第二講細(xì)胞增殖和分化異常與疾病AbnormalCellProliferation,ApoptosisandRelatedofDisease受精卵成人200多種細(xì)胞約1014個(gè)細(xì)胞1個(gè)細(xì)胞“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”34受精卵成人200多種細(xì)胞約1014個(gè)細(xì)胞1個(gè)細(xì)胞“細(xì)胞增殖”“細(xì)胞分化”“細(xì)胞凋亡”裸鼠的結(jié)腸癌病理模型復(fù)制胃癌手術(shù)后腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移患者（患者處于惡液質(zhì)狀態(tài)）瘤細(xì)胞為什么會(huì)發(fā)生？AbnormalDifferentiationandDiseasesAbnormalProliferationandDiseases7細(xì)胞增殖的概述細(xì)胞增殖異常與疾病細(xì)胞周期及其調(diào)控細(xì)胞周期調(diào)控異常與疾病調(diào)控細(xì)胞周期與疾病的防治細(xì)胞增殖(cellproliferation)細(xì)胞分化（celldifferentiation)

細(xì)胞通過(guò)生長(zhǎng)和分裂使細(xì)胞數(shù)目增加,使子細(xì)胞獲得和母細(xì)胞相同遺傳特性的過(guò)程。

細(xì)胞通過(guò)分裂增殖產(chǎn)生結(jié)構(gòu)和功能上有特定差異的子代細(xì)胞的過(guò)程。兩者關(guān)系:相互關(guān)聯(lián)但有所不同基因型相同細(xì)胞表型不同9生命延續(xù)的保證生長(zhǎng)發(fā)育的基礎(chǔ)維持細(xì)胞數(shù)量穩(wěn)態(tài)細(xì)胞增殖分化生物學(xué)意義

參與創(chuàng)傷修復(fù)細(xì)胞周期(cellcycle)指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束，到下一次分裂終了的過(guò)程或間隔的時(shí)間。細(xì)胞增殖是通過(guò)細(xì)胞周期來(lái)實(shí)現(xiàn)G1期:DNA合成前期S期:DNA合成期G2期:DNA合成后期

M期:有絲分裂期圖1細(xì)胞周期過(guò)程特點(diǎn):

單向性階段性檢查點(diǎn)微環(huán)境影響機(jī)體活細(xì)胞分類:周期性細(xì)胞(連續(xù)分裂細(xì)胞)G0期細(xì)胞(休眠細(xì)胞)終端分化細(xì)胞(不分裂細(xì)胞)2001年10月8日美國(guó)人Leland

Hartwell、英國(guó)人PaulNurse、Timothy

Hunt因?qū)?xì)胞周期調(diào)控機(jī)理的研究而榮獲諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)

利蘭.哈特韋爾保羅.諾斯蒂莫西.亨特ControllingGenesCDKscyclins細(xì)胞周期的調(diào)控細(xì)胞周期自身調(diào)控細(xì)胞外信號(hào)對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控14細(xì)胞周期自身調(diào)控CDKcyclinCDI檢查機(jī)制驅(qū)動(dòng)機(jī)制周期素依賴性蛋白激酶(cyclin

dependent

kinase)“引擎”“油門”“剎車”“檢查站關(guān)卡”細(xì)胞周期檢查點(diǎn)周期素(cyclin)“油門”特點(diǎn):呈周期性波動(dòng)功能:激活相應(yīng)CDK，驅(qū)動(dòng)該期前進(jìn)Cyclin至少有8種，分三大類G1期cyclinS期cyclinG2/M期cyclin:cyclinD,E等:cyclinA等:cyclinB等性質(zhì):屬絲裹氨酸/蘇氨康酸蛋屑白酶類型:CD繭K家族膽有9種成乖員（CD摩K1果~9）CD蠻K的激貍活是害細(xì)胞滅周期宰運(yùn)行棗的直只接動(dòng)信力-C亦DK與相漸應(yīng)的cy頸cl順in結(jié)合改才能葬被激址活-不同紫階段院有相兵應(yīng)的cy際cl菊in胡/C償DK周期帝素依雪賴性兄激酶(CD皺K)“引擎”cyclinCDKCyclin-CDK復(fù)合物及其相關(guān)蛋白

Cyclins相關(guān)CDKs細(xì)胞周期作用相關(guān)蛋白低物降解

ACDK1，CDK2S+G2,Mp107+E2F，p21，PCNARbubiquitinB(B1,B2)CDK1(cdc2)G2,Mp21,PCNARbubiquitinCCDK8G1--PESTD(D1-3)CDK4(2,5,6)G1Rb,p21,p27,p15,p16,PCNARbPESTECDK2G1+G1,Sp107+E2F,p21,PCNARbPESTF-S---G-G1---HCDK7G1,S,G2,M-CDK1,4,6-Cyclin周期變化圖細(xì)胞們?cè)鲋潮禺惓＜?xì)胞增殖異常

【CDKs活化部位與抑制部位】CAK對(duì)CDK1活化部位磷酸化活化，同時(shí)伴有抑制部位去磷酸化?！罨课唬–DK1Thr161）磷酸化▲抑制部位（CDK1Thr14、Tyr15）去磷酸化依賴P80cdc25酶作用▲CDK1與cyclinB1結(jié)合(Maturationpromotingfactor,MPF)啟動(dòng)M期▲CDK1與cyclinA結(jié)合啟動(dòng)G2期磷酸酶P80cdc25

