基因工程細(xì)胞因子第一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五第一講基因工程細(xì)胞因子類

藥物簡介第二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

基因工程細(xì)胞因子類藥物是利用DNA重組技術(shù)生產(chǎn)的一種蛋白質(zhì)類藥物。它是隨DNA重組技術(shù)的發(fā)展而出現(xiàn)的新型藥物。利用基因工程技術(shù)，人們可以創(chuàng)造出嶄新的產(chǎn)品、生產(chǎn)出過去常規(guī)技術(shù)難以獲得的大量產(chǎn)品或更有效地生產(chǎn)現(xiàn)有產(chǎn)品。最先應(yīng)用基因工程技術(shù)的產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域就是制藥業(yè)，而其產(chǎn)品主要又是細(xì)胞因子。第三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五一．人類細(xì)胞因子

第四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

1．慨念（1）細(xì)胞因子是體內(nèi)細(xì)胞之間相互作用的主要介質(zhì)，在機(jī)體的免疫應(yīng)答、炎癥反應(yīng)、造血功能，乃至胚胎發(fā)生、生長發(fā)育等各個方面都起著關(guān)鍵作用。（2）是一大類調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的蛋白質(zhì)，其種類繁多。而且隨著人們對其的研究的深入不斷有新成員發(fā)現(xiàn)。（3）曾用名單核細(xì)胞因子、淋巴介素、白細(xì)胞介素等等?，F(xiàn)已將各種能調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的因子如白細(xì)胞介素類及生長因子類統(tǒng)稱為細(xì)胞因子。（4）細(xì)胞因子是一類化學(xué)信使，具有許多共性和特性，有別于如激素類的其它活性蛋白，所有細(xì)胞因子都是低分子量的多肽，其分子量一般小于80KD，常有糖基化修飾。第五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

2．功能及作用（1）細(xì)胞因子能調(diào)節(jié)細(xì)胞生長，其中有些具有抑制生長或細(xì)胞毒作用，還有一些能刺激多種細(xì)胞增殖，所以也稱之為生長因子。（2）細(xì)胞因子的作用方式是以自分泌方式作用于分泌它們的細(xì)胞，或以旁分泌方式作用于附近細(xì)胞。其作用是首先和細(xì)胞表面的受體結(jié)合，然后把信號傳遞到細(xì)胞核，從而觸發(fā)或者抑制某些基因的轉(zhuǎn)錄，最終改變細(xì)胞中蛋白質(zhì)合成的模式。這些分子水平的變化導(dǎo)致細(xì)胞行為發(fā)生變化。如細(xì)胞增殖、生長抑制、殺滅腫瘤細(xì)胞的活性增強(qiáng)和抗體產(chǎn)生增加等。（3）是一種多功能調(diào)節(jié)劑，它們互相之間的關(guān)系錯綜復(fù)雜。它們在體內(nèi)的作用不是孤立的,由一個復(fù)雜的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)組成。在該網(wǎng)絡(luò)中,一種細(xì)胞因子的產(chǎn)生將影響其它細(xì)胞因子的產(chǎn)生或影響細(xì)胞對其它細(xì)胞因子的反應(yīng)。（4）細(xì)胞因子或其受體的異常增多、減少，異常分布或細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)失衡常常與疾病相關(guān)。第六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五二．基因工程細(xì)胞因子類藥物現(xiàn)狀

第七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

1．由于基因工程藥物具有廣泛的應(yīng)用價值和發(fā)展前景，雖然研究開發(fā)前期投資很高，但其產(chǎn)品增值量大，產(chǎn)品投放市場后能較快收回研究開發(fā)成本，可很快產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。這就極大地促進(jìn)了生物技術(shù)公司的發(fā)展。第八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五2．目前發(fā)展起來的基因工程細(xì)胞因子藥物主要有：干擾素（α、β、γ）胰島素生長因子白細(xì)胞介素（IL）系列腫瘤壞死因子（TNF）促紅細(xì)胞生成素（EPO）集落刺激因子（G-CSF、M-CSF、GM-CSF）表皮生長因子（EGF）血小板生長因子（PDGF）成纖維細(xì)胞生長因子（FGF）神經(jīng)生長因子（NGF）結(jié)蹄組織生長因子（CTGF）及心鈉素等。第九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

