學(xué)習(xí)內(nèi)容

第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運

第二節(jié)口服藥物的胃腸道吸收第三節(jié)影響藥物胃腸道吸收的生理因素第四節(jié)影響藥物胃腸道吸收的物理化學(xué)因素第五節(jié)影響口服藥物吸收的劑型因素第六節(jié)促進口服藥物吸收的方法

第七節(jié)口服藥物吸收的研究方法當前第1頁\共有42頁\編于星期四\19點學(xué)習(xí)要求1.掌握藥物的幾種跨膜轉(zhuǎn)運機制。2.掌握影響口服藥物吸收的各種因素。3.熟悉藥物胃腸轉(zhuǎn)運機制。4.熟悉促進口服藥物吸收的方法。5.了解細胞膜的結(jié)構(gòu)與特點、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能及口服藥物吸收的研究方法。當前第2頁\共有42頁\編于星期四\19點第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運膜轉(zhuǎn)運（membranetransport）:物質(zhì)通過生物膜（或細胞膜）的現(xiàn)象。藥物吸收:藥物從給藥部位向循環(huán)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運的過程。

口服藥物的吸收過程：口服給藥時，藥物透過消化道的上皮細胞，進入門靜脈或淋巴管，再轉(zhuǎn)運至循環(huán)系統(tǒng)。

當前第3頁\共有42頁\編于星期四\19點一、生物膜的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)生物膜:細胞外表面的質(zhì)膜與各種細胞器的亞細胞膜的統(tǒng)稱。它不僅把細胞內(nèi)容物和細胞周圍環(huán)境分隔開來，也是細胞與外界進行物質(zhì)交換的門戶。生物膜組成:細胞膜主要由磷脂、蛋白質(zhì)和少量糖類組成。當前第4頁\共有42頁\編于星期四\19點液態(tài)鑲嵌模型經(jīng)典模型1935年提出脂質(zhì)雙分子構(gòu)成基本骨架，脂質(zhì)層兩側(cè)分布膜蛋白帶電荷的小孔特殊載體和酶1972年提出強調(diào)了膜的流動性和不對稱性1975年提出進一步解釋了膜的流動性和完整性晶格鑲嵌模型生物膜結(jié)構(gòu)當前第5頁\共有42頁\編于星期四\19點生物膜結(jié)構(gòu)當前第6頁\共有42頁\編于星期四\19點生物膜性質(zhì)膜結(jié)構(gòu)的半透性3膜結(jié)構(gòu)的不對稱性2膜的流動性1當前第7頁\共有42頁\編于星期四\19點二、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運途徑與機制1．細胞通道轉(zhuǎn)運（transcellularpathway）2．細胞旁路通道轉(zhuǎn)運（paracellularpathway）當前第8頁\共有42頁\編于星期四\19點藥物轉(zhuǎn)運機制當前第9頁\共有42頁\編于星期四\19點（一）被動轉(zhuǎn)運（passivetransport）Fick‘s擴散定律式中：h為膜厚度為擴散速度，“－”表示擴散速度減小D為擴散系數(shù)A

為擴散表面積k為油水分配系數(shù)CGI為胃腸道中的藥物濃度C為血藥濃度當前第10頁\共有42頁\編于星期四\19點被動轉(zhuǎn)運的特點：1.藥物從高濃度側(cè)向低濃度側(cè)的順濃度梯度轉(zhuǎn)運；2.不需要載體，膜對藥物無特殊選擇性；3.不消耗能量，擴散過程與細胞代謝無關(guān)，不受細胞代謝抑制劑的影響；4.不存在轉(zhuǎn)運飽和現(xiàn)象和同類物競爭抑制現(xiàn)象。