【CDK活化與調(diào)控細(xì)胞周期】▲CDK2與cyclinE結(jié)合，CDK4、CDK6與cyclinD1、D2、D3結(jié)合

pRb磷酸化游離E2F釋放↑啟動(dòng)G1期

DNA合成啟動(dòng)S期不同求階段異的cy焦cl斬in愧/C朗DK復(fù)合附物CD潤(rùn)K1壺/C癢yc棍BCD鹽K活性體的影賭響因遣素①cyclin(正調(diào)節(jié))Thr161的磷酸化（活性位點(diǎn)）Thr14和Tyr15去磷酸化(抑制位點(diǎn)）②某些氨基酸殘基磷酸化狀態(tài)④CDI(負(fù)調(diào)節(jié))⑤泛素降解滅活CD慮K③CAK+21In非k4亦K哪ip結(jié)構(gòu)蠟特點(diǎn)組成顏成員作用傾特點(diǎn)含一個(gè)重復(fù)結(jié)構(gòu)域錨蛋白P16Ink4a

\P15Ink4b\P18Ink4c\P19Ink4d特異性地與CDK4/6結(jié)合,抑制激酶活性N端含一個(gè)保守的80個(gè)氨基酸序列P21wafl\P27kip1\P57kip2與cyclin/CDK復(fù)合物結(jié)合而抑制CDK周期運(yùn)素依展賴性資激酶宏抑制慶因子(C輪DI貨)“剎車”可特宅異性淚抑制CD燭K的活櫻性22DNA損傷檢查點(diǎn)：G1/S、G2/M交界處DNA復(fù)制檢查點(diǎn)：S/G2交界處紡錘體組裝檢查點(diǎn)：M/G0交界處在生稅物進(jìn)原化過(guò)恥程中涉，細(xì)禁胞發(fā)罩展出適一套頭保證順細(xì)胞胞周期網(wǎng)中DN彎A復(fù)制紹和染始色體稀分配估質(zhì)量的檢簽查機(jī)南制。細(xì)胞儲(chǔ)周期籃檢查樓點(diǎn)(c堅(jiān)he盒ck然po介in右t)“關(guān)卡”23G1/S檢查盜點(diǎn)S/G2期檢洽查點(diǎn)細(xì)胞美周期答檢查侄點(diǎn)細(xì)胞凋亡失敗細(xì)胞周期正常修復(fù)機(jī)制有問(wèn)題成功探測(cè)器傳感器效應(yīng)器(CDK)質(zhì)量情況G2/M檢查吹點(diǎn)M/G0檢查落點(diǎn)DNA損傷P5泄3促進(jìn)CD幸I中的P2燦1ci凈p1表達(dá)當(dāng)DN煮A損傷懲后，淘使P5去3磷酸債化，磷酸般化P5睬3上調(diào)p2賞1Ci友pl基因蛛的轉(zhuǎn)謹(jǐn)錄，P2改1Ci候pl能與菜多種CD越K-蔽cy攤cl刪in復(fù)合欲物結(jié)奪合，就抑制CD娛Ks的激坑活，慢阻滯G1/S的過(guò)遭渡，裹為DN耗A修復(fù)肯提供素足夠婦時(shí)間鐘?！綜服he秘ck撇m餃ec縱ha寄ni冬sm府】25其它澡因素泛素(ubiquitin)依賴的蛋白溶解系統(tǒng)抑癌基因產(chǎn)物P53和Rb蛋白細(xì)胞齡外信耳號(hào)對(duì)詢細(xì)胞密周期警的調(diào)亞控促cy賭cl論in亡D的合酸成及蠻下調(diào)CD廢I的合猾成抑制月信號(hào)韻：TG須F-摟β等增殖往信號(hào)含：肽類圣生長(zhǎng)逮因子吊等下調(diào)cy足cl但in和CD損K等表辜達(dá)，繁誘導(dǎo)CD洲I產(chǎn)生G1期存龜在一選個(gè)“男限定學(xué)點(diǎn)”殃（re他st澡ri廚ct葵io患n創(chuàng)po娛in猴t），升它決停定細(xì)櫻胞是個(gè)否進(jìn)艇入周喂期。遼這驢主要亂受細(xì)拳胞外楚信號(hào)劇的調(diào)哲控。pRbE2F細(xì)胞增殖異常28絲/蘇氨坐酸蛋哥白激您酶型弦受體Smad2Smad4-PP-TG嗽F-提βTG悅Fβ肅R細(xì)胞丹膜胞漿胞核Smad4Smad2-P-PSmad2Smad4P-P-TG嚇F-于β途徑乘對(duì)細(xì)祥胞增掉殖的泛負(fù)調(diào)蝦控作碗用抑制增殖抑制CDK4的表達(dá)誘導(dǎo)CDI的產(chǎn)生29-Checkpoint+驅(qū)動(dòng)箏機(jī)制檢查赤機(jī)制CDICyclin-CDK抑制信號(hào)-+增殖信號(hào)+

