第十章

擬

膽

堿

藥

和

抗

膽

堿

藥藥物化學(xué)知識(shí)目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)了解膽堿受體的類型了解擬膽堿藥的分類和作用了解N2膽堿受體拮抗劑的作用理解擬膽堿藥典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)與理化性質(zhì)的關(guān)系理解顛茄生物堿類抗膽堿藥的構(gòu)效關(guān)系掌握抗膽堿藥的類型，典型藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及作用特點(diǎn)能力目標(biāo)：學(xué)習(xí)目標(biāo)能寫出硫酸阿托品、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿、溴化丙胺太林、鹽酸苯海索的主要結(jié)構(gòu)特點(diǎn)能應(yīng)用抗膽堿藥典型藥物的理化性質(zhì)解決該類藥物的制劑調(diào)配、鑒別、貯存保管及臨床應(yīng)用問(wèn)題能認(rèn)識(shí)擬膽堿藥和抗膽堿藥典型藥物的

化學(xué)結(jié)構(gòu)擬

膽

堿

藥

和

抗

膽

堿

藥擬膽堿藥抗膽堿藥同步測(cè)試膽

堿

受

體

激

動(dòng)

劑抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑M

受

體

阻

斷

劑N1受

體

阻

斷

藥N2受

體

阻

斷

藥本章結(jié)構(gòu)圖概述乙酰膽堿

ACh是來(lái)自于軀體神經(jīng)、交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元和全部副交感神經(jīng)的化學(xué)遞質(zhì)物質(zhì)。乙酰膽堿生物合成在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)被合成，首先將絲氨酸（Serine）脫酸，然后甲基化，最后乙?；纬桑莾?nèi)源性生物活性物質(zhì)。乙酰膽堿的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活

第一節(jié)

擬膽堿藥

擬膽堿藥（CholinergicDrugs）是一類作用與乙酰膽堿相似的藥物，根據(jù)作用機(jī)理可分為直接作用于膽堿受體的膽堿受體激動(dòng)劑和作用于乙酰膽堿酯酶的抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑。相關(guān)鏈接膽堿能受體的類型與生理效應(yīng)膽堿能受體分為毒蕈堿型受體（簡(jiǎn)稱M受體）和煙堿型受體（簡(jiǎn)稱N受體）兩大類。M受體興奮時(shí)，出現(xiàn)心臟抑制、血管擴(kuò)張、（胃腸道、支氣管）平滑肌收縮、瞳孔縮小和汗腺分泌等。N受體又分為N1和N2受體，N1受體興奮時(shí)，植物神經(jīng)節(jié)興奮，腎上腺釋放腎上腺素；N2受體興奮時(shí)，骨骼肌收縮。當(dāng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的M受體和N受體與乙酰膽堿結(jié)合而興奮時(shí)，則出現(xiàn)興奮、不安、震顫，甚至驚厥。CH35乙酰膽堿受體AcetylcholineReceptor,AChRH3CON

乙酰膽堿受體的分類O乙酰膽堿Acetylcholine(Ach)

毒蕈堿受體

MuscarinicReceptor,

MReceptor煙堿受體NicotinicReceptor,NReceptor(+)-毒蕈堿Muscarine

N

N(+)-煙堿

Nicotine膽堿受體激動(dòng)劑分為M膽堿受體激動(dòng)劑和N膽堿受體激動(dòng)劑，是分別模擬乙酰膽堿與膽堿能受體結(jié)合而產(chǎn)生生理活性，是基于對(duì)乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)的。因?yàn)橐阴Ｄ憠A對(duì)所有的膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生廣泛的不良反應(yīng)，且性質(zhì)不穩(wěn)定，所以無(wú)臨床實(shí)用價(jià)值，不能成為治療藥物。膽堿受體激動(dòng)劑類型乙酰膽堿ACh對(duì)所有膽堿能受體部位無(wú)選擇性，導(dǎo)致產(chǎn)生副作用。ACh為季銨結(jié)構(gòu)，不易透過(guò)生物膜，因此生物利用度極低。ACh化學(xué)穩(wěn)定性較差，在水溶液、胃腸道和血液中均易被水解或膽堿酯酶催化水解，失去活性。

15O乙酰膽堿結(jié)構(gòu)改造

OCH3N+(CH3)3相關(guān)鏈接通過(guò)對(duì)乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中季銨基部分、乙?；糠旨斑B結(jié)季銨和酯基的中間亞乙基鍵均進(jìn)行了結(jié)構(gòu)修飾，發(fā)展了用于臨床的M膽堿受體激動(dòng)劑。乙酰膽堿的結(jié)構(gòu)修飾乙酰膽堿結(jié)構(gòu)修飾改造后的代表藥物卡巴膽堿（Carbachol）氨基甲酸酯氯貝膽堿bethanecholchloride常見(jiàn)的膽堿受體激動(dòng)劑（擬膽堿藥）

乙酰膽堿分子三個(gè)部分季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基

“五原子規(guī)則”活性隨鏈長(zhǎng)度增加而迅速下降在季銨氮和乙酰基末端氫間，不超過(guò)五個(gè)原子才能獲得最大擬膽堿活性–（N

－C－C－O－C－C－H

）乙酰氧基部分活性下降–為丙?；蚨□；热〈鼓憠A作用–當(dāng)乙?；蠚湓颖环辑h(huán)或較基團(tuán)取代后增加穩(wěn)定性和作用時(shí)間–以不易水解的基團(tuán)取代乙酰氧基–酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素

