神經(jīng)膠質(zhì)細胞作用研究進展第一頁，共35頁。

神經(jīng)組織損傷后的變化、再生和突觸可塑性一直是備受關(guān)注的領(lǐng)域。十九世紀末二十世紀初科學家發(fā)現(xiàn)低等動物神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可以再生，而哺乳動物只有周圍神經(jīng)能再生，中樞神經(jīng)（CNS）無再生的能力。二十世紀中后期，Liu和Chamber等人的工作證明了成年的哺乳動物的CNS具有較大的可塑性，認為只要給損傷的CNS適宜的條件，CNS也能再生。近年來，對神經(jīng)膠質(zhì)細胞作用的新發(fā)現(xiàn)，使人們對神經(jīng)系統(tǒng)損傷后的修復(fù)、再生帶來了曙光！第二頁，共35頁。大腦由神經(jīng)膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元兩類細胞組成。膠質(zhì)細胞占全部腦細胞的比例隨著生物進化程度的升高而增高。在果蠅膠質(zhì)細胞約占腦細胞的25%，而在人類則占90%，提示其對腦高級功能可能具有重要作用。但長期以來，人們對神經(jīng)科學的研究主要集中在神經(jīng)元，腦的功能也被認為主要是由神經(jīng)元完成的，而膠質(zhì)細胞被認為是一類惰性細胞，僅對神經(jīng)元起到被動的支持、營養(yǎng)及代謝作用。這一觀點近年來受到了一些新發(fā)現(xiàn)的挑戰(zhàn)，有關(guān)膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元相互作用及其對各種神經(jīng)功能影響的研究受到了人們的重視。

第三頁，共35頁。(一)膠質(zhì)細胞分類

中樞神經(jīng)：

星形膠質(zhì)細胞（astrocyte，AST）大膠質(zhì)細胞（macroglia）纖維性星形膠質(zhì)細胞、原漿性星形膠質(zhì)細胞、

少突膠質(zhì)細胞（oligodendrocyte）

小膠質(zhì)細胞（microglia）管周膜細胞（ependymalcell）脈絡(luò)叢上皮細胞

NG2膠質(zhì)細胞(又稱少突膠質(zhì)前體細胞)等。

一、神經(jīng)膠質(zhì)細胞glialcell第四頁，共35頁。nervefibers第五頁，共35頁。第六頁，共35頁。

星形膠質(zhì)細胞在腦內(nèi)數(shù)目最多，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最主要的大膠質(zhì)細胞，并具有復(fù)雜多樣的結(jié)構(gòu)與功能。神經(jīng)元-星形膠質(zhì)細胞作為神經(jīng)系統(tǒng)功能單位，它們之間的相互作用在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中非常重要，參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)從胚胎發(fā)生到老化的各個活動，貫穿了神經(jīng)元的整個發(fā)育過程。隨著對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病病理機制和治療手段的深入研究，人們認識到在神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、突觸傳遞、神經(jīng)組織修復(fù)與再生、神經(jīng)免疫及多種神經(jīng)疾病的病理方面都與星形膠質(zhì)細胞密不可分。第七頁，共35頁。周圍神經(jīng)：神經(jīng)膜細胞（Schwanncell，雪旺細胞）、衛(wèi)星細胞（satellitecell）。膠質(zhì)細胞的胚胎來源：中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞與神經(jīng)細胞均起源于胚盤外胚層神經(jīng)上皮組織(小膠質(zhì)細胞可能起源于中胚層)，其中的膠質(zhì)母細胞發(fā)育成大膠質(zhì)細胞和脈絡(luò)叢上皮細胞，圍繞神經(jīng)管腔表面的部分神經(jīng)上皮細胞分化成室管膜和脈絡(luò)叢上皮細胞，神經(jīng)母細胞發(fā)育成為神經(jīng)細胞；神經(jīng)嵴則分化為周圍神經(jīng)系統(tǒng)的膠質(zhì)細胞。

第八頁，共35頁。（1）支持作用。由于神經(jīng)膠質(zhì)細胞廣泛地緊密地包圍著神經(jīng)細胞，因而起到支持的作用。此外，在人、猴的大腦皮質(zhì)及小腦皮質(zhì)的發(fā)育過程中，神經(jīng)元沿著神經(jīng)膠質(zhì)細胞突起的方向遷移到它以后“定居”的部位，所以，神經(jīng)膠質(zhì)細胞似乎為神經(jīng)細胞的發(fā)育和組構(gòu)提供了一定的基本支架。（二）神經(jīng)膠質(zhì)細胞的功能