--自予身懇調(diào)插控胞外付信號(hào)調(diào)控細(xì)胞傾周期加調(diào)控30細(xì)胞馳周期子調(diào)控予異常細(xì)胞增殖過(guò)度細(xì)胞增殖缺陷疾病驅(qū)動(dòng)機(jī)制異常檢查機(jī)制障礙惡性材腫瘤、家崖族性卻紅細(xì)脫胞增紀(jì)多癥噸、前愿列腺呆肥大茄等糖尿蘇病腎彩病、禽神經(jīng)禮退行煙性疾許病、鬧再生錘障礙鴿性貧妙血等細(xì)胞猶周期請(qǐng)調(diào)控厭異常植與疾慨病31細(xì)胞絕增殖檢過(guò)度另與腫裳瘤腫瘤居細(xì)胞叨惡性艦增殖豆的機(jī)樸制細(xì)胞轎周期至調(diào)控廳異常坑與疾夠病32驅(qū)動(dòng)擔(dān)機(jī)制檢查亡機(jī)制CD圍I-checkpointCDK4,6/cyclinDCDK2/cyclinECDK2/cyclinACDK1/cyclinBCyclin-CDK+細(xì)胞惡性增殖驅(qū)動(dòng)力增強(qiáng)檢查機(jī)制失靈腫瘤編細(xì)胞昏惡性滾增殖命的機(jī)盜制1．細(xì)彎胞周勁期驅(qū)廳動(dòng)機(jī)糠制失第控■Cy魄cl含in惱s的過(guò)司表達(dá)千（Ov愧er裝e訂xp芒re接ss望io睡n櫻of污c侍yc玻li績(jī)ns）腫瘤粗的發(fā)穩(wěn)生與cy匯cl盡in（D、E）過(guò)丸量表棋達(dá)有佳關(guān)?！綜哄yc狀li遠(yuǎn)n磚D1（Bc蘭l-散1）過(guò)舟表達(dá)外原因】（原弦癌基語(yǔ)因）▲基因鍛擴(kuò)增膠（Cy沙cl午in炕D1過(guò)表亂達(dá)的駕主要館機(jī)制畫）乳腺古癌、割胃癌本、食冶道癌圣存在Cy術(shù)cl菌in扮D1基因轟擴(kuò)增匯過(guò)度優(yōu)。細(xì)胞份增殖吐異?！旧欝w倒宮位（Ch印ro子mo擠so蛋me慌in仗ve宴rs翠io音n）Cy案cl錄in戚D1基因薪倒位沈于甲批狀旁醒腺啟徹動(dòng)子券控制撐下Cy齡cl填in挖D1蛋白短合成慨↑▲染色甲體易轟位（Ch弦ro饑mo略so牛me頌t菜ra褲ns違lo凈ca箭ti定on)甲狀遇旁腺?zèng)]腺癌Bc物l-礙1沸t(數(shù)11它:1仆4)酷(鍛q1蘆3:啄q3昌2)易位Cy減cl花in載D1受Ig重鏈宮基因舅增強(qiáng)教子影餐響Cy尊cl獨(dú)in嫁D(zhuǎn)1表達(dá)蔥↑（p1碰5:般q1唱3）■CDK表達(dá)異常主要見于CDK4、CDK6過(guò)表達(dá)。CDK4↑+cyclinD結(jié)合↑CDK4/cyclinD↑CDKs表達(dá)↑

pRbpRb磷酸化↑細(xì)胞增殖過(guò)度

E2F↑G1/S過(guò)渡加速【CyclinD過(guò)表達(dá)致腫瘤機(jī)制】CyclinD過(guò)表達(dá)+生長(zhǎng)因子

CDKs瀑布效應(yīng)↑細(xì)胞增殖過(guò)度易發(fā)生細(xì)胞癌變細(xì)胞增殖異常▲基因突變CyclinD1T286突變CyclinD1泛素化受阻CyclinD1↑可能細(xì)胞增殖異?！鯟DI表達(dá)不足和突變

腫瘤細(xì)胞中常出現(xiàn)CDI（腫瘤抑制基因）表達(dá)不足或突變。

▲InK4失活

【p16InK4基因失活原因】

突變或缺失、染色體易位、p16InK4高度甲基化。

【Mechanism】p16InK4基因表達(dá)↓CDK4與cyclinD結(jié)合↓細(xì)胞周期處在“易于”被啟動(dòng)狀態(tài)

易發(fā)生細(xì)胞癌變

可能細(xì)胞米增殖頂異常正常

【Mechanism】

p53基因突變P21cip1轉(zhuǎn)錄↓DNA受損細(xì)胞增殖↑▲

Kip/Cip含量減少（DeficientexpressionofKip/Cip）

P21cipl功能cyclins/CDKs活性↓細(xì)胞周期速度↓增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）阻滯DNA復(fù)制2.細(xì)胞周期監(jiān)控機(jī)制受損(Impairmentofcheckpointsystem)

主要原因：G1/S、G2/M檢查點(diǎn)異常失察結(jié)果：探測(cè)DNA損傷功能降低

（如發(fā)現(xiàn)不了DNA損傷，會(huì)導(dǎo)致基因缺失、易位、染色體重排等）

表人類腫瘤p53基因突變熱點(diǎn)和頻率腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)腫瘤型突變頻率（%）突變熱點(diǎn)肺癌56157，248，273前列腺癌30不確定結(jié)腸癌50175，245，248，273肝細(xì)胞癌45249食道癌45不確定膠質(zhì)癌25175、248卵巢癌44273乳腺癌22175、248、273胰腺癌44273子宮內(nèi)膜癌22248皮膚癌44248、278甲狀腺癌13248、273胃癌41不確定白血病12175、248頭頸鱗癌37248宮頸癌7273膀胱癌34280軟組織肉瘤31不確定細(xì)胞遲增殖碌異常

■G2/M交界處失察

G2/M交界處

DNA雙鏈斷裂激活DNA損傷檢查點(diǎn)阻止細(xì)胞進(jìn)入M期誘導(dǎo)修復(fù)基因轉(zhuǎn)錄完成斷裂的DNA修復(fù)

▲失去G2/M檢查點(diǎn)的阻滯作用染色體發(fā)生重排、丟失細(xì)胞目增殖瞧異常黃芪否和三朗七主吉要有給效成銅分配則伍對(duì)尊氧化狡損傷糠所致著的Ｐ狀Ｃ１凈２細(xì)恩胞凋沒亡及泄其活堅(jiān)性氧笛、線妨粒體集膜電苗位的撕影響納米吳雄黃業(yè)對(duì)肺糞癌A5欠49細(xì)胞紡增殖極影響智及其寸機(jī)制尺的探騾討丹參跑酮ⅡA磺酸樸鈉對(duì)廟胰腺鉗癌BX柄-P譜C-袖3細(xì)胞狠系增撕殖與途細(xì)胞籠周期鄭調(diào)控鄰因子待表達(dá)撇的影評(píng)響40細(xì)胞叛凋亡重異常跪與疾陣病概述細(xì)胞菌凋亡皺的過(guò)死程與具調(diào)控細(xì)胞迅凋亡攀失調(diào)俯與疾禾病細(xì)胞乖凋亡偏與疾死病的隊(duì)防治細(xì)胞慘凋亡鋒異常氣的發(fā)露生機(jī)丘制凋亡相關(guān)基因激活DNase激活、Caspases激活巨噬細(xì)胞吞噬分解凋亡細(xì)胞悉尼·布雷諾爾羅伯特·霍維茨約翰·蘇爾斯頓2002年諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者?細(xì)胞凋亡大致過(guò)程(Theprocessofapoptosis)+cAMP、Ca2+、神經(jīng)酰胺死亡信號(hào)凋亡誘導(dǎo)因素受體凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡基因激活

凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞清除

一、細(xì)胞凋亡的概述細(xì)胞凋亡的概念細(xì)胞凋亡異常?42核固輩縮或這碎裂凋亡鞭小體雜形成(a域po惠pt潑ot花si返s準(zhǔn)bo薄dy醒)細(xì)胞浸皺縮出芽染色敞質(zhì)邊月集炎癥衣反應(yīng)無(wú)炎悠癥反使應(yīng)ApoptotsisbodynecrosisReleaseofintracellularcontentsInflammationap蓋op鑼to蓬si嚴(yán)s細(xì)胞啟腫脹細(xì)胞理結(jié)構(gòu)等全面心破穩(wěn)壞細(xì)胞萬(wàn)凋亡物與壞某死形商態(tài)學(xué)敬改變盒的差硬別凋亡細(xì)胞(掃描電鏡)凋亡細(xì)胞(透射電鏡)APLApoptosis形態(tài)學(xué)改變（Themorphologiccharacteristicsofapoptosis）細(xì)胞凋亡異常44細(xì)胞廣凋亡濟(jì)的生桿化改鋼變內(nèi)源差性核慈酸內(nèi)簽切酶涉的激候活DN維A片段必化DN續(xù)A雙鏈掩在核揭小體杏連接素區(qū)被橫核酸耀內(nèi)切上酶切騎割而坑斷裂鼠成18生0-錄20套0bp或其屢整倍燦數(shù)的蹄片段稅。凋亡栽蛋白樓酶ca夫sp稱as框e的激繪活核小匪體30nm染色哭質(zhì)的失基本筑結(jié)構(gòu)DNA片段長(zhǎng)度約為200bp酶切點(diǎn)細(xì)胞愿凋亡況的生講化改他變內(nèi)源漠性核坑酸內(nèi)新切酶能的激信活DN霧A片段盯化DN賠A雙鏈悠在核譜小體字連接哲區(qū)被勺核酸癥內(nèi)切辛酶切朋割而艙斷裂慘成18持0-減20添0bp或其層整倍炮數(shù)的辨片段彈。電泳竊呈特捎征性塞的“梯玻”狀勝條帶(l粒ad貼de以r另pa取tt瞧er兔n)“梯”湊狀條林帶(l儲(chǔ)ad運(yùn)de跡r忘pa論tt簡(jiǎn)er憂n)壞死曬條帶細(xì)胞冰凋亡何的生凍化改撿變:內(nèi)源鵲性核歌酸內(nèi)泳切酶淚的激牧活凋亡先蛋白議酶cas封pa刻se的激填活滅活日凋亡臟抑制講蛋白分解鍵與細(xì)聲胞骨呢架構(gòu)老成相童關(guān)的仰蛋白直接扶作用倘于細(xì)袍胞結(jié)障構(gòu)使誕之解曲體瓦解僑核結(jié)曬構(gòu)成孤核碎欣片含半沸胱氨也酸的惡門冬勻氨酸民特異召水解謹(jǐn)酶(cys宵te飽in童e渾-c蛋on佛ta骨in瘋in鼓gas膏par凱ta慢te什-s浪pe吊ci津fi裁c街pr旱ot鹽eas衡e)■Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個(gè)成員(Caspase1-14)。細(xì)胞凋亡異?！鯟aspase信號(hào)通路分類

上游（啟動(dòng)型）（Caspase-8-10）下游（效應(yīng)型）（Caspase-3,-6,-7）（共同通路）▲

Caspase（Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基結(jié)合（二聚體）

caspase活化（四聚體）■結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基剪切膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Apaf-1活化Cyt.c線粒體途徑（Intrinsicormitochondrialpathway）

Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosome細(xì)胞湊凋亡壯異常

AIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3Pro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD（抑制性CAD）CAD（caspase活化DNA酶）CDA進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)降解DNA細(xì)胞凋亡剪切細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白caspase-9

4．Activationofcaspase-3（共同通路）(Effectorcaspase)Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡異常表1細(xì)胞交凋亡學(xué)與細(xì)傷胞壞肢死的比校凋亡鬧壞闖死性質(zhì)生理達(dá)性或缸病理僻性,特異購(gòu)性病理關(guān)性,非特離異性誘因較弱設(shè)刺激強(qiáng)烈造刺激凋亡筍小體有無(wú)基因論調(diào)控有無(wú)形態(tài)喜變化細(xì)胞皺縮，胞膜及細(xì)胞器相對(duì)完整，核固縮細(xì)胞腫脹,細(xì)胞結(jié)構(gòu)全面破壞主動(dòng)過(guò)程,有新蛋白合成被動(dòng)過(guò)程,無(wú)新蛋白合成DNA電泳DNA片狀不規(guī)則，電泳多呈涂抹狀DNA片段化電泳呈“梯”狀條帶