氨甲?；淖饔貌灰妆换瘜W(xué)和酶促水解–由于氮上孤電子對(duì)的參與–羰基碳的親電性較乙酰基為低

相關(guān)鏈接乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中的季銨基上的3個(gè)甲基用較大的烴基取代后均無(wú)激動(dòng)活性。而被3個(gè)乙基取代具有拮抗作用。對(duì)連接季銨和酯基的亞乙基鍵的修飾表明，季銨氮原子與末端氫原子間不多于5個(gè)原子時(shí)具有最大的毒蕈堿樣活性。乙?；糠秩绻桓呒?jí)同系物如丙酰基、丁?；热〈钚缘陀谝阴Ｄ憠A；如果芳香酸與膽堿成酯，則顯示拮抗活性。乙酰基部分如果被修飾為氨基甲酸酯稱為卡巴膽堿為強(qiáng)的膽堿受體激動(dòng)劑，具有毒蕈堿樣和煙堿樣作用，對(duì)乙酰膽堿酯酶較乙酰膽堿穩(wěn)定，可以口服，但由于它的吸收不穩(wěn)定和顯著的煙堿樣作用，臨床僅用作治療青光眼。硝酸毛果蕓香堿PilocarpineNitrate

1.內(nèi)酯結(jié)構(gòu)：易水解

2.咪唑環(huán)：見(jiàn)光易自動(dòng)氧化

**3.手性碳原子：具旋光性，受熱差向異構(gòu)化

4.顯硝酸鹽的特征反應(yīng)典型藥物本品又名匹魯卡品，是從蕓香科植物毛果蕓香的葉子中提取的一種咪唑類生物堿，本品也可用合成法制得。性狀：本品為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末。易溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿或乙醚。藥用品為硝酸鹽，顯酸性（強(qiáng)酸弱堿鹽）。有手性碳原子，具旋光性。硝酸毛果蕓香堿穩(wěn)定性：本品因含咪唑環(huán)，對(duì)光較敏感，應(yīng)避光保存本品分子中含有一個(gè)羧酸內(nèi)酯環(huán)，在堿性條件下，可以水解失活，pH=4時(shí)水解速度最慢。本品為順式構(gòu)型，受熱或遇堿可發(fā)生差向異構(gòu)化而使藥效降低。

鑒別：本品顯硝酸鹽的特征反應(yīng)。作用：本品為M膽堿受體激動(dòng)劑，有縮瞳、降低眼內(nèi)壓、興奮汗腺和唾腺分泌的作用。臨床主要用于眼科，一般使用

0.5％－2％的硝酸毛果蕓香堿溶液滴眼，降低眼內(nèi)壓以治療青光眼。毛果蕓香堿的水解反應(yīng)硝酸毛果蕓香堿毛果蕓香堿PilocarpineNNOH3CCH3O生差向異構(gòu)化NaOH,H2ONH3COONaOHNNOH3CCH3OH

N CH3毛果蕓香酸鈉鹽異毛果蕓香堿1/6~1/20蕓香科植物相關(guān)鏈接NO3-的鑒別反應(yīng)取供試品溶液,置試管中，加等量硫酸混合，冷后，沿管壁加硫酸亞鐵試液，使成兩液層，交界面顯棕色。取供試品溶液，加硫酸與銅絲，加熱即產(chǎn)生紅棕色的氣體。易水解或易氧化的藥物往往都有一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的pH值，但制備制劑時(shí)，還需考慮與生理pH值的差別而引起對(duì)機(jī)體的影響，如產(chǎn)生刺激性。綜合化學(xué)穩(wěn)定性、生理?xiàng)l件和藥效等各方面因素，配制硝酸毛果蕓香堿滴眼劑時(shí)，其pH值應(yīng)調(diào)節(jié)為多少？為什么？課堂活動(dòng)單從水解因素考慮，本品其最穩(wěn)定pH為4.0；但綜合對(duì)眼的刺激性和療效（游離本品才易透過(guò)組織起作用）考慮，其pH應(yīng)略提高，常用磷酸緩沖液調(diào)節(jié)至最適宜pH6.0。本類藥物能與水解乙酰膽堿的膽堿酯酶結(jié)合，阻礙其水解作用。根據(jù)與膽堿酯酶結(jié)合程度不同，可分為可逆性抗膽堿酯酶藥與不可逆性抗膽堿酯酶藥。可逆性抗膽堿酯酶藥有毒扁豆堿（Physostigmine）、溴新斯的明、溴吡斯的明和氫溴酸加蘭他敏等；不可逆性抗膽堿酯酶藥（如有機(jī)磷農(nóng)藥）使乙酰膽堿在體內(nèi)大量堆積，產(chǎn)生一系列中毒癥狀，故無(wú)臨床價(jià)值。而膽堿酯酶復(fù)活劑能水解磷酸酯鍵，使已經(jīng)中毒的膽堿酯酶重新恢復(fù)活性，可用于解救有機(jī)磷農(nóng)藥中毒；膽堿酯酶復(fù)活劑有碘解磷定（Pralidoximeiodide）和氯解磷定等。抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活劑相關(guān)鏈接

