——藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)

內(nèi)蒙古醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院王玉華質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究和穩(wěn)定性研究第一頁，共四十五頁。第一部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究第二部分穩(wěn)定性研究第三部分藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)第二頁，共四十五頁。第一部分質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究第三頁，共四十五頁。一、前言

在新藥審批條例中規(guī)定臨床研究用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，是為保證臨床用藥的質(zhì)量穩(wěn)定最起碼的標(biāo)準(zhǔn)。臨床試驗(yàn)至申請(qǐng)生產(chǎn)過程中均可對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充使之不斷完善，在獲得新藥證書后，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)仍有2-3年試行期才能轉(zhuǎn)為正式標(biāo)準(zhǔn)，期間，仍允許對(duì)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行補(bǔ)充，比如使方法的專屬性更強(qiáng)、檢驗(yàn)方法得到提高、雜質(zhì)限量制定的更為合理。第四頁，共四十五頁。二、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提“安全、有效”是藥品能夠成為藥品的大前提，而制定標(biāo)準(zhǔn)則有以下三個(gè)先決條件：

1、處方固定

2、原料和藥材穩(wěn)定

3、制備工藝穩(wěn)定第五頁，共四十五頁。三、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的內(nèi)容（一）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要研究項(xiàng)目名稱性狀鑒別檢查含量測(cè)定

貯藏（二）各項(xiàng)目方法學(xué)考察的內(nèi)容研究的對(duì)象不一樣時(shí)，對(duì)以上各項(xiàng)目的方法學(xué)考察內(nèi)容或者說方法是不一樣的，以“含量測(cè)定”項(xiàng)下的方法學(xué)考察為例：第六頁，共四十五頁。1、測(cè)定指標(biāo)的選擇：（1）化學(xué)藥第七頁，共四十五頁。（2）中藥材●有效成分清楚的可進(jìn)行針對(duì)性定量；●大類成分清楚的，可對(duì)總成分如總黃酮、總皂甙、總生物堿進(jìn)行測(cè)定；●含揮發(fā)油成分的，可測(cè)定揮發(fā)油的含量；●對(duì)成分不清楚，而在目前狀況難以闡明的，可測(cè)定浸出物的含量，如醚浸出物的含量、醇浸出物的含量、水浸出物的含量等。第八頁，共四十五頁。（3）中藥方劑●一般要求對(duì)君藥中有效成分、指標(biāo)成分或某類有效部位進(jìn)行含量測(cè)定；●目前的研究基礎(chǔ)或技術(shù)限制，君藥不能進(jìn)行含量測(cè)定，可選擇臣藥進(jìn)行含量測(cè)定●劇毒藥材要有限量測(cè)定的內(nèi)容。

第九頁，共四十五頁。2、測(cè)定方法選擇：●容量法理化分析方法●重量法●分光光度法：光譜分析法●薄層掃描法●氣相色譜法色譜分析法●高效液相色譜法

第十頁，共四十五頁。①精密度：RSD≯0.2%(n=5)②準(zhǔn)確度：以回收率表示.回收率一般99.7%~100.3%（n=5）容量分析方法的效能指標(biāo)第十一頁，共四十五頁。紫外分析方法的效能指標(biāo)①精密度：RSD≯1%(n=3-5)②準(zhǔn)確度：制劑按處方比例配置的輔料中加入高、中、低不同濃度的對(duì)照品,回收率在98—102%（n=9）.第十二頁，共四十五頁。高效液相色譜法的效能指標(biāo)①精密度：RSD≯2%②準(zhǔn)確度：制劑按處方比例配置的輔料中加入高、中、低不同濃度的對(duì)照品(n=9),回收率應(yīng)在98102%范圍.第十三頁，共四十五頁。3、方法學(xué)考察：（1）化學(xué)藥的含量測(cè)定：準(zhǔn)確度、精密度、（重復(fù)性、中間精密度和重現(xiàn)性）、專屬性、線性、范圍、耐用性，共6項(xiàng)內(nèi)容。第十四頁，共四十五頁。（2）中藥制劑的含量測(cè)定：

①提取、純化方法考察：②檢測(cè)波長的選擇：

③測(cè)定條件選定：分離度陰性對(duì)④線性關(guān)系：⑤穩(wěn)定性試驗(yàn)：⑥精密度試驗(yàn)：⑦專屬性試驗(yàn)⑧重復(fù)性試驗(yàn)：⑨加樣回收率試驗(yàn)：⑩代表性樣品的測(cè)定：臨床前3批中試產(chǎn)品第十五頁，共四十五頁。第二部分穩(wěn)定性的研究第十六頁，共四十五頁。一、前言