無(wú)有

炎癥反應(yīng)生化戴特點(diǎn)53細(xì)胞咐凋亡嬌異常痰與疾建病概述細(xì)胞驅(qū)凋亡屋的過(guò)鐵程與仙調(diào)控細(xì)胞缸凋亡睬失調(diào)碎與疾速病細(xì)胞良凋亡裁與疾布病的甩防治細(xì)胞委凋亡照異常板的發(fā)憶生機(jī)肌制54細(xì)胞姓凋亡狂的過(guò)招程與岔調(diào)控

凋亡信號(hào)

凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

凋亡相關(guān)基因激活

細(xì)胞凋亡的執(zhí)行

凋亡細(xì)胞的清除ap深op掠to脂si殺s凋亡磁過(guò)程露與調(diào)泊控凋亡艘過(guò)程+受體cA俯MPCa2+神經(jīng)賢酰胺凋亡苗誘導(dǎo)憶因素死亡沖信號(hào)凋亡松相關(guān)盤基因走激活DN霉as鴨e激活Ca疑sp浙as回es激活巨噬基細(xì)胞呆吞噬序分解家凋亡機(jī)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)基因慶激活執(zhí)行凋亡凋亡細(xì)胞的清除ap州op梯to福si恨s凋亡垃過(guò)程桐與調(diào)載控凋亡沿過(guò)程Ⅰ受體cA哪MPCa詞2+神經(jīng)團(tuán)酰胺凋亡武相關(guān)既基因尊激活信號(hào)亭轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞捷膜細(xì)胞帳核凋亡誘導(dǎo)因素+Dn撲as銜e激活Ca東sp幣as將es激活死亡信號(hào)ap蠢op艷to趨si版s凋亡派過(guò)程靈與調(diào)壞控凋亡掏過(guò)程ⅡDN感as蘋e激活Ca鐘sp氣as捧es激活凋亡聽細(xì)胞扇的清撐除凋亡痕執(zhí)行58凋亡懲信號(hào)生理乳性凋歇亡信巨號(hào)激素盛或生扣長(zhǎng)因幟子的襪直接舌作用病理尺性凋奸亡信帳號(hào)激素狗或生訴長(zhǎng)因車子的彩間接歪作用59誘導(dǎo)妻性因勿素理化陳因素聽射跡線、句化療啦藥微生幅物學(xué)襖因素既細(xì)霉菌、頂病毒免疫牌性因架素抑制追性因肥素病理搞性凋蓬亡信練號(hào)化學(xué)借促癌信物質(zhì)病毒EB病毒60細(xì)胞本凋亡恭信號(hào)濤的轉(zhuǎn)尼導(dǎo)(tr棵an反sd付uc級(jí)ti識(shí)on)死亡輕受體裂介導(dǎo)才的凋底亡通凝路內(nèi)質(zhì)王網(wǎng)介插導(dǎo)的欄凋亡蹲通路線粒藏體介個(gè)導(dǎo)的蘭凋亡惕通路死亡滿受體賄介導(dǎo)山的凋量亡通節(jié)路61死亡礦受體--是一遇類通日過(guò)與橫相應(yīng)棚配體絕結(jié)合敏，傳遞充細(xì)胞凱凋亡眠信號(hào)尚的膜液受體配體凱：TN驅(qū)F-α、Fa捉sL、TR爐AI韻L等死亡附受體步介導(dǎo)稼的凋洞亡通新路62死亡賠受體鴉介導(dǎo)搖的凋疊亡通襪路63死亡徑受體爭(zhēng)介導(dǎo)勒的凋海亡通告路64Fa獄s細(xì)胞阿膜FasL腫瘤唐壞死真因子婆受體斜家族Caspase-1降解H1組蛋白DNA暴露酶切位點(diǎn)胞外抗Fa顆s抗體番、免船疫細(xì)紅胞表糾面的Fa塵sL及可銳溶性Fa裹sL等神經(jīng)鞘磷脂酶活性神經(jīng)酰胺激活蛋白激酶caspases級(jí)聯(lián)反應(yīng)Ca2+信號(hào)系統(tǒng)核酸內(nèi)切酶細(xì)胞凋亡65線粒縱體介動(dòng)導(dǎo)的肝凋亡任通路由死累亡受連體非泳依賴箭的凋揭亡信菌號(hào)啟怠動(dòng)66線粒體內(nèi)外膜間通透性轉(zhuǎn)換孔(PTP)開放

線粒體膜通透性增大

凋亡啟動(dòng)因子釋放

細(xì)胞凋亡線粒體跨膜電位(ψm)凋亡誘導(dǎo)因素Ca2+、NO、缺章血、賣缺氧擁及活葬性氧爐等？線粒夠體介孟導(dǎo)的蛙凋亡顏通路67線粒雜體介茫導(dǎo)的矩凋亡惱通路Ca2+、NO、缺甩血、倆缺氧港及活秀性氧制等68線粒馬體介屈導(dǎo)的斧凋亡氧通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等69線粒男體介揉導(dǎo)的蟻凋亡抓通路Ca2+、

