主要內(nèi)容◆后處理的目的和評價標(biāo)準(zhǔn)◆

后處理的常規(guī)方法◆常見特殊試劑的淬滅及處理

◆不同溶劑反應(yīng)的處理

◆萃取操作

◆酸堿化處理

◆產(chǎn)物是氨基酸類的處理

◆易燃易爆或劇毒品的后處理

◆后處理常見問題的解決技巧

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/00

后處理的目的和評價標(biāo)準(zhǔn)

◆

目的◎分離提純得到純的產(chǎn)品◆評價標(biāo)準(zhǔn)

◎

產(chǎn)品是否最大限度的保質(zhì)保量得到◎

原料、中間體、溶劑及有價值的副產(chǎn)物是否最大限度的得到回收利用◎

后處理步驟，無論是工藝還是設(shè)備，是否足夠簡化◎

三廢量是否達(dá)到最小

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/11后處理的常規(guī)方法反應(yīng)混合物過濾／旋干溶劑淬滅／萃取蒸餾（常壓／減壓／水蒸氣）重結(jié)晶色譜技術(shù)（TLC／Column）吸附／干燥PerfectReaction一般做完反應(yīng)后，應(yīng)該首先采用萃取的方法，先除去一部分雜質(zhì)

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/22常見特殊試劑的淬滅及處理選擇合適的淬滅試劑，要充分考慮到產(chǎn)物的穩(wěn)定性以及后處理的難易程度;

如果淬滅過程會大量放熱，須在冷卻下進(jìn)行淬滅;

不要過分依賴文獻(xiàn)，而不對反應(yīng)進(jìn)行監(jiān)控。只有當(dāng)TLC或其他分析手段顯示反應(yīng)結(jié)束，才能對反應(yīng)進(jìn)行淬滅;

可能的話，后處理應(yīng)在淬滅后盡快進(jìn)行。Notes:在后處理前，推薦取一點反應(yīng)液留作樣品，以供對后處理好的反應(yīng)液對照比較。\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/33常見特殊試劑的淬滅及處理DIBAL-HLAH:LiAlH4SP007，在-780C用3MNaOH淬滅，升溫至室溫后再用3M

NaOH洗滌SP011，在00C加水淬滅，再加10%NaOH，然后過濾處理難點：反應(yīng)淬滅后，產(chǎn)生大量不溶于水的粘性鋁化合物

常用淬滅劑：十水硫酸鈉、乙酸乙酯／乙醇、水

SP010，在00C加水淬滅，再加10%NaOH，然后過濾\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/44LAH常見特殊試劑的淬滅及處理LithiumAluminumHydride(xg):

1.用適量乙醚稀釋后冷卻到00C；2.慢慢加入xmL水；3.加入xmL15%氫氧化鈉水溶液；4.再加入3xmL水；5.升溫到室溫攪拌15分鐘；6.加入一些無水MgSO4；7.攪拌15分鐘后過濾除鹽。

DIBAL-HDiisobutylAluminumHydride(xmmol):1.用適量乙醚稀釋后冷卻到00C；2.慢慢加入0.04xmL水；3.加入0.04xmL15%氫氧化鈉水溶液；4.加入0.1xmL水；5.升溫到室溫攪拌15分鐘；6.加入一些無水MgSO4；7.攪拌15分鐘后過濾除鹽。\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/55常見特殊試劑的淬滅及處理GrignardReagent常用sat.NH4Cl或NaHCO3淬滅SP49b,sat.

NH4Cl淬滅Note:注意淬滅時的加料順序\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/66PPh3P=O常見特殊試劑的淬滅及處理SP005，酸堿化處理SP015c，先脫Boc，再分離極性相對較小的產(chǎn)物，可以將反應(yīng)混合物懸浮于hexane/ether的混合溶劑中，通過非常短的硅膠柱過濾，用醚類作為洗脫劑。

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/77常見特殊試劑的淬滅及處理種類處理方法＊BoronCompounds

加入MeOH，生成了(MeO)3B，旋蒸除去

PCC/PDC

通過硅藻土、硅酸鎂載體等過濾除去Jones

Reagent

加入異丙醇直至反應(yīng)體系顏色從橙色或紅色變成綠色CopperSalts

用飽和NH4Cl水溶液來淬滅反應(yīng)，再在室溫下攪拌一段時間至溶液成深藍(lán)色，分掉水相R3Sn-XByproducts

可以通過KF與硅藻土的混合物過濾，也可以通過硅膠短柱，以反應(yīng)溶劑（加~2-5%的Et3N）為洗脫劑來除去MetalSalts

許多過渡態(tài)金屬可以與硫化物生成沉淀除去。通常可以用Na2S水溶液來洗滌

＊FromNotVoodooWebsite\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/88不同溶劑反應(yīng)的處理AcetonitrileTHF/Dioxanedi-/trialkylamines/pyridineAlcoholsDMF/DMSObenzene/toluene/xylene與水混溶，方便的話在后處理前預(yù)先除去