穩(wěn)定性試驗(yàn)是新藥研究中的一項(xiàng)重要內(nèi)容，試驗(yàn)?zāi)康氖强疾煸纤幓蛩幬镏苿┰跍囟?、濕度、光線等影響下質(zhì)量隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件等提供科學(xué)依據(jù)，同時(shí)通過實(shí)驗(yàn)建立藥品的有效期。第十七頁，共四十五頁。二、穩(wěn)定性研究基本內(nèi)容

1、影響因素試驗(yàn)2、加速試驗(yàn)原料3、長期留樣考察制劑（長期試驗(yàn)）第十八頁，共四十五頁。

第三部分藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)按著“藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)及判定原則”項(xiàng)的有關(guān)內(nèi)容討論如下：

第十九頁，共四十五頁。

1、研究人員的現(xiàn)場(chǎng)情況

第二十頁，共四十五頁。

如果實(shí)驗(yàn)完成時(shí)間不在合同期內(nèi)，該研究人員就不屬于該單位，該研究內(nèi)容就應(yīng)該屬于委托研究的范疇。委托研究應(yīng)符合其委托研究相應(yīng)的要求：其他部門或單位進(jìn)行的研究、試制、檢測(cè)等工作，是否有委托證明材料。委托證明材料反映的委托單位、時(shí)間、項(xiàng)目及方案等是否與申報(bào)資料記載一致。被委托機(jī)構(gòu)出具的報(bào)告書或圖譜是否為加蓋其公章的原件。必要時(shí)，可對(duì)被委托機(jī)構(gòu)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查，以確證其研究條件和研究情況。第二十一頁，共四十五頁。2、是否具有與研究項(xiàng)目相適應(yīng)的場(chǎng)所、設(shè)備和儀器？第二十二頁，共四十五頁。3、研究期間的儀器設(shè)備是否校驗(yàn)合格，是否具有使用記錄，記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致，記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致？第二十三頁，共四十五頁。（1）檢查儀器校驗(yàn)的鑒定證書（內(nèi)蒙古計(jì)量測(cè)試研究院）（2）檢查儀器的使用記錄①、是否具有使用記錄？②、記錄時(shí)間與研究時(shí)間是否對(duì)應(yīng)一致？③、記錄內(nèi)容是否與申報(bào)資料一致？④、儀器使用記錄是否在鑒定證書的有效期內(nèi)？第二十四頁，共四十五頁。4、樣品批號(hào)、研究時(shí)間及樣品試制時(shí)間的對(duì)應(yīng)?（1）、批號(hào)與研究時(shí)間是否吻合？（2）、批號(hào)與樣品試制時(shí)間是否吻合？（3）、樣品試制時(shí)間與研究時(shí)間是否吻合？第二十五頁，共四十五頁。5、穩(wěn)定性研究的時(shí)間與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的時(shí)間之間的合理性：質(zhì)標(biāo)完成后才能開始做穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。質(zhì)標(biāo)4月份完成，穩(wěn)定性是2月份開始做，到5月份時(shí)，穩(wěn)定性已經(jīng)到了第3個(gè)月。第二十六頁，共四十五頁。

6、可以用小試樣品做質(zhì)標(biāo)的研究，但必須要有三批中試樣品的測(cè)定數(shù)據(jù)。第二十七頁，共四十五頁。7、對(duì)照研究所用對(duì)照藥品是否具有來源證明?●標(biāo)準(zhǔn)品：國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)中心(有有效期)●對(duì)照品：中國藥品生物制品檢定所（多數(shù)沒有有效期）●工作對(duì)照品：是少數(shù)情況，屬于高端研究，要有完整的標(biāo)化記錄（文字材料）。

第二十八頁，共四十五頁。

8、質(zhì)量研究各項(xiàng)目以及方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整，各檢驗(yàn)項(xiàng)目中是否記錄了所有的原始數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)格式是否與所用的儀器設(shè)備匹配，質(zhì)量研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）是否有實(shí)驗(yàn)記錄、實(shí)驗(yàn)圖譜及實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察內(nèi)容？第二十九頁，共四十五頁。（3）、數(shù)據(jù)格式以及圖譜的模板是否與所用的儀器設(shè)備匹配？（1）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的項(xiàng)目是否完整？（2）、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究各項(xiàng)目（鑒別、檢查、含量測(cè)定等）是否有完整的實(shí)驗(yàn)記錄？是否有實(shí)驗(yàn)圖譜？方法學(xué)考察內(nèi)容是否完整?第三十頁，共四十五頁。（4）專屬性試驗(yàn)以及是否為單峰的實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

空白溶劑、陰性、供試品、對(duì)照品的圖譜對(duì)比？

是否有延長保留時(shí)間的實(shí)驗(yàn)？是否有二極管陣裂檢測(cè)器檢測(cè)的圖譜內(nèi)容？第三十一頁，共四十五頁。（5）小試到中試三批是如何實(shí)現(xiàn)的？一批原料三批中試和三批原料三批中試是不一樣的?、僖瞬樵系膩碓春桶l(fā)票②發(fā)票的時(shí)間在研究之前

