核苷酸代謝與遺傳性疾病之袁州冬雪創(chuàng)作?摘要：核育酸是遺傳物質(zhì)核酸的基本布局單位，它具有多種生物學(xué)功用，如作為核酸合成的原料；.構(gòu)成能量物質(zhì)，如ATP、GTP、CTP等;參與代謝和生理調(diào)節(jié)，如cAMP是體內(nèi)重要第二信使物質(zhì)，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；.組成輔酶，如腺育是多種輔酶的組成成分；組成活性中間代謝物，核育酸是多種活性中間代謝物的載體如UDP葡萄糖，CDP-甘油二酯，SAM等.鑒于核育酸有如此重要的生理意義，因此它在代謝過程中的異常情況往往造成嚴重的后果，近些年來不竭發(fā)現(xiàn)由于核育酸代謝而造成的一系列遺傳性疾病.本文將以核育酸的基本代謝情況為基礎(chǔ)，分別從嘌呤和嘧啶代謝異常的典型疾病出發(fā)探討有關(guān)核育酸代謝與遺傳性疾病.?關(guān)鍵詞：核育酸代謝嘌呤代謝遺傳病嘧啶代謝遺傳病?核首酸核育酸是核酸的基本布局單位，分為脫氧核糖核育酸和核糖核育酸.而核育酸則由堿基、戊糖和磷酸三種成分毗連而成.構(gòu)成核育酸的堿基有五種，分別屬于嘌呤和嘧啶.戊糖作為核育酸的另外一重要成分，脫氧核糖核育酸中的戊糖是B-D-2-脫氧核糖，核糖核育酸中的戊糖是B-D-核糖.核育酸在體內(nèi)分布廣泛，細胞中主要以5‘-核育酸形式存在.核育酸具有多種生物學(xué)功用：1.作為核酸合成的原料;2.構(gòu)成能量物質(zhì)，如ATP、GTP、CTP等;3.參與代謝和生理調(diào)節(jié)，如cAMP是體內(nèi)重要第二信使物質(zhì)，參與信號轉(zhuǎn)導(dǎo);4.組成輔酶，如腺育是多種輔酶的組成成分；5.組成活性中間代謝物，核育酸是多種活性中間代謝物的載體如UDP葡萄糖，CDP-甘油二酯，SAM等.核昔酸的代謝核昔酸的合成代謝一、嘌呤核糖核育酸的合成（一）從頭合成途徑1.IMP的合成：其磷酸核糖部分由PRPP提供，由5-磷酸核糖與ATP在磷酸核糖焦磷酸激酶催化下生成.IMP的合成有10步，分兩個階段，先生成咪唑環(huán)，再生成次黃嘌呤.首先由谷氨酰胺的氨基取代焦磷酸，再毗連甘氨酸、甲川基，甘氨酸的羰基生成氨基后環(huán)化，生成5-氨基咪唑核育酸.然后羧化，得到天冬氨酸的氨基，甲?；詈竺撍]環(huán)，生成IMP.AMP的合成:IMP與天冬氨酸生成腺育酸琥珀酸，由腺育酸琥珀酸合成酶催化，GTP提供能量.腺育酸琥珀酸裂解酶催化分解生成AMP和延胡索酸.GMP的合成:IMP先由次黃嘌呤核育酸脫氫酶氧化生成黃嘌呤，再由谷氨酰胺提供氨基，生成GMP.（二） 挽救途徑：堿基與核糖-1-磷酸在特異的核育磷酸化酶催化下生成核育，再由其核育磷酸激酶生成核育酸.嘌呤與PRPP在磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶催化下生成核育酸.（三） 調(diào)控從頭合成途徑受AMP和GMP的反饋抑制，第一步轉(zhuǎn)酰胺酶受二者抑制，分枝后的第一步只受自身抑制.二、嘧啶核糖核育酸的合成（一） 從頭合成途徑尿嘧啶核育酸的合成：谷氨酰胺與碳酸氫根在氨甲酰磷酸合成酶催化下生成氨甲酰磷酸，消耗2個ATP.氨甲酰磷酸與天冬氨酸生成氨甲酰天冬氨酸，閉環(huán)氧化生成乳清酸，再與PRPP生成乳清育酸，脫羧生成UMP.CMP的合成：UMP先與2分子ATP反應(yīng)生成UTP,在CTP合成酶催化下與谷氨酰胺、ATP生成CTP.（二） 挽救途徑：尿嘧啶可與PRPP生成UMP,也可與1-磷酸核糖生成尿育，再被尿育激酶催化生成UMP.胞嘧啶不克不及與PRPP反應(yīng)，但胞育可被尿育激酶催化生成CMP.（三） 調(diào)控：氨甲酰磷酸合成酶受UMP反饋抑制，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶和CTP合成酶受CTP反饋抑制.