被動轉(zhuǎn)運的速度特征：一級速度過程。當前第11頁\共有42頁\編于星期四\19點（二）主動轉(zhuǎn)運（activetransport）

主動轉(zhuǎn)運的特征為：

1.逆濃度梯度轉(zhuǎn)運；

2.需要特異性載體（carrier）；

3.轉(zhuǎn)運過程須消耗能量（ATP）；4.結(jié)構(gòu)類似物能產(chǎn)生競爭性抑制作用；5.轉(zhuǎn)運速率及轉(zhuǎn)運量與載體的量及其活性有關(guān)；6.受代謝抑制劑的影響；7.存在物質(zhì)結(jié)構(gòu)特異性和吸收部位特異性；當前第12頁\共有42頁\編于星期四\19點主動轉(zhuǎn)運速率可用米氏（Michealis-Menten）方程來描述。當前第13頁\共有42頁\編于星期四\19點(三）促進擴散（facilitatedtransport）促進擴散又稱為易化擴散，是指某些物質(zhì)在細胞膜載體的幫助下，由膜高濃度側(cè)向低濃度側(cè)擴散的過程。因其同屬于載體媒介轉(zhuǎn)運，故不少特性與主動轉(zhuǎn)運相同，如有結(jié)構(gòu)和部位的專屬性、競爭轉(zhuǎn)運及“飽和”現(xiàn)象等。但與主動轉(zhuǎn)運的區(qū)別在于此轉(zhuǎn)運過程不消耗能量和由濃度差來推動擴散，而借助載體進行轉(zhuǎn)運又與被動擴散轉(zhuǎn)運方式有所區(qū)別。與被動轉(zhuǎn)運相同的是促進擴散服從順濃度梯度擴散原則，不消耗能量。但促進擴散的速度要比單純擴散的速度快得多，某些高極性的藥物的促進擴散轉(zhuǎn)運速度更快。當前第14頁\共有42頁\編于星期四\19點（四）膜動轉(zhuǎn)運

（membranemobiletransport）

膜動轉(zhuǎn)運是指通過細胞膜的主動變形將藥物攝入細胞內(nèi)或從細胞內(nèi)釋放到細胞外的轉(zhuǎn)運過程。膜動轉(zhuǎn)運可分為胞飲和吞噬作用兩種方式。胞飲作用一般指攝取液體物質(zhì)，吞噬作用一般指攝取固體顆粒狀物。

膜動轉(zhuǎn)運也有部位特異性，如蛋白質(zhì)和脂肪顆粒在小腸下端吸收較為明顯。

當前第15頁\共有42頁\編于星期四\19點藥物的跨膜轉(zhuǎn)運途徑與機制藥物的轉(zhuǎn)運機制被動轉(zhuǎn)運：簡單擴散、膜孔轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運：促進擴散、主動轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運：胞飲作用、吞噬作用當前第16頁\共有42頁\編于星期四\19點[小結(jié)]藥物的轉(zhuǎn)運是一種極為復(fù)雜的過程。具體藥物究竟以何種機制吸收，與藥物的特性、各部位細胞膜的特征以及生物環(huán)境因素有密切關(guān)系。一種藥物有時以某種轉(zhuǎn)運為主，有時則以幾種途徑同時進行。但多數(shù)藥物作為機體的異物，其吸收和轉(zhuǎn)運機制往往以類脂途徑的被動擴散為主。

當前第17頁\共有42頁\編于星期四\19點三、藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運過程中重要的細胞膜1.腸和腎小管的上皮細胞2.血管內(nèi)皮細胞當前第18頁\共有42頁\編于星期四\19點血管內(nèi)皮細胞123基底側(cè)351組織側(cè)血管內(nèi)腔側(cè)1423組織側(cè)基底側(cè)組織側(cè)血管內(nèi)腔側(cè)血管內(nèi)腔側(cè)連續(xù)型無窗內(nèi)皮細胞不連續(xù)型內(nèi)皮細胞連續(xù)型有窗內(nèi)皮細胞當前第19頁\共有42頁\編于星期四\19點一、胃腸道的結(jié)構(gòu)與功能第二節(jié)口服藥物的胃腸道吸收當前第20頁\共有42頁\編于星期四\19點二、藥物胃腸轉(zhuǎn)運機制1.通過不流動水層2.通過腸上皮3.透過細胞間隙4.通過淋巴吸收當前第21頁\共有42頁\編于星期四\19點腸腔不攪動水層微絨毛緊密連接跨細胞間隙轉(zhuǎn)運膜動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)運蛋白介導(dǎo)轉(zhuǎn)運血液當前第22頁\共有42頁\編于星期四\19點

一、胃腸道的體液環(huán)境二、胃腸道的運動三、胃腸道的代謝反應(yīng)四、胃腸道的血液和淋巴循環(huán)五、食物六、P-糖蛋白七、病理學(xué)因素第三節(jié)影響藥物胃腸道吸收的生理因素當前第23頁\共有42頁\編于星期四\19點

1．胃腸液的PH值影響藥物的解離。由于胃腸道粘膜是一種類脂膜，故分子型藥物比離子型藥物易于吸收。胃液呈酸性，有利于弱酸性藥物的吸收；小腸較高的PH環(huán)境(PH5~7)有利于弱堿性藥物的吸收。