與水及有機溶劑都混溶，在進(jìn)行水相后處理時應(yīng)先除去

與水混溶，安全的做法是,在進(jìn)行水相后處理時先除去

大極性的高沸點溶劑，與水混溶，很難除去

不溶于水,可直接萃取或先除去

用稀鹽酸洗滌

，或用10%CuSO4水溶液洗滌

＊FromNotVoodooWebsite\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/99萃取操作萃取原理萃取溶劑的選擇

利用物質(zhì)在兩種不互溶（或微溶）溶劑中溶解度或分配比的不同來達(dá)到分離提純目的

萃取溶劑的選擇，應(yīng)根據(jù)被萃取化合物的溶解度而定，同時要易于和溶質(zhì)分開，最好用低沸點溶劑。一般難溶于水的物質(zhì)用石油醚等萃取；較易溶者，用乙醚等萃??；易溶于水的物質(zhì)用乙酸乙酯等萃取。每次使用萃取溶劑的體積一般是被萃取液體的1/5～1/3，兩者的總體積不應(yīng)超過分液漏斗總體積的2/3

有時可用兩種不互溶的有機溶劑作為萃取劑，例如反應(yīng)在氯仿中進(jìn)行，可用石油醚或正己烷作為萃取劑來除去一部分極性小的雜質(zhì)，反過來可用氯仿萃取來除去極性大的雜質(zhì)。\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1010在萃取時常常出現(xiàn)不分層和乳化的現(xiàn)象

萃取操作Howcanwedo?長時間靜置；加入適當(dāng)?shù)奈镔|(zhì)，使其密度差增大，對于水相，通常加入無機鹽

；因表面活性劑存在而形成的乳化，改變?nèi)芤旱膒H往往能使其分層；

因堿性而產(chǎn)生乳化，可加入少量酸破壞；因少量懸浮固體引起的乳化，可將乳濁液緩慢過濾，過濾時在漏斗里鋪上一層吸附劑(硅酸鎂、氧化鋁、硅膠)，則效果更好;

因兩種溶劑（水與有機溶劑）能部分互溶而發(fā)生乳化，可加入少量電解質(zhì)如氯化鈉等，利用鹽析作用加以破壞;對于頑固的乳化，還可用離心分離，也可加熱，或向有機溶劑中加入極性溶劑（如醇類或丙酮）以改變兩相的表面張力。\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1111萃取操作用少量溶劑多次萃取,通常萃取的次數(shù)是三次在得到實驗結(jié)果前，有機相、水相、不明固體一律不允許丟棄。

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1212幾種特殊的有機萃取溶劑

正丁醇不溶于水，具有小分子醇和大分子醇的共同特點。常用從水中萃取極性物質(zhì)。２-丁醇適宜從緩沖液中提取水溶性物質(zhì)。

乙酸丁酯

性質(zhì)介于小分子和大分子酯之間，在水中的溶解度極小，可從水中萃取有機化合物，尤其是氨基酸類化合物。

丁酮性質(zhì)介于小分子酮和大分子酮之間。不像丙酮能夠溶于水，丁酮不溶于水，可用來從水中萃取產(chǎn)物。異丙醚/特丁基叔丁基醚

性質(zhì)介于小分子和大分子醚之間，極性相對較小，在水中的溶解度較小，很適宜從磷酸鹽緩沖溶液中提取羧酸。

萃取操作常用于萃取大極性物質(zhì)的有機溶劑

n-BuOH(沸點1170C,油泵旋蒸方可除去);DCM:MeOH(10:1);EtOAc:THF(10:1);CHCl3:i-PrOH

(3:1).EtOAc

deosn’twork;DCM/MeOH=10:1workswell\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1313酸堿化處理—有機酸堿性化合物的分離提純

具有酸堿性基團的有機化合物，可以得失質(zhì)子形成離子化合物，而離子化合物與母體化合物具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。在一般情況下，離子化合物在水中具有相當(dāng)大的溶解性，而在有機溶劑中溶解度很小，同時活性碳只能夠吸附非離子型的雜質(zhì)和色素。酸堿化原理：酸性基團包括：酰氨基、羧基、酚羥基、磺酰氨基、硫酚基、1，3－二羰基化合物等等。值得注意的是，氨基化合物一般為堿性基團，但是在連有強吸電子基團時就變?yōu)樗嵝曰衔?，例如酰氨基和磺酰氨基化合物，這類化合物在氫氧化鈉、氫氧化鉀等堿作用下就容易失去質(zhì)子而形成鈉鹽。\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1414Questions:howtopurifytheproductA,BandC