膽堿能神經(jīng)興奮時(shí)，釋放出乙酰膽堿（ACh），與突觸后膜上的膽堿受體結(jié)合，并使效應(yīng)器產(chǎn)生生理效應(yīng)，之后立即被乙酰膽堿酯酶（AChE）水解失活。乙酰膽堿酯酶抑制劑能抑制AChE，使ACh在突觸處的濃度增高，其結(jié)果產(chǎn)生毒蕈堿樣和煙堿樣的反應(yīng)，增強(qiáng)并延長(zhǎng)了ACh的作用。乙酰膽堿酯酶抑制劑是一類間接的擬膽堿藥。

臨床上用于治療重癥肌無(wú)力和青光眼，現(xiàn)在正研究用于治療阿爾茨默氏?。ɡ夏晷园V呆），還廣泛用于農(nóng)業(yè)殺蟲(chóng)劑?？鼓憠A酯酶藥即乙酰膽堿酯酶抑制劑作用機(jī)制

可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑生物堿類：毒扁豆堿季銨類：溴新斯的明叔胺類：鹽酸多奈哌齊天然資源有限，合成困難；水溶液不穩(wěn)定；毒性大；作用特異性差；成癮性。

33

毒扁豆堿（Physostigmine）西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中生物堿–是臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥在眼科使用多年，治青光眼–因選擇性低，毒性較大，現(xiàn)已少用易穿過(guò)血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用–不具季銨離子，脂溶性較大–急診時(shí)用作中樞抗膽堿藥中毒的解毒劑

OOHNH3C

CH3NN

CH3CH3

毒扁豆堿Physostigmine用芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)引入季銨離子，增強(qiáng)與酶的結(jié)合，降低中樞作用二甲氨基甲酸酯更穩(wěn)定水解成酚失去酶抑制活 性NNHOOH2NOOH2NONONONONONBr無(wú)活性有一定活性活性增強(qiáng)更穩(wěn)定溴新斯的明

毒扁豆堿--------------------溴新斯的明溴新斯的明NeostigmineBromideN+(CH3)3Br-O

O主要抑制神經(jīng)肌肉連接處的膽堿酯酶，而對(duì)其他部位很少作用，臨床上用于重癥肌無(wú)力和術(shù)后腹氣脹及尿潴留。

35H3CCH3N可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑

結(jié)構(gòu)和化學(xué)名溴化-N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨3-[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromide結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

發(fā)展對(duì)毒扁豆堿的結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化

芳香胺代替三環(huán)結(jié)構(gòu)N’N-二甲基氨基甲酸酯不易水解季銨離子增強(qiáng)與膽堿酯酶的結(jié)合，降低中樞作用毒扁豆堿性狀：本品為白色結(jié)晶性粉末，味苦。易溶于水，可溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚。穩(wěn)定性：本品一般條件下較穩(wěn)定，但與強(qiáng)堿共熱，酯鍵水解成二甲氨基甲酸和間二甲氨基酚。前者可進(jìn)一步水解成具氨臭的二甲胺，且使?jié)駶?rùn)的紅色石蕊試紙變藍(lán)；后者可作為偶合試劑與重氮苯磺酸試液作用生成紅色偶氮化合物。溴新斯的明NeostigmineBromide

鑒別：本品與硝酸銀試液反應(yīng)生成淡黃色沉淀，微溶于氨水，不溶于硝酸，為溴化物特征反應(yīng)。作用：本品為抗膽堿酯酶藥，由于為季銨類化合物，胃腸道難于吸收，非胃腸道給藥后，迅速以原藥和水解代謝產(chǎn)物由尿道排出。臨床用于重癥肌無(wú)力及手術(shù)后腹氣脹，尿潴留等癥。溴新斯的明溴新斯的明水解斷鍵處為什么在酯鍵而不在酰胺鍵?課堂活動(dòng)因?yàn)轷ユI比酰胺鍵更易水解。不可逆膽堿酯酶抑制劑在相當(dāng)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)造成AChE的全部抑制使體內(nèi)乙酰膽堿濃度長(zhǎng)時(shí)間異常增高引起支氣管收縮，繼之驚厥，最終導(dǎo)致死亡多用作殺蟲(chóng)劑和戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑有機(jī)磷毒劑

OCl有機(jī)磷酸酯的抗膽堿酯酶作用

不可逆膽堿酯酶抑制劑

ClpO

OCH3OCH3

對(duì)酸磷苯硫磷馬拉硫磷有機(jī)磷殺蟲(chóng)劑軍用毒氣塔崩沙林

梭曼

膽堿酯酶復(fù)活劑對(duì)形成不久的磷?；憠A酯酶有復(fù)活作用，對(duì)老化的磷酰膽堿酯酶復(fù)能效果差。難透過(guò)血腦屏障，對(duì)中樞系統(tǒng)的解毒作用效果差。

擬膽堿藥小結(jié)擬膽堿藥

直接作用乙酰膽堿氯貝膽堿卡巴膽堿毛果蕓香堿

44間接作用（可逆）

毒扁豆堿

溴新斯的明間接作用（不可逆）

敵敵畏 樂(lè)果 沙林乙酰膽堿酯酶復(fù)活劑

碘解磷定 雙復(fù)磷第二節(jié)

