“它的前半生”腸道微生物與人類密切相關的方方面面---莫肉肉“燃爆了”!近幾年來，憑借著“測序技術”的快速發(fā)展和“無菌鼠”的成功應用，腸道菌群的研究真可謂倍道而進。這期推文就帶領大家一起來扒一扒腸道微生態(tài)，是如何從微不足道的生物群體演變成見微知著的研究熱點的。1996年，Science雜志發(fā)表題為“Amodelofhost-microbialinteractionsinanopenmammalianecosystem”研究性文章，該文章利用無菌小鼠模型證明了正常的腸道微生態(tài)與腸道L-巖藻糖代謝具有密切的關系，同時為研究開放性的微生物生態(tài)系統(tǒng)提供了簡化模型。長久以來，微生物基本上被等同于有害菌，而該文章開創(chuàng)性地提出了微生物與宿主之間存在共生關系，拓寬了人們對體內(nèi)的微生物的認識。之后，對腸道微生態(tài)的系統(tǒng)研究逐漸起步。2002年，來自歐洲4國7個實驗室的科學家共同開展合作項目，開發(fā)和應用微生物元基因組測序(即糞便中細菌16SrRNA測序)的方法，闡明了人腸道微生物群落的復雜組成和監(jiān)測腸道菌群對飲食的響應機制，并在《BritishJournalofNutrition》發(fā)文，首次提出了歐洲人類腸道微生物計劃(TheEUHumanGutFloraProject)。2004年《TrendsinMicrobiology》雜志發(fā)表一篇評論性文章，指出腸道是宿主最大的共生體系，其中擬桿菌屬在成人微生物群的占比約為25％。共生的多形擬桿菌的蛋白組學結果表明，擬桿菌具有與獲取和加工膳食多糖的基因相關聯(lián)的環(huán)境感測元件，包括胞外功能因子(ECF-σ)、跨膜周質(zhì)蛋白和DNA結合結構域，充分說明了共生微生物已經(jīng)進化出了感應和應對外環(huán)境的策略，以便于微生物和宿主保持互利共生的關系。更重要的是，該文章認為微生物基因組測序項目為揭示宿主-微生物共生和微生物影響哺乳動物的產(chǎn)后發(fā)育和成年后生理的分子機制提供了有力工具。2005年，《Science》發(fā)文，斯坦福大學醫(yī)學院PBEckburg及其同事認為充分了解復雜多樣化的微生態(tài)系統(tǒng)是闡明其在健康和疾病中的作用的第一步，因此他們收集了3個健康成人的腸道黏膜和內(nèi)容物，采用16SRNA高通量測序的方法分析腸道微生物組成，發(fā)現(xiàn)人體腸道中大約有400種共生細菌(phylotype以99%為限定)，并且80%以上的共生細菌是未培養(yǎng)物種或新型微生物。該文章還發(fā)現(xiàn)糞便和粘膜微生物組成存在顯著的個體間差異，腸道菌群主要是以擬桿菌門(Bacteroidetes)和厚壁菌門(Firmicutes)為主。2006年，《Science》再次發(fā)文，該文章收集2個健康成人的腸道內(nèi)容物進行了全微生物基因組測序，發(fā)現(xiàn)腸道微生物組富含糖、氨基酸和外源性物質(zhì)代謝的相關基因。上述2項研究擴寬了人們對腸道微生物組成和重要功能的認識，揭開了人類腸道元基因組學的序幕，為后續(xù)的研究提供了方法學的支持和新的研究方向。從上述研究可以發(fā)現(xiàn)，與依賴于微生物的體外培養(yǎng)、PCR擴展和核酸膠電泳的傳統(tǒng)研究不同，腸道微生態(tài)研究的飛速發(fā)展在很大程度上得益于多組學測序技術和生物信息學的發(fā)展以及交叉學科的融合。諸多以小鼠為模型，應用元基因組學方法的研究表明腸道微生物與肥胖息息相關，利用454pirosequencing技術揭示了人體腸道微生態(tài)與肥胖的“密切關系”。研究表明“胖子”的腸道菌群和“瘦子”的菌群存在明顯的差異。肥胖個體腸道菌群中擬桿菌門的數(shù)量比正常人少，而史氏甲烷短桿菌、厚壁菌門較多。這類細菌又被形象地稱為“肥胖型細菌”，“肥胖型細菌”通過提高食物的利用率來達到增加體內(nèi)脂肪聚集和體重的作用。另外，腸道細菌中的陰性菌的脂多糖是一類內(nèi)毒素分子，可以穿過腸道黏膜屏障進入血液，引發(fā)內(nèi)毒素血癥和低度炎癥反應，進而導致肥胖。