3．現(xiàn)在美國FDA批準(zhǔn)上市的基因工程細(xì)胞因子藥物有α、γ干擾素、EPO、G-CSF、GM-CSF、IL-2等10多種，此外還有多種白介素、集落刺激因子、神經(jīng)生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、胰島素生長因子、干擾素等數(shù)十種產(chǎn)品已分別進(jìn)行I、II、III期臨床研究，逐步投放市場。第十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

4．我國基因工程藥物的開發(fā)研究自80年代末開始興起，90年代逐步進(jìn)入發(fā)展高峰，重點(diǎn)研制和開發(fā)的基因工程細(xì)胞因子藥物有干擾素、新型干擾素（α、β、γ）、促紅細(xì)胞生成素（EPO）、白細(xì)胞介素2、新型白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3、4、6、11、12、13、腫瘤壞死因子、集落刺激因子（G-CSF、M-CSF、GM-CSF）、人表皮生長因子、人血小板生長因子、結(jié)蹄組織生長因子、成纖維細(xì)胞生長因子、神經(jīng)生長因子、成骨細(xì)胞生長因子、血管生成抑制因子、甲狀旁腺素及水蛭素等。第十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

5．集落刺激因子是目前我國研制開發(fā)最為活躍的重組細(xì)胞因子，前后已有十余家研制成功G-CSF及GM-CSF獲得新藥證書和生產(chǎn)文號，投放市場。第十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

三．主要的細(xì)胞因子藥物

1．重組人干擾素（rHuINF）2．

重組人白細(xì)胞介素（rHuIL）

3．重組人集落刺激因子（rHuCSF）第十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

1．重組人干擾素（rHuINF）（1）干擾素是一組多功能的細(xì)胞因子，根據(jù)其結(jié)構(gòu)和來源分為INF-α、INF-β、INF-γ三種。（2）干擾素α為多基因產(chǎn)物，分為α1、α2…等許多亞型。干擾素α和β基因結(jié)構(gòu)及功能相似，其氨基酸組成上有近30%的同源性，并結(jié)合同一受體，在臨床上的作用較為接近。（3）干擾素γ與前二者在結(jié)構(gòu)及功能上有很大差異，在氨基酸水平上有99%的差異，分子中無二硫鍵。INF-γ是一種免疫干擾素，主要作用是參與免疫調(diào)節(jié)，與INF-α和INF-β有協(xié)調(diào)作用。第十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五（4）干擾素α和β分別由白細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生。干擾γ主要由活化的T細(xì)胞、NK細(xì)胞產(chǎn)生。目前干擾素基因工程藥物有IFN-α1b、-α2a、-α2b及IFN-γ。

（5）臨床應(yīng)用α1b主要具有抗病毒作用，用于治療乙型及丙型肝炎；α2a主要用于毛細(xì)胞白血病和卡波氏肉瘤；α2b用于多發(fā)性骨髓瘤、惡性黑色素瘤、毛細(xì)胞白血病及喉乳頭狀瘤；IFN-γ除具有抗病毒和抑制細(xì)胞生長活性外，主要是對免疫系統(tǒng)作用，臨床應(yīng)用于宮頸癌、生殖器疣、慢性肉芽腫和病毒感染及某些腫瘤。

第十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

2．重組人白細(xì)胞介素（rHuIL）

（1）白細(xì)胞介素為介導(dǎo)白細(xì)胞間相互作用的一類細(xì)胞因子。（2）此外，還參加其它細(xì)胞的相互作用，如造血干細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、成骨及破骨細(xì)胞等。第十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

（3）至今已發(fā)現(xiàn)和命名的有白介素1至18，還將有更多的白介素被發(fā)現(xiàn)。IL-1、IL-6、IL-8由單核巨噬細(xì)胞或成纖維細(xì)胞產(chǎn)生;IL-7和IL-11由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生;IL-10和IL-12由B細(xì)胞產(chǎn)生;其余的IL均由活化的T細(xì)胞產(chǎn)生。（4）目前重組IL的研制和開發(fā)發(fā)展很快，其中主要有IL-2、IL-1、IL-3、IL-4、IL-6、IL-11、IL-12、IL-13和IL-18。正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的僅有天然IL-2和新型IL-2兩種。IL-1、IL-3、IL-4和IL-6國外已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有的已進(jìn)入試生產(chǎn)。目前正在實(shí)驗(yàn)室研究階段的有IL-11、IL-12、IL-13和IL-18，其中有的已進(jìn)入中試階段。這些類型的白介素我國也正在開發(fā)研究之中。第十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