抗膽堿藥

抗膽堿藥（AnticholinergicDrugs）是一類能與膽堿受體結(jié)合，但不興奮受體，或阻斷乙酰膽堿與受體的結(jié)合，而產(chǎn)生抗膽堿作用的膽堿受體阻斷劑。

按阻斷受體種類分為三類：

M受體阻斷劑

N1受體阻斷劑

N2受體阻斷劑M膽堿受體拮抗劑

神經(jīng)節(jié)阻斷劑(N1膽堿受體)在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1膽堿受體–穩(wěn)定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)節(jié)中的傳遞治療重癥高血壓

神經(jīng)肌肉阻斷劑(N2膽堿受體)與骨骼肌運(yùn)動(dòng)終板膜上的Ｎ2受體結(jié)合阻斷神經(jīng)神經(jīng)沖動(dòng)在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞導(dǎo)致骨骼肌松馳作用（肌肉松弛藥）臨床用作麻醉輔助藥

M受體阻斷劑能可逆性阻斷M受體，產(chǎn)生松弛（胃腸道、支氣管）平滑肌、抑制腺體（唾液腺、汗腺等）分泌、加快心率、擴(kuò)大瞳孔等作用。臨床主要用于解痙止痛和散瞳藥，故也稱為解痙藥。按化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為顛茄生物堿類和人工全合成類。顛茄生物堿類簡(jiǎn)介

顛茄生物堿是一類從茄科植物顛茄、莨菪、東莨菪、唐古特莨菪和曼陀羅等植物中提取的生物堿。在臨床上常用的藥物有阿托品、東莨菪堿、山莨菪堿和樟柳堿（Anisodine）等。由于阿托品的副作用較多，對(duì)阿托品化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，合成了許多作用比較單一的藥物。如后馬托品，擴(kuò)瞳時(shí)間較短，副作用少，不抑制腺體分泌。曼陀羅花（醉心花）學(xué)名：Daturastramonium英文名:thornapple原產(chǎn)印度，花名亦系梵語(yǔ)音譯。主要成份為莨菪堿、東莨菪堿及少量阿托品?！奥榉猩ⅰ?、“蒙汗藥”關(guān)云長(zhǎng)“刮骨療傷”、曹操

歷史悠久的藥物（毒物）–顛茄diānqié(AtropabelladonnaL.)–曼陀羅(DaturastramoniumL.)–莨菪l(wèi)ángdàng（天仙子）(Hyoscyamusniger)?1831年分離?1880年闡明結(jié)構(gòu)

（一）茄科生物堿類M受體拮抗劑NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

阿托品Atropine

O

東莨菪堿Scopolamine

O

山莨菪堿AnisodamineNO

O

樟柳堿AnisodineCH3OHOOH

顛茄生物堿是一類從茄科植物如顛茄、莨菪和曼陀羅等提取的生物堿，具有對(duì)M受體阻斷作用。這類生物堿都是由莨菪醇（Tropine）與不同有機(jī)酸所成的酯。

55托品Tropine

123457

8N6

N

H椅式構(gòu)象船式構(gòu)象托烷（莨菪烷）和托品：各有2個(gè)手性碳原子C-1和C-5，由于內(nèi)消旋無(wú)旋光性。

H N托品醇莨菪烷–3α位羥基為莨菪醇手性碳:C1、C3和C5內(nèi)消旋而無(wú)旋光性

莨菪酸莨菪酸（托品酸，Tropicacid）α-羥甲基苯乙酸天然的（-）-莨菪酸為S-構(gòu)型

莨菪堿（-）-莨菪堿（天仙子胺）–即（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯

茄科生物堿類的結(jié)構(gòu)特征NOOHCH3NOOHCH3ONCH3OOHHO

O

(-)-莨菪堿

天仙子胺Hyoscyamine

O

東莨菪堿Scopolamine

O

山莨菪堿AnisodamineNO

O

樟柳堿Anisodine

57CH3OHOOHTropineTropicAcid

東莨菪堿樟柳堿后馬托品典型藥物硫酸阿托品AtropineSulphate有機(jī)磷酸酯的中毒的解救。

（莨菪堿的外消旋體）

天然：S-(-)-托品酸 托品酸在分離提取過(guò)程中極易發(fā)生消旋化

左旋體抗M膽堿作用比消旋體強(qiáng)2倍 左旋體的中樞興奮作用比右旋體強(qiáng)8~50倍，毒性 更大 所以臨床用更安全、也更易制備的外消旋體。治療內(nèi)臟絞痛（本品與東莨菪堿可能是已知最強(qiáng)的解痙藥）。散瞳（阻斷眼部所有膽堿能作用）。2.酯：易水解

3.莨菪酸：Vitali反應(yīng)

4.顯硫酸鹽的特征反應(yīng)結(jié)構(gòu)分析1.叔胺：堿性；生物堿反應(yīng)