NO、缺血、缺氧及活性氧等70Ca2+、NO、缺散血、義缺氧棄及活振性氧傲等死亡才受體腥通路線粒業(yè)體通陸路小結(jié)71凋亡駝相關(guān)京基因愛的激啄活--凋亡琴相關(guān)亭基因廈按預(yù)穿定程術(shù)序激雖活執(zhí)份行凋青亡所超需的烈各種塑酶類內(nèi)源根性核辦酸內(nèi)揀切酶凋亡補(bǔ)蛋白失酶Ca妥sp趴as勤es組織顏型轉(zhuǎn)痛谷氨黎酰胺謠酶需鈣漂蛋白基酶可使蕉肌動(dòng)耕蛋白污、纖老維連代接蛋或白和咱粘附葡蛋白Ⅱ等交顆聯(lián)形閥成僵溫硬不趣溶的犯蛋白明，凋堂亡小匹體參與逃酶的賀活化膽和膜騾的再葛塑72凋亡誘導(dǎo)因素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)啟動(dòng)凋亡程序凋亡雙向調(diào)控基因C-myc抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL-促進(jìn)凋亡基因wtp53Bax+凋亡宅的調(diào)狀控基夏因73促凋冶亡基網(wǎng)因wtP5尚3細(xì)胞凋亡修復(fù)失敗細(xì)胞阻滯于G1期缺陷的DNAwtP53CIP表達(dá)修復(fù)成功細(xì)胞周期“分子瘋警察反”?74P5桑3介導(dǎo)爬的凋插亡反烏應(yīng)模尾式P53BaxBcl-2Caspase-9Caspase3,6,7蛋白溶解細(xì)胞凋亡CtyCATPApaf-1線粒體BidFasDRSCaspase-8,10銜接子抑制圈凋亡位基因Bc匆l-武2抗凋棚亡機(jī)國(guó)制:抑制仗促凋閑亡性竭調(diào)節(jié)我蛋白(Ba棚x等)抑制ca造sp往as鉤es的激渾活抗氧化作用抑制線粒體釋放促凋亡的蛋白維持細(xì)胞鈣穩(wěn)態(tài)即B細(xì)胞砍淋巴折瘤/白血腐病-2基因(Bcel委l儉ly聲mp盤ho斯ma聲/leu曉ke智mi蔽a-2，Bc蔑l-熄2)76C-戶my姥c(癌基懼因)對(duì)細(xì)攪胞凋草亡具敘有雙逼向調(diào)青節(jié)作揮用C-myc增殖

有GF凋亡無(wú)GF雙向局調(diào)控橡基因77凋亡炎細(xì)胞互的清額除吞噬業(yè)細(xì)胞相受體麻對(duì)凋飛亡細(xì)頂胞識(shí)逮別（凋浮亡細(xì)特胞有扇死亡蒜標(biāo)記仁）凝集愿素：識(shí)別沉細(xì)胞肢表面路糖類Vi聾ct頁(yè)ro級(jí)ne芽ct襖in受體珍：由血盼小板底反應(yīng)冰蛋白寺介導(dǎo)磷脂妙酰絲巡壽氨酸理受體底：磷脂以酰絲眨氨酸78

凋亡信號(hào)凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除小結(jié)災(zāi)：生理性凋亡信號(hào)病理性凋亡信號(hào)死亡受體介導(dǎo)的凋亡通路線粒體介導(dǎo)的凋亡通路內(nèi)質(zhì)網(wǎng)介導(dǎo)的凋亡通路激活執(zhí)行凋亡所需的各種酶類內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶

凋亡蛋白酶caspases等吞噬細(xì)胞凝集素的作用血小板反應(yīng)蛋白介導(dǎo)吞噬磷脂酰絲氨酸受體的作用79細(xì)胞配凋亡仔與疾撈病概述細(xì)胞極凋亡括的過(guò)群程與鄭調(diào)控細(xì)胞史凋亡度失調(diào)參與疾辰病細(xì)胞頓凋亡炕與疾另病的還防治細(xì)胞悲凋亡崇異常駐的發(fā)菊生機(jī)算制80細(xì)胞廈凋亡橡異常宮發(fā)生獲機(jī)制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活81超氧翼陰離嘉子（O2-·）朝羥自姻由基拌（OH.）湖過(guò)逆氧化銜氫（H2O2）等氧化漸損傷氧化歲應(yīng)激(ox笛id痕at拿iv詳e釣st糾re珠ss濫)電離輻射等氧自由基生物大分子氧化損傷82氧化舉應(yīng)激賊致細(xì)雜胞凋標(biāo)亡的叉機(jī)制:引起鄉(xiāng)豐鈣穩(wěn)哪態(tài)失渾衡及化線粒講體損諸傷促進(jìn)飼凋亡馬基因刷的表眼達(dá)激活Ca2+/M追g2+依賴準(zhǔn)的核校酸內(nèi)搬切酶損傷DN瓶A，激刷活P5緩3基因脂質(zhì)油過(guò)氧爪化作黑用損眼傷細(xì)故胞膜83鈣穩(wěn)仿態(tài)失攻衡胞內(nèi)Ca2+濃度升高TNF-α,抗CD3抗體等激活核酸內(nèi)切酶激活谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶Ca2+使DNA易被切割促凋亡基因表達(dá)細(xì)胞凋亡84Ca2+、NO、缺吧血、時(shí)缺氧蘋及活羨性氧蒙等死亡嶺受體夠通路線粒罩體通鄉(xiāng)豐路線粒喝體損阿傷85凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行凋亡細(xì)胞的清除凋亡誘導(dǎo)因素(+)細(xì)胞座凋亡燈異常裂發(fā)生壓機(jī)制氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷死亡受體的激活86細(xì)胞傭凋亡陡失調(diào)忘與疾合病細(xì)胞凋亡不足細(xì)胞凋亡過(guò)度細(xì)胞棍凋亡磨不足門與過(guò)附度并瞧存“該死倆的細(xì)吉胞沒船死”“不該監(jiān)死的母細(xì)胞瞇死了塘”87細(xì)胞來(lái)凋亡質(zhì)不足腫瘤“該死滴的細(xì)姨胞沒隊(duì)死”凋亡抑制Bcl-2基因表達(dá)增加P53基因突變或缺失細(xì)胞癌變?cè)鲋呈Э啬[瘤形成病毒病感染參性疾蕩病細(xì)胞姐凋亡泛不足“該死翅的細(xì)摟胞沒飼死”腫瘤凋亡槍促進(jìn)飾基因奇的P5文3失活凋亡破抑制行基因bc采l-歇2的過(guò)醋表達(dá)滅活I(lǐng)C悠E痘病鼓毒產(chǎn)衣生IC棵E的抑登制物89細(xì)胞愛凋亡摘過(guò)度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷“不該南死的愉細(xì)胞木死了失”心肌竭細(xì)胞狗凋亡傍的可楚能機(jī)據(jù)制：氧化謠應(yīng)激缺血距缺氧→死亡籠受體Fas表達(dá)租顯著濤上調(diào)缺氧→P5謝3基因國(guó)激活90細(xì)胞暑凋亡但過(guò)度心血管疾病心肌缺血與缺血-再灌注損傷心力衰竭病毒感染HIV感染SARS冠狀病毒感染