：酸堿化處理

具有酸堿性基團的有機化合物，可以得失質(zhì)子形成離子化合物，而離子化合物與母體化合物具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)。酸堿化原理：\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1515酸堿化處理

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1616結(jié)晶與重結(jié)晶

基本原理是利用相似相容原理。即極性強的化合物用極性溶劑重結(jié)晶，極性弱的化合物用非極性溶劑重結(jié)晶。對于較難結(jié)晶的化合物，例如油狀物、膠狀物等有時采用混合溶劑的方法，但是混合溶劑的搭配很有學(xué)問，有時只能根據(jù)經(jīng)驗。一般采用極性溶劑與非極性溶劑搭配，搭配的原則一般根據(jù)產(chǎn)物與雜質(zhì)的極性大小來選擇極性溶劑與非極性溶劑的比例。若產(chǎn)物極性較大，雜質(zhì)極性較小則溶劑中極性溶劑的比例大于非極性溶劑的比例；若產(chǎn)物極性較小，雜質(zhì)極性較大，則溶劑中非極性溶劑的比例大于極性溶劑的比例。較常用的搭配有：醇－石油醚，丙酮－石油醚，醇－正己烷，丙酮－正己烷等。但是如果產(chǎn)物很不純或者雜質(zhì)與產(chǎn)物的性質(zhì)及其相近，得到純化合物的代價就是多次的重結(jié)晶，有時經(jīng)多次也提不純。這時一般較難除去的雜質(zhì)肯定與產(chǎn)物的性質(zhì)與極性及其相近。除去雜質(zhì)只能從反應(yīng)上去考慮了。

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1717水蒸氣蒸餾、減壓蒸餾與精餾的方法

提純低熔點化合物常用方法。減壓蒸餾比水蒸氣蒸餾收率（接近定量）低。對于有焦油的物系來說，水蒸氣蒸餾尤其適用。因為焦油對產(chǎn)品回收有兩個負(fù)面影響：一是受平衡關(guān)系影響，焦油能夠溶解一部分產(chǎn)品使其不能蒸出來；二是由于焦油的高沸點使蒸餾時斧溫過高從而使產(chǎn)品繼續(xù)分解。雖然水蒸氣蒸餾能提高易揮發(fā)組分的回收率，但是，水蒸氣蒸餾難于解決產(chǎn)物提純問題，因為揮發(fā)性的雜質(zhì)隨同產(chǎn)品一同被蒸出來，此時配以精餾的方法，則不但保障了產(chǎn)品的回收率，也保證了產(chǎn)品質(zhì)量。應(yīng)該注意，水蒸氣蒸餾只是共沸蒸餾的一個特例，當(dāng)采用其它溶劑時也可。

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1818脫色一般采用活性炭、硅膠、氧化鋁等。活性炭吸附非極性的化合物與小分子的化合物，硅膠與氧化鋁吸附極性強的與大分子的化合物，例如焦油等。對于極性雜質(zhì)與非極性雜質(zhì)同時存在的物系，應(yīng)將兩者同時結(jié)合起來。比較難脫色的物系，一般用硅膠和氧化鋁就能脫去。對于酸堿性化合物的脫色，有時比較難，當(dāng)將酸性化合物用堿中和形成離子化合物而溶于水中進(jìn)行脫色時，除了在弱堿性條件下脫色一次除去堿性雜質(zhì)外，還應(yīng)將物系逐漸中和至弱酸性，再脫色一次除去酸性雜質(zhì)，這樣就將色素能夠完全脫去。同樣當(dāng)將堿性化合物用酸中和至弱堿性溶于水進(jìn)行脫色時，除了在弱酸性條件下脫色一次除去酸性雜質(zhì)外，還應(yīng)將物系逐漸中和至弱堿性，再脫色一次除去堿性雜質(zhì)。\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/1919其他后處理技巧兩種互溶的溶劑有時加入另外一種物質(zhì)可變的互不相容。例如，在水作溶劑的情況下，反應(yīng)完畢后，可往體系中加入無機鹽氯化鈉，氯化鉀使水飽和，此時加入丙酮，乙醇，乙腈等溶劑可將產(chǎn)物從水中提取出來。稀酸的水溶液洗去一部分堿性雜質(zhì)。例如，反應(yīng)物為堿性，而產(chǎn)物為中性，可用稀酸洗去堿性反應(yīng)物。例如胺基化合物的酰化反應(yīng)。稀堿的水溶液洗去一部分酸性雜質(zhì)。反應(yīng)物為酸性，而產(chǎn)物為中性，可用稀堿洗去酸性反應(yīng)物。例如羧基化合物的酯化反應(yīng)。用水洗去一部分水溶性雜質(zhì)。例如，低級醇的酯化反應(yīng)，可用水洗去水溶性的反應(yīng)物醇。如果產(chǎn)物要從水中結(jié)晶出來，且在水溶液中的溶解度又較大，可嘗試加入氯化鈉、氯化銨等無機鹽，降低產(chǎn)物在水溶液中的溶解度－鹽析的方法。