5.結(jié)晶水：風(fēng)化性

性狀：本品為無(wú)色結(jié)晶或白色結(jié)晶性粉末，味苦。極易溶于水，易溶于乙醇，幾乎不溶于乙醚和氯仿。本品分子具有叔胺結(jié)構(gòu)，堿性較強(qiáng)，能與強(qiáng)酸生成穩(wěn)定的鹽。硫酸阿托品穩(wěn)定性：本品含有酯鍵易被水解，在弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定，最穩(wěn)定pH3.5～4.0，但酸堿都能催化水解，產(chǎn)物為莨菪醇和消旋莨菪酸。莨菪醇莨菪酸硫酸阿托品鑒別：本品含有莨菪酸成分，具有其特殊反應(yīng)——Vitali

（維他立）反應(yīng)：阿托品經(jīng)與發(fā)煙硝酸加熱處理后，再加入氫氧化鉀醇溶液和一小粒固體氫氧化鉀，初顯

紫堇色，繼變?yōu)榘导t色，最后顏色消失。本品具較強(qiáng)堿性能與氯化汞反應(yīng)，生成黃色沉淀，加熱后轉(zhuǎn)變?yōu)榧t色。另本品能與多種生物堿顯色試劑及沉淀試劑反應(yīng)。作用：本品具有外周及中樞M膽堿受體阻斷作用，臨床常用于胃腸絞痛，抗心律失常、抗休克，也用于有機(jī)磷中毒的解救，眼科診療（如散瞳）及手術(shù)前麻醉給藥等。硫酸阿托品課堂活動(dòng)防水解措施有：①調(diào)節(jié)最適宜pH為3.5～4.0②灌封于硬質(zhì)中性玻璃的安瓿中③用流通蒸氣(100℃)滅菌30min④1%NaCl作穩(wěn)定劑根據(jù)阿托品的穩(wěn)定性，分析在制備硫酸阿托品注射液時(shí)應(yīng)采取哪些防水解的措施？來(lái)源：本品是我國(guó)從唐古特山莨菪根中分離出的一種莨菪烷類的生物堿，國(guó)內(nèi)已進(jìn)行了全合成。天然品為左旋體，稱為654-1，合成品為消旋體，稱654-2，副作用略大。作用：為M膽堿受體阻斷劑，作用與阿托品相似，臨床用于搶救感染中毒性休克，治療血栓及各種神經(jīng)痛等。氫溴酸山莨菪堿Anisodamine

Hydrobromide本品口服易從胃腸道吸收，可以透過(guò)血腦屏障和胎盤，為M膽堿受體阻斷劑，作用與阿托品相似。與阿托品不同處為對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)有明顯的抑制作用。臨床用于全身麻醉前給藥，預(yù)防和控制暈動(dòng)癥，還用于內(nèi)臟痙攣、睫狀肌麻痹和有機(jī)磷農(nóng)藥中毒解救等。氫溴酸東莨菪堿Scopoiamine

Hydrobromine課堂活動(dòng)對(duì)比硫酸阿托品與氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸東莨菪堿的結(jié)構(gòu)，討論前者與后兩者理化性質(zhì)的異同點(diǎn)。（提示：從酸堿性、溶解性、水解性和Vitali反應(yīng)等方面分析討論其相同點(diǎn)；從旋光性、鑒別反應(yīng)及極性等方面分析討論其不同點(diǎn)。）相同點(diǎn)：①酸性（強(qiáng)酸弱堿鹽）

②易溶于水

③易水解（均含有酯鍵）

④具Vitali反應(yīng)（含有莨菪酸成分）不同點(diǎn)：①旋光性：前者為外消旋體，后兩者為左旋體

②無(wú)機(jī)離子特征反應(yīng)：前者顯SO42-的特征反

應(yīng)，后兩者顯Br-的特征反應(yīng)

③生物堿堿性強(qiáng)弱不同：阿托品堿性較強(qiáng)，

山莨菪堿和東莨菪堿因受氧原子的吸電子

效應(yīng)而堿性較弱。小結(jié)顛茄生物堿類解痙藥的構(gòu)效關(guān)系阿托品、山莨菪堿、東莨菪堿和樟柳堿的結(jié)構(gòu)表明，顛茄生物堿類解痙藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類似，均為氨基醇的酯類化合物，分子結(jié)構(gòu)中三元氧橋和羥基的存在對(duì)構(gòu)效關(guān)系有重要影響，三元氧橋的存在增強(qiáng)親油親脂性，使中樞作用增強(qiáng)；而羥基的存在使中樞作用減弱。因此，東莨菪堿中樞作用最強(qiáng)，為中藥麻醉的主要成分。樟柳堿結(jié)構(gòu)中具有氧橋和羥基，中樞作用弱于東莨菪堿和阿托品，山莨菪堿中樞作用相對(duì)最弱。茄科生物堿類的中樞作用：氧橋↑，羥基↓NOOHOCH3NOOHOCH3ONCH3OOHOHO阿托品Atropine東莨菪堿Scopolamine山莨菪堿AnisodamineNOCH3OHOOOH>>