第九頁，共35頁。（2）調(diào)節(jié)神經(jīng)元代謝和離子環(huán)境。

AST能攝取神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，參與神經(jīng)遞質(zhì)的代謝，AST能吸收神經(jīng)元興奮時外流到細胞外間隙的過多的K+，保持細胞外間隙離子的穩(wěn)定和平衡。第十頁，共35頁。（3）攝取化學物質(zhì)。哺乳動物的背根神經(jīng)節(jié)、脊髓、植物性神經(jīng)節(jié)以及甲殼類的神經(jīng)肌肉接點處的神經(jīng)膠質(zhì)細胞能攝取γ-氨基丁酸。（4）分泌功能。神經(jīng)膠質(zhì)細胞具有分泌功能，例如在慢性去神經(jīng)支配的骨骼肌上，雪旺氏細胞占據(jù)神經(jīng)末梢的位置，它能分泌神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿，并引起微終板電位。中樞神經(jīng)系統(tǒng)的AST能合成和分泌神經(jīng)生長因NGF、bFGF、纖維粘蛋白等，維持神經(jīng)元生存和神經(jīng)突起生長。第十一頁，共35頁。Schwann細胞能分泌如NGF、BDNF、NT3、PDGF和CNTF等神經(jīng)營養(yǎng)因子，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型膠原蛋白、層粘蛋白（laminin,LN）、entactin、纖維連接蛋白（fibronectinFN）以及硫酸己酰肝素蛋白多糖、NCAM、Ng-CaM等多種促進神經(jīng)突起的生長的物質(zhì)。第十二頁，共35頁。（5）修復(fù)及再生作用。成年動物的神經(jīng)膠質(zhì)細胞仍然保持著生長、分裂的能力。CNS內(nèi)神經(jīng)細胞因損害或衰老而消失后，其空隙就由分裂增生的神經(jīng)膠質(zhì)細胞所填充，起到了修復(fù)與再生的作用。在周圍神經(jīng)再生過程中，軸突是沿著許旺氏細胞所開辟的路徑生長的。（6）運輸營養(yǎng)作用。神經(jīng)膠質(zhì)細胞的部分終足（endfoot）附著在毛細血管壁上，另一部分終足與神經(jīng)元相接觸，可能起著運輸營養(yǎng)物質(zhì)的作用。

第十三頁，共35頁。膠質(zhì)細胞與其神經(jīng)元之間是否存在類似突觸樣的連接也引起人們的重視。有作者用免疫電鏡觀察到大鼠的腦垂體中有GABA、腦啡肽和P物質(zhì)免疫反應(yīng)陽性神經(jīng)元末梢與膠質(zhì)細胞形成突觸樣結(jié)構(gòu)。表明至少有部分膠質(zhì)細胞的活動受神經(jīng)元的支配，它們的細胞膜表面必然存在著與其神經(jīng)遞質(zhì)相對應(yīng)的受體。

（三）星形膠質(zhì)細胞的受體第十四頁，共35頁。實驗證明星形膠質(zhì)細胞具有多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體，如乙酰膽堿受體、多巴胺受體、腎上腺素受體、5—羥色胺受體以及一些神經(jīng)肽受體。因此神經(jīng)元興奮釋放的神經(jīng)遞質(zhì)同樣引起膠質(zhì)細胞產(chǎn)生復(fù)雜的生理效應(yīng)。星形膠質(zhì)細胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要的糖原儲存細胞，當細胞膜上的腎上腺素受體與其配體結(jié)合后，可激活腺苷酸環(huán)化酶，產(chǎn)生第二信使cAMP，促使細胞內(nèi)儲存的糖原分解為葡萄糖，以供神經(jīng)元利用。第十五頁，共35頁。星形膠質(zhì)細胞膜上的a1腎上腺素受體興奮后可引起磷酸肌醇分解，產(chǎn)生三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG)。前者控制膠質(zhì)細胞內(nèi)鈣的運轉(zhuǎn)，后者激活蛋白激酶C(PKC)。血管緊張素Ⅱ與星形膠質(zhì)細胞膜上相應(yīng)受體結(jié)合后可加速磷脂酰肌醇的水解，激活與神經(jīng)生長因子有關(guān)的生化信使系統(tǒng)。

第十六頁，共35頁。

傳統(tǒng)認為神經(jīng)元之間進行信息傳遞和處理的關(guān)鍵部位稱突觸。突觸傳遞和處理信息的能力可以發(fā)生變化，稱為突觸可塑性。

當這種改變一旦發(fā)生后并能維持很長的時間，就稱為長時程可塑性，被認為是大腦學習和記憶的基礎(chǔ)。近年的研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元與NG2膠質(zhì)細胞(又稱少突膠質(zhì)前體細胞)之間有直接的突觸聯(lián)系。這類突觸的功能也具有可塑性，可以產(chǎn)生長時程增強反應(yīng)。二、神經(jīng)膠質(zhì)細胞與突觸可塑性第十七頁，共35頁。第十八頁，共35頁。