2．胃腸液中含有的酶類、膽酸鹽及粘蛋白等物質(zhì)會對藥物吸收產(chǎn)生不同的影響。酶類主要是分解破壞多肽及蛋白質(zhì)；膽酸鹽能增大難溶性藥物的溶解度從而促進其吸收；粘蛋白可能會與藥物發(fā)生結(jié)合而影響吸收。3．不流動水層是高脂溶性藥物透膜吸收的屏障。一、胃腸道的體液環(huán)境當前第24頁\共有42頁\編于星期四\19點（一）胃的運動胃排空：胃內(nèi)容物從胃幽門排入十二指腸的過程。（二）胃空速率：單位時間內(nèi)胃內(nèi)容物的排出量。胃空速率增加，有利于胃中不穩(wěn)定藥物及腸溶制劑的吸收，不利于主動轉(zhuǎn)運藥物的吸收。胃空速率降低，有利于弱酸性藥物的吸收。二、胃腸道的運動當前第25頁\共有42頁\編于星期四\19點二、胃腸道的運動3．影響胃空速率的因素胃空速率表達式：影響因素：（1）食物的組成和性質(zhì)；（2）胃內(nèi)容物的黏度和滲透壓；（3）胃內(nèi)容物體積；（4）藥物的影響；（5）其他因素。當前第26頁\共有42頁\編于星期四\19點（三）小腸的運動小腸的運動形式：1.緊張性收縮

2.節(jié)律性分節(jié)運動3.蠕動推動腸內(nèi)容物逐漸向下移動，飯后蠕動活性增加，故大多數(shù)藥物宜飯前服用。二、胃腸道的運動

混合當前第27頁\共有42頁\編于星期四\19點三、胃腸道的代謝反應(yīng)

酸水解

堿水解

酶解

腸道菌叢當前第28頁\共有42頁\編于星期四\19點藥物胃腸粘膜循環(huán)系統(tǒng)血液循環(huán)（98%）淋巴循環(huán)（2%）

（一）胃腸血流速度當藥物的透膜速率小于血流速率時，透膜是吸收的限速過程；當透膜速率大于血流速率時；血流是吸收的限速過程。（二）首過效應(yīng)（三）淋巴循環(huán)四、胃腸道的血液和淋巴循環(huán)當前第29頁\共有42頁\編于星期四\19點五、食物１．延緩或減少藥物的吸收：①改變胃空速率；②消耗胃腸內(nèi)水分，使胃腸粘液減少，固體制劑的崩解、藥物的溶出變慢；③增加胃腸道內(nèi)容物的粘度，使藥物的擴散速度減慢。２．促進藥物的吸收：脂肪類食物促進膽汁分泌從而增加難溶性藥物的溶解度。當前第30頁\共有42頁\編于星期四\19點六、P-糖蛋白P-糖蛋白是“藥物溢出泵”當前第31頁\共有42頁\編于星期四\19點七、病理學(xué)因素胃腸道運行時間的改變胃腸道吸收部位完整性的缺失膽汁分泌減少肝病及肝功能不良者當前第32頁\共有42頁\編于星期四\19點第四節(jié)影響藥物胃腸道吸收的物理化學(xué)因素一、藥物的解離度（pKa）與脂溶性（Ko/w）１．pH-分配假說（pH-partitionhypothesis）：藥物的吸收取決于藥物在胃腸道中的解離狀態(tài)和油/水分配系數(shù)。２．分子型與離子型藥物濃度之比是pKa與消化道pH的函數(shù)。Ｈenderson-Hasselbalch方程式如下：弱酸性藥物：pKa－PH=lg（Cu/Ci）弱堿性藥物：pKa－PH=lg（Ci/Cu）分子型離子型當前第33頁\共有42頁\編于星期四\19點當前第34頁\共有42頁\編于星期四\19點當前第35頁\共有42頁\編于星期四\19點二、溶出速率

1．藥物溶出理論：Noyes-whitney方程

dC/dt=DS/h（Cs－C）

dC/dt=kS（Cs－C）

dC/dt=kSCs擴散分子固體粒子擴散層胃腸道細胞膜血液循環(huán)當前第36頁\共有42頁\編于星期四\19點２．影響溶出速率的因素（１）表面積：粒徑減小，表面積增大。1.＜75μm（加0.1%聚山梨酯80）2.＜75μm3.150～180μm4.＞750μm當前第37頁\共有42頁\編于星期四\19點（２）溶解度：晶型、溶劑化物、鹽型。多晶型的概念不同晶型的溶解度與溶出度順序：

無定型＞亞穩(wěn)定型＞穩(wěn)定型晶型相互轉(zhuǎn)換的條件：

熔融和加熱；粉碎與研磨；貯存。溶劑化物的概念溶劑化物的溶解度與溶出度順序：

有機溶劑化物＞無水物＞水合物２．影響溶出速率的因素當前第38頁\共有42頁\編于星期四\19點三、藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性藥物在胃腸道遭到酸、酶的破壞，導(dǎo)致吸收減少，生物利用度降低。當前第39頁\共有42頁\編于星期四\19點一、劑型各種口服劑型吸收速度的次序依次為：溶液