>樟柳堿Anisodine類型

本類藥物按化學(xué)結(jié)構(gòu)分為叔胺類和季銨類兩類。（二）全合成類M受體拮抗劑

拓展提高

全合成類M受體阻斷劑的開(kāi)發(fā)顛茄生物堿類抗膽堿藥副作用較多，剖析該類生物堿的結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)中有與乙酰膽堿相似的結(jié)構(gòu)部分氨基醇酯，不同的是阿托品中的酰基部分取代基較大。根據(jù)酰基部分是影響抗膽堿活性的主要因素而設(shè)計(jì)了對(duì)阿托品進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造的方法，合成了一批選擇性較高、毒性較小的合成類抗膽堿藥。其中具有季銨結(jié)構(gòu)的為平滑肌解痙藥，主要有溴丙胺太林（又名普魯本辛）等。季銨類藥物因不易透過(guò)血腦屏障，中樞作用弱，對(duì)胃腸道解痙作用較強(qiáng)。具有叔胺結(jié)構(gòu)的藥物可進(jìn)入到中樞，具中樞抗膽堿作用，有貝那替嗪（又名胃復(fù)康）、哌侖西平、苯海索、丙環(huán)定等。苯海索、丙環(huán)定等因疏水性大，易進(jìn)入中樞，為中樞性抗膽堿藥，用于治療帕金森氏癥。322321245n23藥效基本結(jié)構(gòu)：氨基醇酯?；系拇蠡鶊F(tuán)：阻斷M受體功能

合成M受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)通式乙酰膽堿阿托品

合成M受體拮抗劑的開(kāi)發(fā)

顛茄生物堿雖是強(qiáng)效的抗膽堿藥，但是由于藥理活性廣泛，在應(yīng)用時(shí)常導(dǎo)致如口干、心悸。視力模糊等副作用的產(chǎn)生。M受體拮抗劑與激動(dòng)劑的比較相同：通過(guò)含氮的正離子部分與受體的負(fù)離子位結(jié)合不同：分子中其它部分與受體的附加部分結(jié)合產(chǎn)生拮抗劑與激動(dòng)劑的區(qū)別

拓展提高M(jìn)受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)M膽堿受體阻斷劑的結(jié)構(gòu)具有以下共同特點(diǎn)：分子的一端為正離子基團(tuán)，與受體的負(fù)離子部位結(jié)合；分子的另一端為較大的環(huán)狀基團(tuán)，該基團(tuán)可通過(guò)范德華力或疏水鍵和受體結(jié)合；這兩端由一定長(zhǎng)度的結(jié)構(gòu)單元（如酯鍵）相連；分子中存在羥基可以增強(qiáng)藥物和受體的結(jié)合力。結(jié)構(gòu)特點(diǎn)

分子中存在羥基利于與受體的結(jié)合力或范德華力與M受體結(jié)合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結(jié)合。當(dāng)R1和R2為環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性，兩個(gè)環(huán)不一樣時(shí)活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán)。但環(huán)狀基團(tuán)不能過(guò)大，如R1和R2為萘基時(shí)則無(wú)活性。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-1

阿托品

R1和R2部分為較大基團(tuán)，通過(guò)疏水性氨基乙醇酯類

X貝那替秦

X丙胺太林合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-2R3可以是H，OH，CH2OH或CONH2。由于R3為OH或CH2OH時(shí)，可通過(guò)形成氫鍵使與受體結(jié)合增強(qiáng)，比R3為H時(shí)抗膽堿活性強(qiáng)，所以大多數(shù)M受體強(qiáng)效拮抗劑的R3為OH。N苯海索二環(huán)丙醇胺類中樞：PD

XO O

OH

貝那替秦氨基乙醇酯類X是酯鍵-COO-X是-O-將X去掉且R3為OH氨基醇酯類氨基醚類氨基醇類將X去掉且R3為H，R1為酚苯基氨基酚類X是酰胺或?qū)去掉且R3為甲酰胺，氨基酰胺類

OH合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-3

ON

O貝那替秦苯海索OCH3N+

CH3

OOHBr-ONCH3NOHOHH3CHNCH3H3CH3CNOOHCH3N+H3CCH3CH3.I-OH3C格隆溴銨CH3CH3

奧芬那君CH3

丙環(huán)定托特羅定

N托吡卡胺NH2CH3

異丙碘銨N上取代基也可形成雜環(huán)。苯海索合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-4

丙胺太林

氨基部分通常為季銨鹽或叔胺 結(jié)構(gòu)。

R4、R5通常以甲基、乙基或異 丙基等較小的烷基為好。合成M受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系-5環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，碳鏈長(zhǎng)度一般在2~4個(gè)碳原子之間，再延長(zhǎng)碳鏈則活性降低或消失。

1245n23典型藥物又名普魯本辛性狀：本品為無(wú)色結(jié)晶，季銨鹽，極易溶于水。穩(wěn)定性：本品含有酯鍵可發(fā)生水解，產(chǎn)生噸酸。后者遇硫酸顯亮黃色或橙黃色，有微綠色熒光。作用：本品為季銨化合物，不易透過(guò)血腦屏障，中樞副作用小，外周M膽堿受體阻斷作用與阿托品類似。臨床上主要用于胃腸道痙攣和胃及十二指腸潰瘍的治療。溴丙胺太林PropanthelineBromide鹽酸苯海索BenzhexolHydrochloride性狀：本品為白色輕質(zhì)結(jié)晶性粉末，味微苦，有刺痛麻痹感，微溶于水，易溶于甲醇、乙醇。穩(wěn)定性：本品溶于乙醇后，滴加過(guò)量氫氧化鈉試液，則析出白色苯海索沉淀。鑒別：本品遇苦味酸試液，即生成黃色沉淀；遇碘化鉍鉀試液，生成橙紅色沉淀。作用：本品為中樞性M受體阻斷藥，外周作用較弱，臨床上主要用于治療帕金森氏癥。又名安坦。課堂活動(dòng)可用順口溜記憶鹽酸苯海索的結(jié)構(gòu)：安坦安坦，三環(huán)三碳。（因安坦有苯環(huán)、環(huán)己烷、哌啶環(huán)三個(gè)環(huán)和一個(gè)丙基組成。）如何方便地記憶鹽酸苯海索的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)？