3．重組人集落刺激因子（rHuCSF）（1）集落刺激因子（ColonyStimulatingFactor）是一組控制粒細(xì)胞、單核-巨噬細(xì)胞及相關(guān)造血細(xì)胞增殖和分化的糖蛋白。（2）有四種不同的CSF，即粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和多潛能集落刺激因子（Multi-CSF）,后者又稱為白細(xì)胞介素3。這四種CSF的DNA序列和氨基酸序列沒有同原性，其作用的細(xì)胞受體也不相同?，F(xiàn)除M-CSF外，其余3種CSF的重組產(chǎn)品均已研制成功，G-CSF及GM-CSF重組制品已大量投放市場。第十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

（3）以GM-CSF為例，人的GM-CSF全基因長約2.5kb,含有4個外顯子和3個內(nèi)含子，定位于人第5號染色體長臂IL-3基因下游。非糖基化的GM-CSF由127個氨基酸組成，rHuCSF的分子量為14500。1985年克隆到人GM-CSF的cDNA，并在哺乳類動物細(xì)胞中得到表達(dá)。（4）臨床作用及應(yīng)用情況

rHuCSF能促進(jìn)骨髓內(nèi)嗜中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨核細(xì)胞系的發(fā)育、成熟和增殖，增加外周血成熟的粒細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞的功能，增強(qiáng)T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用，并對免疫效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生復(fù)雜的調(diào)節(jié)作用。主要用于腫瘤化療和放療后所致的造血障礙、艾滋病、骨髓移植、骨髓異常增生綜合癥(MDS)、再生障礙性貧血及免疫功能低下等癥的治療。第十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五四．結(jié)語第二十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五隨著基因工程細(xì)胞因子類藥物的不斷深入研究及開發(fā)，已經(jīng)顯示出其廣闊的應(yīng)用前景及巨大的社會效益與經(jīng)濟(jì)效益。其發(fā)展帶動了整個制藥業(yè)的快速發(fā)展。1、重組新發(fā)現(xiàn)的與人類疾病密切相關(guān)的細(xì)胞因子，開發(fā)新藥；2、現(xiàn)有產(chǎn)品從基因改造到載體和菌種選擇、構(gòu)建高效表達(dá)系統(tǒng)及革新發(fā)酵、純化程序，提高產(chǎn)量降低成本；3、擴(kuò)大臨床應(yīng)用及與其它藥物聯(lián)合使用；4、構(gòu)建雙基因表達(dá)系統(tǒng)即細(xì)胞因子融合蛋白，擴(kuò)大臨床應(yīng)用范圍，并可提高其生物學(xué)作用10到20倍。5、在腫瘤治療方面的應(yīng)用發(fā)展很快，出現(xiàn)了新的希望。

可以預(yù)見，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展，基因工程細(xì)胞因子類藥物在新世紀(jì)中將會顯示出更為重要的作用。第二十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

第二講用于治療腫瘤的基因工程細(xì)胞因子第二十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五細(xì)胞因子與腫瘤

一、細(xì)胞因子與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)二、細(xì)胞因子與腫瘤轉(zhuǎn)移

三、可望用于腫瘤治療的細(xì)胞因子

四、結(jié)語第二十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

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腫瘤的流行病學(xué)研究揭示,腫瘤是一個細(xì)胞的后代經(jīng)過各自互不依賴的變化,多步驟累積而產(chǎn)生的結(jié)果。惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵是從正常生長調(diào)控機(jī)制中擺脫。轉(zhuǎn)化細(xì)胞的生長因子依賴性和接觸性抑制喪失。第二十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

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細(xì)胞因子是由造血系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)或炎癥反應(yīng)中的活化細(xì)胞產(chǎn)生的能調(diào)節(jié)細(xì)胞分化、增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)揮功能，具有高活性多功能的低分子量多肽、蛋白質(zhì)或糖蛋白，細(xì)胞因子單體的分子量從5KD到60KD不等，一般不超過80KD。細(xì)胞因子之間相互誘導(dǎo)、相互調(diào)節(jié)、相互拮抗、相加或協(xié)同作用構(gòu)成了細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)。細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)的調(diào)節(jié)作用在免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)歸、造血系統(tǒng)的分化發(fā)育以及腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等方面起著重要作用。