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/2020等電點--兩性離子所帶電荷因溶液的pH值不同而改變，當(dāng)兩性離子正負(fù)電荷數(shù)值相等時，溶液的pH值即為等電點。產(chǎn)物是氨基酸類的處理◆游離的氨基酸，可以調(diào)節(jié)pH到等電點，然后萃取或結(jié)晶?！粢欢耸鼙Ｗo(hù)的氨基酸，可以用酸堿倒的方法萃取純化。

SP006,via20%citricacidsolution

\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/2121產(chǎn)物是氨基酸類的處理◆氨基酸又一提純方法可以通過上Boc,降低極性和水溶性后再進(jìn)行分離。*SP004,CDI副產(chǎn)物咪唑?qū)е铝朔蛛x的困難\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/2222《常見危險廢物的銷毀方法》

種類處理方法酰氯、三氯氧磷、氯化亞砜在攪拌下，加到大量冰水中，再用堿中和硫酸二甲酯在攪拌下，滴加到?。蝍OH或氨水中，中和有機鋰化物溶于THF中，慢慢加入過量一倍mol的EtOH，再加水稀釋，最后加稀HCl至溶液變清氰化物調(diào)pH>9，加入飽和NaClO溶液(1mol約需0.4L)過夜，用亞硝酸鹽試紙證實NaClO已過量疊氮物調(diào)pH>9，按1：50以上的濃度配成稀的水溶液，攪拌下慢慢加入NaClO淬滅

過氧化物在酸性水溶液中，用Fe2+、亞硫酸鹽或二硫化物還原至淀粉KI試紙呈陰性，中和堿金屬氫化物、鈉屑

懸浮在干燥四氫呋喃中，攪拌下慢慢加乙醇或異丙醇至不再放出氫氣、澄清為止

易燃易爆或劇毒品的后處理\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/2323易燃易爆或劇毒品的后處理Example:1Example:2SP005，倒入大量冰水中，EtOAc萃取Example:3SP009，倒入大量水中，產(chǎn)品析出Example:4SP052a，sat.Na2CO3淬滅,Et2O萃取,在300C,用sat.

NaClO

處理水相DP，倒入sat.Na2SO3,Et2OAc萃取,sat.NaHCO3洗滌\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/2424易燃易爆或劇毒品的后處理催化氫化常用的催化劑（RaneyNi,Pd/C,Pd(OH)2等）

◆從高壓釜抽取反應(yīng)液時必須有兩人在場;◆在快抽干時,提前解除真空,或立即加入相應(yīng)的溶劑沖洗內(nèi)壁,把遺留催化劑全部抽走;◆

抽濾時也不能完全抽干，快抽干時,接著加反應(yīng)液或空白溶劑;◆

事先準(zhǔn)備一塊濕布或一杯水,起火星時用濕布捂或用水滅;◆

用過的催化劑或沾有這些催化劑的濾紙、塞內(nèi)塑料墊等絕不能丟入垃圾桶中，應(yīng)密封在容器中，用水或有機溶劑蓋住。危險性：干燥時易燃，和空氣或有機物的氣體磨擦也容易燃燒RaneyNi>Pd/C>Pd(OH)2后處理要點:\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/2525固體產(chǎn)物呈油狀物一般有以下幾種情況:a）產(chǎn)物很不純,有很多雜質(zhì)；b）產(chǎn)物中含有溶劑,特別是包含了高沸點的溶劑；c）產(chǎn)物熔點較低,又含有一些溶劑,熔程變大而不易結(jié)晶。關(guān)于有機反應(yīng)中油狀物的處理

問題的解決方法一般有：a）用低沸點的溶劑盡量把溶劑帶干；b）高真空油泵抽氣除去高沸點溶劑，含水的話，也可以考慮凍干；c）加入良性溶劑（沸點較低）溶解后，再加入不良溶劑（要篩選），然后不加熱緩慢旋走部分良性溶劑，若還不析出，可冷卻或用超聲波超一下；d）用溶劑重結(jié)晶

。

后處理常見問題的解決技巧\\chkg14P20032\ibdshared3$\Structure\Clients\MiscellaneousIndustries\Healthcare\WuXiPharmaTech\IPOExecution\03Presentations\13Random\MerckTemplate.ppt/2626后處理常見問題的解決技巧抽濾時濾餅很