N1受體阻斷藥

（神經(jīng)節(jié)阻斷藥）本類藥物（如美加明）早期用于降壓，但因作用過(guò)于廣泛，副作用多，現(xiàn)已少用。

因N2受體存在于骨骼肌細(xì)胞上，故N2受體阻斷藥可使骨骼肌松弛，臨床用作肌松藥，用于輔助麻醉。該類藥物按作用機(jī)理可分為去極化型和非去極化型兩類。N2受體阻斷藥（肌松藥）非去極化型肌松藥NondepolarizingNeuromuscularBlockingAgents四氫異喹啉類N受體拮抗劑氯筒箭毒堿(天然生物堿)苯磺阿曲庫(kù)銨甾類N受體拮抗劑馬洛易亭(天然生物堿)泮庫(kù)溴銨NH3C+87箭毒木，?？品兰?，防己科

右旋氯筒箭毒堿

d-TubocurarineChloride

臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥。H3COHOOCH3CH3HOHONOCH3HH+.2Cl-.5H2O88毒標(biāo)槍蛙(poison-dart-frog)毒箭蛙(poison-arrow-frog)89HN異喹啉四氫異喹啉芐基NO

右旋氯筒箭毒堿的結(jié)構(gòu)分析

——芐基異喹啉類

NHH3COHOCH3CH3OHN

OOCH3H3CHHH90NOHOCH3CH3OOHNH3CHHH2Cl-5H2OAB

右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride

H3CO

OCH3芐基異喹啉是基本藥效團(tuán)骨架。雙季銨結(jié)構(gòu)，甲基化作用增強(qiáng)。兩季銨氮原子間隔9~12個(gè)碳原子是活性必需。有兩個(gè)手性中心（A&B):R&S.NOH3COCH3CH3OCH3N

H3CH3CHH

O

2Cl-5H2OOCH3BA

氯甲左箭毒堿l-TubocurarineMethochloride

H3CO我國(guó)藥學(xué)工作者從防己科植物海南輪環(huán)藤中分離得到左旋箭毒堿，季銨化得氯甲左箭毒堿，具相似肌松作用。體內(nèi)不易代謝，易蓄積中毒。NNa目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)

含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)

雙季銨結(jié)構(gòu)

兩季銨氮原子間相隔9~12個(gè)原子軟藥原理，加速藥物代謝OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbO生物堿類N受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

右旋氯筒箭毒堿d-TubocurarineChloride軟藥(SoftDrug)：本身有活性的藥物，在體內(nèi)起作用后，經(jīng)人為設(shè)計(jì)可預(yù)料和可控制的代謝途徑，生成無(wú)毒和無(wú)藥理活性的代謝產(chǎn)物。硬藥(HardDrug)：本身有活性的藥物，在體內(nèi)很難代謝和排除體外。前藥(Prodrug)：體外無(wú)活性或活性小，在體內(nèi)代謝為活性物質(zhì)而發(fā)揮作用。

91NNa92OOCH3H3CO HO HH3C+

H+

OHCH3CH3 .2Cl-.5H2O

HbOd-TubocurarineChloride生物堿類N受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化

右旋氯筒箭毒堿目的：保持或強(qiáng)化活性，降低毒性保留藥效結(jié)構(gòu)

含有芐基四氫異喹啉結(jié)構(gòu)

雙季銨結(jié)構(gòu)

兩季銨氮原子間相隔9~12個(gè)原子軟藥原理，加速藥物代謝NH3COHOCH3OCH3H3COOONOCH3OHH3COCH3OCH3OOnAtracuriumBesilate

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)分子內(nèi)對(duì)稱的雙季銨結(jié)構(gòu)以兩個(gè)酯鍵相連結(jié)

代謝特點(diǎn)

AtracuriumBesylate

苯磺阿曲庫(kù)銨H3COH3COOCH3H3COOON+OOOCH3OCH3

OCH3OCH3+NCH3H3CSOO O-.2其非去極化型肌松作用強(qiáng)度約為右旋氯筒箭毒堿的1.5倍（活性增強(qiáng)）不影響心、肝、腎功能，無(wú)蓄積性，是比較安全的肌松藥，解決了其它神經(jīng)肌肉阻斷劑應(yīng)用中的一大缺陷－蓄積中毒問(wèn)題（毒性降低）。臨床上廣泛用作全身麻醉輔助藥。

9597(Malouetine)

雙吡咯烷鎓氨基甾體類非去極化型肌松藥

N

馬洛易亭(天然物)NNN

(Dipyrrolidinium)