三、脫氧核糖核育酸的合成（—）從頭合成核糖核育酸的還原：由核糖核育酸還原酶體系催化，包含4種蛋白，可將NDP還原為dNDP，需鎂和ATP.各種核育一磷酸酸可被特異的核育一磷酸激酶催化生成核苷二磷酸，核育二磷酸激酶特異性很低，可催化核育二磷酸和核育三磷酸的相互轉(zhuǎn)變.堿基和脫氧核糖-1-磷酸可由磷酸化酶合成脫氧核糖核育，再由脫氧核糖核育激酶生成脫氧核糖核育酸.（二）挽救途徑：由堿基通過核糖核育，然后生成脫氧核育酸：堿基 脫氧核育T脫氧核育酸核昔酸的分解代謝（一） 核育酸的降解核育酸由磷酸單酯酶水解成核育和磷酸，特異性強的酶只水解5’-核育酸，稱為5’-核育酸酶，或相反.核育磷酸化酶將核育分解為堿基和戊糖-1-磷酸，核育水解酶生成堿基和戊糖.核糖-1-磷酸可被磷酸核糖變位酶催化為核糖-5-磷酸，進入戊糖支路或合成PRPP.（二） 11票呤的分解水?dāng)[脫氨：腺嘌呤生成次黃票呤，鳥票呤生成黃票呤.也可在核育或核育酸水平上脫氨.氧化：次黃嘌呤生成黃嘌呤，再氧化生成尿酸.都由黃嘌呤氧化酶催化，生成過氧化氫.別嘌呤醇是自殺底物，其氧化產(chǎn)品與酶活性中心的Mo4+慎密連系，有強烈抑制作用.可防止尿酸鈉沉積，用于治療痛風(fēng).鳥類可將其他含氮物質(zhì)轉(zhuǎn)化為尿酸，而某些生物可將尿酸繼續(xù)氧化分解為氨和CO2.（三）嘧啶的分解胞嘧啶先脫氨生成尿嘧啶，再還原成二氫尿嘧啶，然后開環(huán)，水解生成B-丙氨酸，可轉(zhuǎn)氨參與有機酸代謝.胸腺嘧啶與尿嘧啶相似，還原、開環(huán)、水解生成B-氨基異丁酸，可直接從尿排出，也可轉(zhuǎn)氨生成甲基丙二酸半醛，最后生成琥珀酰輔酶入，進入三羧酸循環(huán).嘌吟代謝遺傳病嘌呤核育酸在代謝過程中以來多種酶的存在，因而由于有關(guān)酶的活性異常、缺陷、缺失等，造成了可遺傳的疾病.今朝已被人們發(fā)現(xiàn)的先天性嘌呤代謝異常癥有痛風(fēng)癥、伴PRPP合成酶活性下降的低尿酸血癥、次黃嘌呤尿嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺陷癥、次黃嘌呤尿嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）部分缺陷型痛風(fēng)、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）缺陷癥、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）部分缺陷癥、腺嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（APRT）活性亢進引起的高尿酸血癥、腺育脫氨酶缺陷癥、核育磷酸化酶缺陷癥、黃嘌呤尿癥、腎小管異常引起的低尿酸血癥等.鑒于有些疾病的發(fā)生機制以及相關(guān)內(nèi)容尚未了然，而且自己的生化知識有限，紛歧一詳細敘述每種疾病，僅以高尿酸血癥者這一罕見的典型的嘌呤核育酸代謝異常疾病為例，從其定義、臨床表示、發(fā)病機理、治療四個角度全面先容之，由此窺見嘌呤核育酸代謝異常所造成的遺傳病的相關(guān)特點.高尿酸血癥定義:血液中尿酸含量異常升高者稱為高尿酸血癥.臨床表示:無特別臨床癥狀，僅表示為血漿尿酸濃度超出7毫克/100毫升.發(fā)病機理:導(dǎo)致高尿素血癥的病因比較復(fù)雜，有的至今尚未了然，現(xiàn)把已經(jīng)明白的導(dǎo)致尿酸過多的先天性酶缺陷先容如下：⑴葡萄糖-6-磷酸酶缺乏：在葡萄糖-6-磷酸酶缺乏所致的I型糖元貯積患者中，體內(nèi)嘌呤核生物合成分明增力口，這些患者在兒童期通常具有低血糖和肝腫大，中年后已發(fā)展為痛風(fēng)癥，能夠是葡萄糖-6-磷酸酶缺乏導(dǎo)致糖代謝紊亂，肝中戊糖磷酸鹽（PRPP）生成能夠增多.