神經(jīng)元退行性疾病阿爾茨海默氏病帕金森氏病等“不該填死的扮細(xì)胞功死了驅(qū)”細(xì)胞冊(cè)凋亡宰抑制收除了援參與螞腫瘤反的發(fā)濟(jì)病過(guò)嗓程，枯也涉野及癌漲細(xì)胞費(fèi)的轉(zhuǎn)貌移發(fā)生生。■異常融合蛋白慢性髓細(xì)胞性白血?。–ML）染色體易位t(9；22)(Ph染色體)Bcr-abl融合基因

NF-B活化、細(xì)胞凋亡速率↓表達(dá)和產(chǎn)生p210Bcr-abl蛋白質(zhì)

CML髓系祖細(xì)胞的克隆擴(kuò)增腫瘤發(fā)生存在■病毒的癌基因HBV編碼的HBX是Caspase-3的強(qiáng)效抑制物，與肝癌發(fā)生密切相關(guān)。細(xì)胞凋亡異常92細(xì)胞趨凋亡符不足跡與過(guò)印度并尊存動(dòng)脈敵粥樣握硬化(a劇th辦er歉os以cl梁er冷os違is仁,A牌S)致病因素血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡過(guò)度平滑肌細(xì)胞凋亡相對(duì)不足粥樣硬化灶形成93細(xì)胞確凋亡舅在疾咸病防爆治中證的意員義防治銳思路凋亡幣不足凋亡例過(guò)度凋亡誘導(dǎo)因素凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)凋亡相關(guān)基因激活細(xì)胞凋亡的執(zhí)行誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡抑制細(xì)胞凋亡(+)氧化損傷鈣穩(wěn)態(tài)失衡線粒體損傷(-)(-)94細(xì)胞該凋亡繞在疾踢病防傷治中還的意弓義合理令利用居凋亡盒相關(guān)緣瑞因素用外慕源性TN景F誘導(dǎo)堤白血釘病細(xì)弓胞凋招亡治軌療白杏血病用神巴經(jīng)生精長(zhǎng)因后子治匆療阿揮爾茨名海默方氏病95細(xì)胞勾凋亡踏在疾崖病防攏治中緞的意桿義合理粗利用腰凋亡斬相關(guān)遇因素干預(yù)卡凋亡合信號(hào)繳轉(zhuǎn)導(dǎo)用阿崇霉素乳刺激紙腫瘤扒細(xì)胞敗表達(dá)Fa銜s，促使搞腫瘤順細(xì)胞頭凋亡用環(huán)誕胞霉球素A阻抑創(chuàng)線粒孤體跨惑膜電枕位下吊降和防夠止PT岔P開放材防止員細(xì)胞辨凋亡96細(xì)胞熟凋亡葛在疾新病防翼治中聽的意該義合理匠利用模凋亡跌相關(guān)踢因素干預(yù)鮮凋亡酸信號(hào)墓轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)增凋亡撕相關(guān)曾基因向腫抽瘤細(xì)樸胞導(dǎo)餐入野派生型p5蘆3基因憐，促使帳腫瘤大細(xì)胞萄凋亡97細(xì)胞氣凋亡廟在疾斥病防誕治中攤的意愉義合理龜利用腿凋亡常相關(guān)窯因素干預(yù)高凋亡享信號(hào)浪轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)漫凋亡犯相關(guān)越基因控制謹(jǐn)?shù)蛲龌毕嚓P(guān)弱的酶用鋅辟抑制借核酸煮內(nèi)切球酶和ca溉sp扔as籍es的活彩性治尼療AD和AI獎(jiǎng)DS用鈣創(chuàng)阻滯加劑抑固制核博酸內(nèi)逐切酶家和ca舅sp澤as皮es防治踐缺血蛋再灌市注損胡傷■內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶激活Ca2+/Mg2+增加核酸內(nèi)切酶活性Zn2+抑制核酸內(nèi)切酶活性■DNA片段化（DNAladdingpattern）

激活核酸內(nèi)切酶核小體連接區(qū)發(fā)生DNA降解寡核小體片段（180～200bp的倍數(shù)）■鈣超載（Calciumoverload）Ca2+載體A23187B淋巴細(xì)胞內(nèi)[Ca2+]↑誘導(dǎo)B細(xì)胞凋亡（Ca2+在細(xì)胞凋亡中充當(dāng)?shù)蛲鲂盘?hào)傳遞的角色）2.生化改變（Thebiochemicalcharacteristicsofapoptosis）細(xì)胞凋亡異常■細(xì)胞膜磷脂酰絲氨酸外翻（caspase激活、PKC活化、蛋白合成等）

?凋亡信號(hào)（Themainlyinducedfactorsofapoptosis）

Table：Influenceoffactorsofapoptosis

誘導(dǎo)性因素（Inducers）抑制性因素（Inhibitors）理化因素射線、高溫、強(qiáng)酸、細(xì)胞因子IL-2、NGF等強(qiáng)堿、應(yīng)激、抗癌藥激素ACTH、睪丸酮、雌激素激素和因子糖皮質(zhì)激素、TNF其它Zn2+、苯巴比妥、半胱氨免疫性因素CTL分泌的粒酶酸蛋白酶抑制劑、EBV、病原體因素HIV、HCV牛痘、病毒、中性氨基酸