1.膠質(zhì)細胞釋放ATP對神經(jīng)元活動的異突觸調(diào)制

突觸是神經(jīng)元之間信息傳遞的關(guān)鍵部位。段樹民發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元突觸活動可刺激星形膠質(zhì)細胞釋放ATP，ATP通過突觸前P2Y受體對該突觸（自突觸）及鄰近突觸（異突觸）產(chǎn)生抑制作用，提示經(jīng)過膠質(zhì)細胞的介導，神經(jīng)元之間即使沒有直接突觸聯(lián)系也可發(fā)生相互作用，神經(jīng)元環(huán)路的概念和意義更為廣泛和復(fù)雜的學術(shù)觀點。膠質(zhì)細胞與神經(jīng)元間突觸可塑性研究進展第十九頁，共35頁。

2．膠質(zhì)細胞釋放信號分子ATP的新機制最新研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細胞釋放ATP信號分子是通過溶酶體釋放的機制，表明溶酶體具有釋放信號分子的新功能。由于ATP不僅是細胞的重要能量分子，也是很多組織細胞間的重要信號分子，而ATP的釋放機制一直不清楚，段樹民的這一工作，對神經(jīng)科學及細胞生物學研究都具重要意義。第二十頁，共35頁。

3．星形膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元突觸可塑性的貢獻長時程增強（LTP）是突觸可塑性最重要的形式，被認為是學習記憶的基礎(chǔ)，受到神經(jīng)科學家廣泛重視。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元LTP的形成依賴于膠質(zhì)細胞釋放的D-絲氨酸，首次證明膠質(zhì)細胞對突觸可塑性的重要貢獻，對理解膠質(zhì)細胞如何參與腦高級功能活動具重要意義。第二十一頁，共35頁。

4．神經(jīng)元與NG2膠質(zhì)細胞之間的突觸可產(chǎn)生長時程增強（LTP）

首次在神經(jīng)元突觸之外找到LTP樣可塑性證據(jù)，神經(jīng)元與NG2膠質(zhì)細胞之間的突觸可產(chǎn)生長時程增強（LTP），其產(chǎn)生機制和神經(jīng)元突觸產(chǎn)生LTP的機制不同。第二十二頁，共35頁。大多數(shù)神經(jīng)元-神經(jīng)元之間突觸產(chǎn)生的長時程增強反應(yīng)是由于激活了一種叫NMDA的受體，而NG2膠質(zhì)細胞沒有NMDA受體，但這類膠質(zhì)細胞有一種對鈣離子有通透性的AMPA受體，通過激活這類AMPA受體可以在NG2膠質(zhì)細胞的突觸產(chǎn)生長時程增強反應(yīng)。由于腦內(nèi)有大量的NG2膠質(zhì)細胞，而突觸的長時程增強反應(yīng)又被認為與腦的信息處理、儲存、及學習記憶等有關(guān)，NG2膠質(zhì)細胞的突觸具有可塑性這一發(fā)現(xiàn)及其產(chǎn)生機理的闡明，對人們認識腦的工作原理具有重要意義。

第二十三頁，共35頁。第二十四頁，共35頁。第二十五頁，共35頁。第二十六頁，共35頁。上述這些發(fā)現(xiàn)改變了人們對膠質(zhì)細胞功能的一些新認識，在神經(jīng)科學領(lǐng)域產(chǎn)生了重要影響，促進了該領(lǐng)域的發(fā)展。第二十七頁，共35頁。

帕金森病(PD)是一種常見的神經(jīng)退行性疾病,其主要特征:靜止性震顫、行動遲緩、強直和體態(tài)不穩(wěn),與多巴胺(DA)能細胞明顯減少有關(guān)。另PD患者和動物模型的黑質(zhì)(SNpc)致密部均有膠質(zhì)細胞反應(yīng)性改變,這些也是多種退行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理特征。多年來,一直認為神經(jīng)膠質(zhì)細胞唯一的作用是清除細胞碎片,新的研究發(fā)現(xiàn)膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元有正負雙重作用。神經(jīng)膠質(zhì)細胞在中樞神經(jīng)疾病中的作用第二十八頁，共35頁。

反應(yīng)性改變

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后,膠質(zhì)細胞出現(xiàn)如下的反應(yīng)性改變:

1.AST反應(yīng)性增生:數(shù)量增多，胞體增大、突起增粗增長;GFAP免疫反應(yīng)增強。2.小膠質(zhì)細胞活化明顯，吞噬作用和分泌活動增強。第二十九頁，共35頁。

活化的小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生幾種有神經(jīng)毒性的物質(zhì),包括氧、氮、炎癥反應(yīng)物前列腺素和細胞因子。在這些反應(yīng)物中,近來關(guān)于氮的流行觀點是,NO介導的硝化反應(yīng)是PD病因的主要線索。NOS的亞型表達上調(diào)時,可持續(xù)產(chǎn)生大量NO和超氧化物,這兩種反應(yīng)物可直接或間接促進神經(jīng)細胞死亡。在SNpc的DA神經(jīng)元中尚未證明有NOS的特征性亞型。因此,PD中硝化反應(yīng)中涉及的NO最大的可