第二十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五?腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和細(xì)胞因子有著密不可分的聯(lián)系。許多細(xì)胞因子參與了腫瘤發(fā)生和轉(zhuǎn)歸的信號傳遞途徑。有的癌基因則與細(xì)胞因子或是細(xì)胞因子受體基因有同源性。另一方面，許多細(xì)胞因子則又具有抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化，阻止惡性細(xì)胞轉(zhuǎn)移或者是直接殺傷腫瘤細(xì)胞的能力。第二十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五一、

細(xì)胞因子與腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)第二十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

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研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了很多生長因子型的癌基因，它們包括v-sis，int-1與int-2以及hst等多種癌基因。1.v-sis基因---猿猴肉瘤病毒癌基因.2.int-1與int-2癌基因---逆轉(zhuǎn)錄病毒的整合位點(diǎn)。3.人hst基因---人類胃癌或kaposi肉瘤中尋找新的癌基因時發(fā)現(xiàn)。

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另外，一部分生長因子基因在一定條件下可能起到癌基因的作用。這些基因包括FGF-5基因，堿性FGF基因，TGF-α基因，EGF基因等。第二十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五二、細(xì)胞因子與腫瘤轉(zhuǎn)移第二十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

?腫瘤侵襲是一種主動過程，需要腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動。1.自泌運(yùn)動因子(AMF)--刺激腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動,如黑色素瘤自泌運(yùn)動因子。2.胰島素樣生長因子(IGF)--刺激人黑色素瘤細(xì)胞.3.神經(jīng)生長因子(NGF)--刺激小鼠胚胎癌細(xì)胞.第三十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五三、可望用于腫瘤治療的細(xì)胞因子

第三十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

?已經(jīng)證實(shí)很多細(xì)胞因子具有治療腫瘤的作用，包括IFN-α，IFN-γ，IL-2，IL-4，IL-6，IL-12，IL-18，GM-CSF，G-CSF，M-CSF，TNF-α等，其中IFN-α，IFN-γ，IL-2，GM-CSF，G-CSF，TNF-α已批準(zhǔn)上市用于腫瘤治療。第三十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五表1:用于治療腫瘤的細(xì)胞因子現(xiàn)狀制劑名稱

制劑名稱開發(fā)廠家適應(yīng)癥(開發(fā)現(xiàn)狀和時間)

IL-2日鹽野義,美Chiro血管肉瘤(上市92)，腎細(xì)胞癌(Ⅱ94),HIV（Ⅲ96）IL-3SENDO小細(xì)胞肺癌化療后血小板減少(Ⅲ95)IL-3/GM-CSF美Immunex肉瘤化療后造血（Ⅱ94）IL-3/白喉毒素美Minnesoda大學(xué)急性髓樣白血?。ㄩ_發(fā)96）IL-4美先靈非小細(xì)胞肺癌，胃癌，HIV(Ⅲ96)IL-6美SeronoLab.多發(fā)性骨髓瘤，急性髓樣白血病（Ⅱ96）IL-6/白喉青素美Seragen骨髓瘤Kaposi肉瘤（臨床前研究93）IL-7瘤苗美TargetedGenetics惡性黑色素瘤（Ⅰ96）IL-11山之內(nèi)，美Genetics化療,放療后血小板減少(Ⅲ96,FDA生產(chǎn)認(rèn)可審查)IL-12山之內(nèi),美Genetics瑞士Hoffmann-La,抗癌,HIV(臨床試驗(yàn)96)腎細(xì)胞癌(臨床試驗(yàn)95)第三十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五制劑名稱開發(fā)廠家適應(yīng)癥(開發(fā)現(xiàn)狀和時間)IFN-α2a美Hoffmann-La，日武田抗癌(上市,適應(yīng)癥增加或批準(zhǔn)生產(chǎn)部門88-96)IFN-α2b日先靈等抗癌慢性髓樣白血病,多發(fā)性骨髓瘤(上市,適應(yīng)癥增加88-92)IFN-β美Scrono惡性腫瘤(II96)IFN-γ美Connective,美Vlagene,神經(jīng)母細(xì)胞瘤(I95),日鹽野義腎細(xì)胞癌(上市90)GM-CSF美ImmunexHIV(III96)M-CSF日綠十字腫瘤化療后中性粒細(xì)胞減少(上市91)G-CSF日中外制藥、麒麟啤酒，抗癌(肺,卵巢,睪丸,淋巴瘤等)(上市91)美AmgenEPO(靜脈注射)日中外制藥多發(fā)性骨髓瘤(新適應(yīng)癥93-95)TNF(局部用藥)美Genetics;肉瘤,惡性黑色素瘤(Ⅲ95);日旭化成工業(yè);大日本制藥腦腫瘤(申請準(zhǔn)備中);皮膚癌(批準(zhǔn)生產(chǎn)90)第三十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