研究發(fā)現(xiàn)，將一對一胖一瘦同卵雙胞胎的糞便菌群分別移植入無菌受體小鼠，給予15天的低脂飲食，結果發(fā)現(xiàn)接受肥胖者糞便移植的小鼠變成了“胖鼠”，這一發(fā)現(xiàn)為腸道菌群與肥胖的相關性提供了證據(jù)。代謝綜合征患者的腸道微生物多樣性遠低于健康個體，并且腸道菌群分類的豐度與代謝綜合征狀態(tài)相關。具體表現(xiàn)為代謝綜合征組患者其Sutterella,Methanobrevibacter和Lactobacillus含量高，健康人群中Akkermansia,Odoribacter和Bifidobacterium含量高。雙歧桿菌屬的放線菌具有最高的遺傳力(45.7%)。放線菌和雙歧桿菌含量降低與載脂蛋白(APOA5)基因單核苷酸多態(tài)性(SNP)rs651821等位基因顯著相關，表明宿主基因型可以特異性介導微生物組成的變化，進而導致代謝綜合征。菌群對宿主免疫系統(tǒng)的影響巨大，研究表明絲狀細菌(SFB)、不動桿菌、脆弱擬桿菌及變形桿菌等在腸道中具有調(diào)節(jié)免疫功能。正常情況下，腸道的物理化學屏障可以有效的將免疫細胞和菌群隔離開來，限制不必要的免疫激活反應。但是部分共生菌，例如，脆弱性脆弱桿菌可與腸上皮細胞結合，其莢膜多糖A通過Foxp3+CD4+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)促進抗炎細胞因子IL-10的產(chǎn)生，從而促進細菌的定植和有益的免疫抑制功能。腸內(nèi)SFB定植可以誘導RORγt+IL-17+輔助性T細胞(TH17)免疫反應，從而保護小鼠免受病原菌檸檬酸桿菌的感染。類似地，梭菌屬和人共生體梭狀芽孢桿菌是結腸Treg細胞的有效誘導微生物。T細胞依賴性的免疫球蛋白A(IgA)產(chǎn)生由上皮相關共生細菌激活。這些研究強調(diào)了共生微生物群對免疫系統(tǒng)的重要性。同時，適應性免疫系統(tǒng)的主要工作除了抵抗破壞生態(tài)系統(tǒng)的病原體，還可能調(diào)控微生物群落中共生的有益微生物。腸道菌群還可通過代謝產(chǎn)物、刺激免疫細胞分泌細胞因子、誘導腸內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生5-HT進入人體的血液、免疫和神經(jīng)等信號通路，將菌群的功能傳導到大腦等遠端器官，進而調(diào)節(jié)大腦活動，最終影響人的行為、情緒和記憶等活動。多動癥、自閉癥和抑郁癥等心理疾病與腸道異常微生物相關聯(lián)。自閉癥兒童具有獨特的腸型，其腸道中的擬桿菌屬和瘤胃球菌屬含量豐富，而普氏菌屬較為缺乏。抑郁癥患者的雙歧桿菌和乳酸桿菌數(shù)量明顯少于健康人群。2017年，《BIOLOGICALPSYCHIATRY》發(fā)文首次明確嬰兒腸道菌群與認知能力的強關聯(lián)！研究通過16SrRNA擴增子測序?qū)雰旱募毦诸惾哼M行鑒定和相對定量，通過聚類分析確定了3組腸道菌群組成有差異的嬰兒。較高的菌群α多樣性與2歲時的綜合測評，視覺感知范圍和語言表達水平的得分較低有關。鑒于腸道菌群與宿主的健康和疾病狀態(tài)的強相關性，腸道菌群也成為了眾多疾病的藥物治療靶點。高通量測序、計算機科學、生物信息學在人體健康及生物領域的應用研究促進以人體微生物組為研究對象的相關產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，如微生物治療、微生物組檢測和菌群移植。菌群移植主要是將健康志愿者的腸道菌群轉移到病人腸道中來修復患者的菌群系統(tǒng)，實現(xiàn)腸道及腸道外疾病的治療。研究發(fā)現(xiàn)菌群移植技術可以治療艱難梭菌感染，對結腸炎也具有較好的療效。將最前沿的基因組學科研成果應用于疾病診斷、健康管理及精準醫(yī)學等領域，從健康體檢開始，通過菌群檢測、差異菌群分析和設計個體化的治療方案，開創(chuàng)了全新的健康產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式。

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