第三十二頁，共四十五頁。9、質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源，IR、UV、HPLC、GC等具數(shù)字信號(hào)處理系統(tǒng)打印的圖譜是否具有可追溯的關(guān)鍵信息（如帶有存盤路徑的圖譜原始數(shù)據(jù)文件名和數(shù)據(jù)采集時(shí)間），各圖譜的電子版是否保存完好；需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或數(shù)碼照相所得的電子文件？質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究原始實(shí)驗(yàn)圖譜是否存在篡改圖譜信息（如采集時(shí)間）、一圖多用等現(xiàn)象？穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致？第三十三頁，共四十五頁。（1）質(zhì)量研究及穩(wěn)定性研究實(shí)驗(yàn)圖譜是否可溯源？IR和UV圖譜，打印出來，與提供的圖譜進(jìn)行對(duì)比，觀察是否一致？以下以HPLC為例做幾點(diǎn)討論：第三十四頁，共四十五頁。④同一個(gè)品種的研究要在同一個(gè)儀器上完成：每一臺(tái)儀器的出圖模板是固定的，另外字型和字體也是特征的。圖譜是經(jīng)過在word中處理的圖譜：禿頭圖譜（無圖頭）②沒有采集時(shí)間等，半禿頭圖譜。有些工作站不可以修改采集時(shí)間。一圖多用，不可以追溯。方法：修改名稱、路徑。相同的圖譜多次使用。③全圖，有些工作站是可以換名存盤以后修改采集時(shí)間。第三十五頁，共四十五頁。（2）需目視檢查的項(xiàng)目（如薄層色譜、紙色譜、電泳等）是否有照片或電子文件？一張照片多次洗第三十六頁，共四十五頁。

（3）穩(wěn)定性研究過程中各時(shí)間點(diǎn)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)是否合乎常規(guī)，原始記錄數(shù)據(jù)與申報(bào)資料是否一致？①照片、圖譜有時(shí)僅僅一套，重復(fù)用。如穩(wěn)定性的不同時(shí)點(diǎn)。核查：是否有電子文件？一批樣品平行做三份，圖譜之間不會(huì)一樣，就同一個(gè)溶液進(jìn)樣幾次的圖譜也不會(huì)完全一樣，穩(wěn)定性研究的不同時(shí)點(diǎn)上的圖譜就更不會(huì)一樣了！相同參數(shù)情況下出圖比較！第三十七頁，共四十五頁。②連續(xù)出圖：然后在word中做圖，禿頭圖譜；如果可以更改采集時(shí)間的工作站，更改采集時(shí)間后存盤，出全圖。③對(duì)留樣進(jìn)行檢查：如結(jié)快，資料說合格第三十八頁，共四十五頁。⑥后補(bǔ)記錄現(xiàn)象④原始記錄要親筆簽字：⑤做實(shí)驗(yàn)是委托的，但記錄藤抄了第三十九頁，共四十五頁。（4）、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)的檢測(cè)項(xiàng)目設(shè)置是否合理？

檢測(cè)項(xiàng)目不全：忽略溶液的澄清度、干燥失重、pH值、性狀等。對(duì)針對(duì)藥典附錄的要求進(jìn)行核查。

“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”第四十頁，共四十五頁。（5）、對(duì)結(jié)果缺少合理的分析如：含量已明顯下降，有關(guān)物質(zhì)不見增加，這是不合理的。應(yīng)該對(duì)有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)方法的可靠性進(jìn)行確認(rèn)。又如：常規(guī)檢查項(xiàng)水分增加時(shí)，含量應(yīng)該隨即降低，裝量會(huì)增加，這是連帶效應(yīng)，盡管變化小。文字結(jié)論與實(shí)際結(jié)果不相符？第四十一頁，共四十五頁。

（6）、藥品包材無選擇①穩(wěn)定性試驗(yàn)藥品實(shí)際包裝與申報(bào)資料不符。②對(duì)主藥與包材的相容性缺少研究考察。③沒有對(duì)包裝的選擇和比較。

第四十二頁，共四十五頁。（7）、長期留樣條件無監(jiān)控

一些申報(bào)資料中長期留樣還是沿襲原來的“室溫”留樣考察的概念，對(duì)環(huán)境的溫度、濕度均無控制，也無記錄。25℃±2℃相對(duì)濕度為60%±10%第四十三頁，共四十五頁。謝謝第四十四頁，共四十五頁。內(nèi)容總結(jié)——藥品注冊(cè)研制現(xiàn)場(chǎng)核查要點(diǎn)。—