表2細(xì)胞因子基因治療情況細(xì)胞因子載體導(dǎo)入方式治療疾病IL-2逆轉(zhuǎn)錄病毒自身腫瘤細(xì)胞晚期腫瘤，腦腫瘤，腸癌，小細(xì)胞肺癌，成纖維細(xì)胞骨髓瘤，腎細(xì)胞癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤胸腔注射肺癌腺病毒自身腫瘤細(xì)胞神經(jīng)膠質(zhì)瘤瘤體內(nèi)注射腸癌，肺癌脂質(zhì)體自身腫瘤細(xì)胞晚期腫瘤，乳腺癌，卵巢癌，成纖維細(xì)胞前列腺癌胸腔注射AAV自身腫瘤細(xì)胞卵巢癌，前列腺癌IL-2+IFN-

逆轉(zhuǎn)錄病毒自身腫瘤細(xì)胞晚期腫瘤IL-4逆轉(zhuǎn)錄病毒自身腫瘤細(xì)胞晚期腫瘤，腦腫瘤，骨髓瘤IL-7逆轉(zhuǎn)錄病毒自身腫瘤細(xì)胞骨髓瘤IL-12逆轉(zhuǎn)錄病毒成纖維細(xì)胞晚期腫瘤

第三十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

1．干擾素系列

干擾素是一族具有抗病毒，影響細(xì)胞生長、分化和調(diào)節(jié)免疫功能等活性的蛋白質(zhì)。根據(jù)干擾素蛋白質(zhì)的氨基酸結(jié)構(gòu)，抗原性和細(xì)胞來源，可將其分為三類：IFN-α，IFN-β，IFN-γ。干擾素是得到FDA批準(zhǔn)用于臨床治療腫瘤的第一個細(xì)胞因子。研究已證實(shí)IFN-α，IFN-γ具有治療腫瘤的作用。第三十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

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IFN-α是一組能夠誘導(dǎo)一系列細(xì)胞內(nèi)蛋白表達(dá)，繼而發(fā)揮抗病毒，抗細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的細(xì)胞因子。

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目前，國內(nèi)生產(chǎn)的IFN-α制劑主要是重組人IFN-αD，IFN-αA。1989年，預(yù)防醫(yī)科院病毒所和長春生物制品所合作，IFN-α1投入工業(yè)化生產(chǎn)。第三十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

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IFN-α的主要功能包括抗病毒，抗細(xì)胞增殖和免疫調(diào)節(jié)。FDA已批準(zhǔn)IFN-α用于治療毛細(xì)胞白血病，AIDS病kaposi肉瘤，黑色素瘤，尖銳濕疣，慢性丙型肝炎，亞急性硬化性腦炎和T細(xì)胞白血病。

在IFN-α的臨床研究方面，它被首選用于治療腫瘤，主要應(yīng)用于：（1）造血系統(tǒng)惡性變和淋巴瘤--白血病.多發(fā)性骨髓瘤（2）實(shí)體瘤--黑色素瘤.肉瘤.胃腸道腫瘤.腎細(xì)胞癌第三十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

2、白介素系列

目前已知的可能具有治療腫瘤作用的白介素主要包括：IL-2，IL-4，IL-6，IL-12，IL-18等，而對于它們在腫瘤治療方面的研究多僅限于臨床實(shí)驗(yàn)，只有及少數(shù)的因子獲得上市用于腫瘤的治療。第三十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

(1)IL-2IL-2的臨床應(yīng)用主要包括兩方面：一是IL-2單獨(dú)或與其它細(xì)胞因子合用治療疾病，二是用IL-2誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞(LAK或TIL)進(jìn)行過繼免疫療法。

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已用IL-2治療的腫瘤包括：卵巢癌，乳腺癌，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，髓樣母細(xì)胞白血病，內(nèi)分泌腫瘤，小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，毛細(xì)胞白血病，鱗狀細(xì)胞癌，膀胱癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤，霍奇金淋巴瘤，肉瘤和肝細(xì)胞癌等。只有腎細(xì)胞癌獲得批準(zhǔn)治療。