細(xì)胞凋亡異常二、肌細(xì)胞閃凋亡嗓的調(diào)籍控凋亡廢信號(hào)糾可通聯(lián)過(guò)下鈔列環(huán)淹節(jié)誘羨導(dǎo)細(xì)向胞凋宜亡1．氧商化損歷傷（Ox狂id笨at真io笛n但da桑ma秀ge）氧自陵由基短破壞應(yīng)了機(jī)膜體正棗常的壤氧化/還原遺動(dòng)態(tài)疲平衡石，造御成生聾物大問(wèn)分子歐的氧用化損淹傷，暗形成預(yù)嚴(yán)重犬的氧羞化應(yīng)隸激狀凈態(tài)。【M逐ec接ha恐ni扔sm呀】激活p5登3基因慮、消閱耗AT潑P、生前物膜膚脂質(zhì)度過(guò)氧妥化、值激活革核酸比內(nèi)切徒酶,啟動(dòng)棕細(xì)胞歸凋亡爽。各種訪氧化姓劑、原缺氧于等直擱接通吵過(guò)氧信化損吸傷誘是導(dǎo)細(xì)篩胞凋損亡。2．鈣超膜載（Ca繼lc掏iu襪m愛ov名er鐘lo害ad）3．線譽(yù)粒體料損傷擺（Mi援to聲ch義on克dr粱ia叢d改am腎ag陸e）4．死裝亡受阿體的漢激活凋亡擇誘導(dǎo)陸信號(hào)噴等胞漿[C編a2+]未↑■激活Ca2+/M池g2+依賴建的核壤酸內(nèi)強(qiáng)切酶虹，降膊解DN攤A鏈；■激活芳谷氨挽酰胺舍轉(zhuǎn)移逗酶，裂促使印細(xì)胞群骨架存分子覆之間灑發(fā)生滿廣泛最交聯(lián)圖，有鐵利于凋向亡小蔬體形信成；■激活屠核轉(zhuǎn)揪錄因匠子，飄加速畫細(xì)胞賀凋亡梯相關(guān)滾基因馳的轉(zhuǎn)汗錄；■在AT贊P參與融下，窮暴露毫出核田小體模之間進(jìn)的連分接區(qū)虎，有刑利于DN章A內(nèi)切么酶切割DN枕A。鈣超留載引常起凋潔亡機(jī)抹制細(xì)胞仔凋亡細(xì)胞荷凋亡堂異常1．死亡受體通路（Extrinsicorcytoplasmicpathway）■死亡受體TNFR、Fas、DR3、DR4、DR5等是一類通過(guò)與相應(yīng)配體結(jié)合，傳遞細(xì)胞凋亡信號(hào)的細(xì)胞膜蛋白?！鐾罚╬athway）細(xì)胞凋亡異常FS牽ALFA各DDPr楚o-笨ca到sp襲as殖e-憑8Ca芝sp藥as扭e-愿8Ca悉sp繡as勺e-痰3Pr鹿o-低ca芒sp董as釘e-缺3細(xì)胞凋亡生長(zhǎng)潮因子樓、信景號(hào)、Fa爭(zhēng)s抗體FA仆SFA感DD（Fa烘s-喂as匯so拐ci憶at炭ed鼻d濤ea臘th央d佳om權(quán)ai繁n）；DD（de丑at辯h驚do姨ma覺in）；DE類D（de械at燙h神ef題fe醒ct訪or類d延om艱ai盲n）。DE廚DDE捎DDDca該sp削as屢e-階10細(xì)胞科凋亡?細(xì)胞頓凋亡專信號(hào)市的轉(zhuǎn)沙導(dǎo)細(xì)胞練凋亡紐奉異常c-暑FL帥IP莖:茂ce妨ll遍ul省ar唱F暴as假-a島ss草oc塵ia炎te掉d虧de高at降h桐do念ma促in償-l槳ik僵e獅IL抖-1飛b更et備a-窯co省nv嚇er殺ti通ng攻e遍nz倘ym越e刷in煉hi援bi此to映ry唇p煩ro袖te李in膜通透性↑、線粒體腫脹、△m↓Apaf-1活化Cyt.c

2．線粒體途徑（Intrinsicormitochondrialpathway）

Ca2+NO缺血缺氧活性氧MPT開放Cyt.c+Pro-caspase-9Caspase-9ATPApaf-1+Apaf-1活化Cyt.cCARDapoptosome細(xì)胞奇凋亡獨(dú)異常

AIFcaspase-independentapoptosisPro-Caspase-3凋亡Caspase-3Pro-caspase-2caspase-2Pro-caspase-6Caspase-6Pro-caspase-7caspase-7Pro-caspase-9ICAD（抑制性CAD）CAD（caspase活化DNA酶）CDA進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)降解DNA細(xì)胞凋亡剪切細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白caspase-9

4．Activationofcaspase-3（共同通路）(Effectorcaspase)Caspase-3Pro-caspase-3細(xì)胞凋亡異常1.Caspases■Caspase屬于半胱氨酸蛋白酶家族，14個(gè)成員(Caspase1-14)。細(xì)胞凋亡異常?細(xì)胞凋亡的執(zhí)行■Caspase信號(hào)通路分類

上游（啟動(dòng)型）（Caspase-8-10）下游（效應(yīng)型）（Caspase-3,-6,-7）（共同通路）▲

Caspase（Ced-3亞家族）死亡受體通路線粒體途徑大小亞基結(jié)合（二聚體）

caspase活化（四聚體）■結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

Pro-caspase：NH2末端結(jié)構(gòu)域、20KD亞基、10KD亞基剪切2.內(nèi)源方性核逢酸內(nèi)欠切酶?細(xì)胞攻凋亡塞的調(diào)輪控機(jī)納制表細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因功能基因抑制凋亡基因Bcl-2Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等促凋亡基因P53、