49頁。

經(jīng)驗性治療重拳猛擊

目標性治療精確打擊使用最廣譜的抗生素,目的在于避免因細菌耐藥所致的抗生素反復調(diào)試,最大可能地保障抗感染治療的療效,防止病情迅速惡化和多器官功能障礙,最終能夠挽救患者生命,并縮短住院日注重降級換用相對窄譜的抗菌方案以減少耐藥菌發(fā)生的可能,并優(yōu)化治療的成本效益比。降階梯治療第二十九頁，共49頁。

醫(yī)院獲得性肺炎病原菌早期中期晚期135101520鏈球菌流感桿菌金葡菌MRSA腸桿菌肺克，大腸綠膿桿菌不動桿菌嗜麥芽窄食單胞菌入院天數(shù)第三十頁，共49頁。在嚴重肺部感染降階梯治療的第一階段還應強調(diào)在治療前留取病原學標本,積極地獲取病原學診斷及其藥物敏感性結(jié)果(一般在24~72h左右),然后在降階梯治療的第二階段(后續(xù)治療)中可以有針對性地對治療方案進行調(diào)整,從廣譜抗生素”降級”換為相對窄譜的抗生素,從聯(lián)合治療過渡到單藥治療,以避免過重的經(jīng)濟負擔并減少耐藥性的發(fā)生,優(yōu)化成本效益比。在第二階段治療中除需根據(jù)實驗室結(jié)果及藥物敏感試驗外,也應根據(jù)初始治療使患者病情改善的情況、患者自身的因素等確定所選用的抗生素及其治療療程,實施治療時間個體化。熱血片第三十一頁，共49頁?？股刂委煹牟呗?遵循藥代學藥效學的基本原理2經(jīng)驗治療規(guī)范化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應用或輪換應用5局部抗生素的使用第三十二頁，共49頁。3序貫治療

廣義的含義是指治療中、重度感染時先采用胃腸外(主要指靜脈途徑)給予抗生素,待病情控制后轉(zhuǎn)換為口服抗生素的一種給藥方法。狹義的序貫療法是指同一種抗生素不同劑型間的轉(zhuǎn)換;同一級抗生素不同藥物間由靜脈改為口服給藥的方法稱為轉(zhuǎn)換療法。第三十三頁，共49頁。3序貫治療

呼吸道感染尤其是肺部感染是抗生素序貫治療報道最多的一類感染,其優(yōu)點是對于中重度的感染首先選用靜脈給藥,其血藥濃度高、起效快,能夠盡可能迅速地控制感染,改善病情;在感染基本控制,臨床癥狀明顯改善后,改為口服給藥,有助于降低醫(yī)療費用,避免菌群紊亂,縮短住院時間,節(jié)省醫(yī)療資源。眾多的研究已表明合適的序貫治療對肺部感染的細菌清除率和隨訪滿意率方面與持續(xù)靜脈使用者間并無明顯差異。第三十四頁，共49頁。肺部感染序貫治療需要考慮的因素包括:肺部感染應基本控制,臨床癥狀或體征有明顯改善時才考慮改為口服藥物;患者的胃腸道功能相對完好,能夠口服者;口服治療的抗生素與靜脈使用者有大致相同的抗菌譜和抗菌活性(主要指不同抗生素之間的序貫治療),口服吸收良好,有足夠的生物利用度,用藥后血藥濃度應高于細菌的MIC;口服抗生素應該與靜脈使用者有相同或相似的靶器官/組織分布;口服抗生素的半衰期應較長以減少每天服藥次數(shù),增加服藥依從性等。常用的序貫治療有:,靜脈使用頭孢他啶轉(zhuǎn)換為口服頭孢克肟,靜脈使用頭孢呋辛改為口服序貫治療;另外氟喹諾酮類藥物如左氧氟沙星,以及拜服樂的靜脈和口服序貫治療等。第三十五頁，共49頁?？股刂委煹牟呗?遵循藥代學藥效學的基本原理2經(jīng)驗治療規(guī)范化升階梯治療降階梯治療3序貫治療4抗生素限制應用或輪換應用5局部抗生素的使用第三十六頁，共49頁。4抗生素限制應用或輪換應用抗生素限制應用或輪換應用策略(策略性換藥)主要是針對目前日益嚴重的細菌耐藥問題而提出必須改變重癥感染包括HAP的抗生素治療策略。該策略指有選擇性地限制/避免某一種或某一類抗生素的應用而改用其他抗生素,在一段時間以后再恢復這種抗生素的應用,主要是針對頭孢菌素類抗生素。第三十七頁，共49頁?？股赜绕涫穷^孢菌素類應用是耐藥細菌感染危險因素抗生素的限制使用（Restriction）或輪換使用(Rotation)是指限制某一種或某一類抗生素的應用，改用其他抗生素一段時間以后，再恢復這種抗生素的應用第三十八頁，共49頁。國內(nèi)外的研究指出,抗生素的不合理應用造成細菌選擇性壓力增加,使細菌耐藥率不斷攀升,尤其是頭孢類抗生素的廣泛使用是耐藥細菌感染的危險因素。近年來大量使用廣譜抗生素尤其是第三代頭孢菌素(如頭孢他啶)是造成產(chǎn)超廣譜酶(ESBLs)革蘭陰性桿菌顯著增多的主要原因,而策略性換藥如減少/停用頭孢他啶,換為哌拉西林/他唑巴坦、頭孢吡肟、碳青霉烯類抗生素等一段時間后,耐頭孢他啶的革蘭陰性桿菌發(fā)生率即有顯著下降,故策略性換用新的、有效的抗生素可以顯著減少細菌耐藥,控制耐藥菌的傳播與蔓延。相對來說,抗生素限制應用或輪換應用策略在ICU等相對封閉的環(huán)境中應用效果較好,可能在短期內(nèi)即有成效,但是隨著替換藥物的使用增多,不可避免地會出現(xiàn)對替換藥物耐藥的細菌,這也是臨床上應該關注的問題。第三十九頁，共49頁。短程治療：成功實例：

⑴呼吸喹諾酮類治療慢阻肺急性加重（AECOPD），3~5天療程和社區(qū)獲得性肺炎5天療程與標準7~10天療程一樣有效，而暴露于抗生素的時間縮短，有助于減少耐藥。⑵最難治的呼吸機相關肺炎，歐洲的一項多中心研究表明，只要不是銅綠假單胞菌等發(fā)酵菌感染，8天療程與15天療程療效相當，病死率分別為18.8%和17.2%，復發(fā)率分別為28.9%和26.0%，而8天療程組的無抗生素天數(shù)多于15天療程組（13.1天對8.7天，P<0.001），其后發(fā)現(xiàn)多耐藥G一桿菌感染的頻率顯著減少（42.5%對62.0%，P＝0.04）。短程治療與標準化療一樣有效，更重要的是減少多耐藥菌的出現(xiàn)，無須擔心療程不適導致復發(fā)。第四十頁，共49頁。聯(lián)合治療？單藥治療？第四十一頁，共49頁。聯(lián)合用藥的理由協(xié)同作用補充單一用藥的抗菌譜不足！防止單藥治療中出現(xiàn)耐藥？第四十二頁，共49頁。聯(lián)合治療的價值有限b-內(nèi)酰胺類單藥和聯(lián)合氨基糖苷類治療重癥感染的薈萃分析64隨機研究,非中性粒細胞缺乏者,7586病人無差異－病死率、臨床和細菌學失敗率以及耐藥性－聯(lián)合：O