由于PRPP是尿酸生成的重要前提，成果導(dǎo)致體內(nèi)尿酸生成增加.⑵磷酸核育焦磷酸合成酶（PRPP合成酶）增加:PRPP合成酶催化從核糖-5-磷酸合成PRPP,促進嘌呤在體內(nèi)的生物合成.發(fā)現(xiàn)有些痛風(fēng)病人的紅細胞和成纖維細胞PRPP合成酶活力升高，因此紅細胞中合成的PRPP數(shù)量增加，尿酸生產(chǎn)過多.研究的成果證明，PRPP合成酶活力增加是由于基因突變的成果，并可通過電泳方法分離出突變的酶.⑶次黃嘌呤-鳥嘌呤-磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶（HGPRT）缺乏：HGPRT在PRPP存在的條件下，可以把次黃嘌呤轉(zhuǎn)化為肌育酸.因此若HGPRT缺乏，次黃嘌呤便不克不及轉(zhuǎn)化為肌育酸，而分解為尿酸.別的，由于肌育酸合成減少，肌育酸對PRPP轉(zhuǎn)氨酶的反饋抑制作用減弱，這又反過來促進嘌呤生物合成，使生成的尿酸越加增多.（4）黃嘌呤氧化酶增加：黃嘌呤催化次黃嘌呤氧化為黃嘌呤和黃嘌呤氧化為尿酸.由于黃嘌呤氧化酶活力升高，次黃嘌呤和黃嘌呤氧化為尿酸的速率增加，使血清中的尿酸濃度分明升高.⑸谷胱甘肽還原酶增加：能夠是由于其活力升高，導(dǎo)致PRPP產(chǎn)量的增加而引起血清尿酸鹽濃度的增高.此外還在以些痛風(fēng)病人中發(fā)現(xiàn)PRPP轉(zhuǎn)氨酶增加或谷氨酰胺酶缺乏或谷氨酸脫氫酶缺乏的現(xiàn)象，因此能直接或間接的通過增加體內(nèi)的谷氨酰胺的濃度而加速嘌呤的合成，導(dǎo)致高尿酸血癥.治療：高尿酸血癥的節(jié)制：口服排尿酸藥如丙磺舒等可增加尿酸的分泌，或口服黃嘌呤氧化酶的抑制劑，逐日三次，每次100毫克組織次黃嘌呤基黃嘌呤轉(zhuǎn)化為尿酸，降低血中尿酸濃度.調(diào)節(jié)療法：天天維持至少3升的液體輸入量，增加尿酸排出；還應(yīng)節(jié)制嘌呤、脂肪的飲食和飲酒量，預(yù)防血清尿酸鹽濃度的升高.嘧啶代謝遺傳病嘧啶核育酸代謝異常的疾病比較罕見，主要有乳清酸尿癥、尿嘧啶尿癥、嘧啶核育酶缺陷癥等幾種，本文著重討論乳清酸尿癥.乳清酸尿癥定義：乳清酸癥是因乳清育酸焦磷酸化酶和乳清育酸脫羧酶缺乏而發(fā)生的一種嘧啶代謝病.以生長和發(fā)育遲緩、低色素性貧血和尿中分泌過量乳清酸為特征.臨床表示：患兒出生后的頭幾個月即出現(xiàn)生長和發(fā)育不良，并有疲倦、慘白癥狀.具有嚴重的低色素性貧血，并發(fā)骨髓區(qū)成紅細胞、白細胞增生.易形成乳清酸結(jié)晶尿及輸尿管梗塞現(xiàn)象.發(fā)病機理：（1） 酶的缺陷：測而定患者體內(nèi)各種與乳清酸代謝有關(guān)的酶，發(fā)現(xiàn)負責(zé)催化從乳清酸合成鳥育酸的兩種酶（乳清育酸焦磷酸化酶和乳清甘酸脫羧酶）都嚴重缺乏.酶活力這種顯著降低現(xiàn)象在所有富含這兩種酶的組織中都存在；而且，在雜合體中也表示出相應(yīng)的酶的缺乏.（2） 病因分析：遺傳性乳清酸尿癥的發(fā)病原因在于兩種嘧啶代謝酶（0-PRT和ODC）活力的缺乏致使體內(nèi)合成減少，發(fā)生所謂嘧啶饑餓現(xiàn)象，成果核酸和輔酶生成缺乏，干擾了紅細胞正常生成.別的，由于0-PRT和ODC的缺乏，乳清酸不克不及進一步代謝，這一方面使乳清酸在體內(nèi)積累，另外一方面導(dǎo)致尿育酸生成減少.由于尿育酸對乳育酸代謝途徑中前幾種酶有負反饋抑制作用，鳥育酸的缺乏更促進這些酶活力升高，因而乳清酸的生成更顯著的增加，而發(fā)生乳清酸尿癥.治療：采取嘧啶替代療法，即口服100~150毫克/公斤/日尿核育，可改正患者的“嘧啶饑餓”，使血液學(xué)癥狀緩解，生長和發(fā)育分明改善，尿中乳