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運(yùn)用IL-2自體瘤苗，腺病毒介導(dǎo)IL-2的基因治療以及IL-2與腫瘤浸液淋巴細(xì)胞共同治療癌癥已成為研究熱點(diǎn)。特別是運(yùn)用CD8(+)腫瘤浸液淋巴細(xì)胞合并重組IL-2治療轉(zhuǎn)移腎細(xì)胞癌的研究已進(jìn)入Ⅲ期臨床。第四十頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五（2）IL-12

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IL-12主要由活化的巨噬細(xì)胞，樹突狀細(xì)胞和中性粒細(xì)胞產(chǎn)生，有致炎作用和免疫調(diào)節(jié)作用。

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目前國外對于IL-12的研究主要著眼于表達(dá)IL-12的自體腫瘤疫苗和表達(dá)IL-12的重組腺病毒載體所介導(dǎo)的抗腫瘤免疫兩個方面。第四十一頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五（3）IL-18

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IL-18的主要生物學(xué)活性是誘導(dǎo)Th細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ，誘導(dǎo)T細(xì)胞產(chǎn)生GM-CSF，促進(jìn)T細(xì)胞增殖和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性。

第四十二頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

?IL-18能通過抑制血管生成切斷腫瘤營養(yǎng)供應(yīng)，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡，IL-18尚可促進(jìn)Fas配體的表達(dá)，通過Fas-FasL途徑介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

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目前對IL-18治療腫瘤的研究仍然停留在小鼠水平，主要的方法是運(yùn)用IL-18,IL-12,IL-1,IFN等幾種細(xì)胞因子進(jìn)行合并治療。有兩種方法：一種是合并幾種細(xì)胞因子的cDNA進(jìn)行基因治療，另外一種是使用IL-12進(jìn)行基因轉(zhuǎn)染，同時使用IL-18進(jìn)行全身注射。第四十三頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五3、集落刺激因子系列

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集落刺激因子為能誘導(dǎo)骨髓細(xì)胞或造血細(xì)胞在半固體瓊脂系統(tǒng)中呈克隆生長的細(xì)胞因子,包括G-CSF,M-CSF,GM-CSF。第四十四頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五(1)GM-CSF

GM-CSF能促進(jìn)骨髓和外周血干細(xì)胞的擴(kuò)增和轉(zhuǎn)運(yùn)，誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的增加，另外，它還能通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化，補(bǔ)充白細(xì)胞數(shù)量以增加化療藥物的療效和增強(qiáng)機(jī)體的免疫能力達(dá)到抗腫瘤的目的。第四十五頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

（2）G-CSF

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G-CSF的主要作用是促進(jìn)骨髓造血細(xì)胞增殖分化形成粒細(xì)胞集落,誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞的終末分化和增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的功能。

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對G-CSF用于治療髓樣白血病和AML進(jìn)行了臨床研究。發(fā)現(xiàn)AML病人接受G-CSF治療后，能刺激胚系前體細(xì)胞更新和終末分化，但是治療效果因人而異。第四十六頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五(3)M-CSF

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M-CSF能加速造血功能的恢復(fù)，顯著增加巨噬細(xì)胞的數(shù)量及功能。M-CSF在動物實(shí)驗(yàn)中有促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化，使白血病細(xì)胞增殖能力下降，另外它還能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞對腫瘤的殺傷能力。用M-CSF治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤病人的I期臨床實(shí)驗(yàn)表明，僅有少數(shù)病人在用藥后發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)歸。用M-CSF治療腫瘤的臨床實(shí)驗(yàn)仍需進(jìn)一步深入.。第四十七頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

4、TNF

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腫瘤壞死因子是能夠引起腫瘤組織出血壞死，并具有多方面功能的細(xì)胞因子。目前臨床應(yīng)用研究得較多的是TNF-α。

第四十八頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

?TNF-α主要通過對腫瘤區(qū)域血管的影響引起移植腫瘤的出血壞死。在臨床上合用TNF-α和IFN-γ，IL-2或其它化療藥物可能有更好的效果。TNF-α的臨床應(yīng)用研究表明TNF-α的全身副作用大，應(yīng)當(dāng)局部用藥，而且局部用藥的療效也明顯高于全身用藥。已經(jīng)運(yùn)用TNF-α試治了黑色素瘤，結(jié)腸癌，kaposi肉瘤，B淋巴細(xì)胞瘤，非小細(xì)胞肺癌，卵巢癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤等第四十九頁，共五十九頁，編輯于2023年，星期五

5.血管生成抑制因子（endostatin,angiostatin,PgnK5）

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除了以上所介紹的一些細(xì)胞因子具有治療腫瘤的作用外，還