Malouetisbequaertiana具有較強(qiáng)的肌松作用，但是作用時(shí)間太短。結(jié)構(gòu)改造時(shí)發(fā)現(xiàn)，結(jié)構(gòu)應(yīng)有兩個(gè)氮原子，其中一個(gè)必須是季銨；氮原子的鄰位應(yīng)有適當(dāng)?shù)母郊尤〈?。（甾體為連接鏈）氨基甾體類：泮庫(kù)溴銨PancuroniumBromide作用強(qiáng)度是右旋氯筒箭毒堿的5~10倍。持續(xù)時(shí)間與右旋氯筒箭毒堿相近。大手術(shù)麻醉輔助藥首選。5α雄甾烷雙季銨衍生物，但無(wú)雄性激素作用。分子中含有兩個(gè)乙酰膽堿結(jié)構(gòu)，但無(wú)乙酰膽堿樣作用。

（以上兩個(gè)結(jié)構(gòu)特征可區(qū)別甾體激素類藥物）代謝：3-脫乙酰，17-脫乙酰，雙脫乙酰（失活）Hofmann消除反應(yīng)

982S，3S，5S，8R，9S，10S，13S，14S，16S，17RNCH3H3C+泮庫(kù)溴銨的同型藥物

+NHHHHONOH3C

H3CHOH3CO

.Br-CH2NHONNH3COH3CO

H3C H3C HHHH3C+N CH3 .2Br-

+NHONH3CO

H3CH H

.Br-CH2O

H3CH3C H維庫(kù)溴銨VecuroniumBromide

O羅庫(kù)溴銨RocuroniumBromide

O哌庫(kù)溴銨PipecuroniumBromide瑞帕庫(kù)溴銨RapacuroniumBromide

99HHHON

+CH3OH3CH3C

H3CHOH3CO.Br-OH3COHONCH3

CH3OOH

HH3CNHHH3CO HONCH3OCH3H3COOOOCH3

OH

NH3COCH3OCH3OOHHNNNO O

NH3CHHHOOCH3神經(jīng)肌肉阻斷劑小結(jié)

OCH3右旋氯筒箭毒堿泮庫(kù)溴銨阿曲庫(kù)銨馬洛易亭分屬兩類結(jié)構(gòu)：

芐基異喹啉類 氨基甾體類共同結(jié)構(gòu)特征：雙季銨（或季銨+叔胺）兩氮原子間隔一定距離天然產(chǎn)物是藥物研究的源泉。去極化型藥物簡(jiǎn)介

氯化琥珀膽堿本品為白色結(jié)晶性粉末，味咸。有引濕性，極易溶于水。含酯鍵，易發(fā)生水解反應(yīng)。pH和溫度是主要影響因素。pH3～5時(shí)較穩(wěn)定；溫度升高，水解也加快。制備注射劑時(shí)應(yīng)調(diào)pH為5，并于4℃冷藏，用丙二醇作溶劑可以延緩水解。另本品為季銨類化合物，與氫氧化鈉溶液一起加熱時(shí)，發(fā)生霍夫曼消除反應(yīng)，產(chǎn)生三甲胺臭味。本品在酸性溶液中與硫氰酸鉻銨反應(yīng)，產(chǎn)生淡紅色的復(fù)鹽沉淀。本品為去極化型肌松藥，特點(diǎn)為肌肉松弛作用起效快，持續(xù)時(shí)間短，易于控制，臨床用于全身麻醉的輔助藥，還用于需肌肉松弛的外科小手術(shù)和氣管插管。103

抗膽堿藥小結(jié)抗膽堿藥M拮抗劑N拮抗劑顛茄生物堿類

莨菪堿 （阿托品）

東莨菪堿 山莨菪堿 樟柳堿

合成類苯海索溴丙胺太林”通式“神經(jīng)節(jié)阻斷藥

非去極化型

氯筒箭毒堿 阿曲庫(kù)銨

氨基甾體類神經(jīng)肌肉 阻斷藥

去極化型

氯琥珀膽堿重點(diǎn)提示硫酸阿托品、氫溴酸山莨菪堿、氫溴酸山莨菪

堿、溴丙胺太林的結(jié)構(gòu)、光學(xué)異構(gòu)體、理化性

質(zhì)硝酸毛果蕓香堿、溴新斯的明、鹽酸苯海索的結(jié)

構(gòu)、作用特點(diǎn)課程小結(jié)擬膽堿藥和抗膽堿藥擬膽堿藥抗膽堿藥M受體阻斷劑顛茄類生物堿典型藥物硫酸阿托品由結(jié)構(gòu)分析推導(dǎo)性質(zhì)東莨菪堿氫溴酸山莨菪堿與硫酸阿托品對(duì)比學(xué)習(xí)，比較異同點(diǎn)合成類典型藥物溴丙胺太林季銨鹽；可水解類生物堿反應(yīng)及Cl-的鑒別反應(yīng)鹽酸苯海索N1受體阻斷劑副作用多而已棄用N2受體阻斷劑生物堿類非去極化型藥去極化型藥合成類典型藥物氯化琥珀膽堿季銨鹽反應(yīng)、水解及Cl-的鑒別反應(yīng)直接作用于膽堿受體的擬膽堿藥典型藥物毛果蕓香堿化學(xué)不穩(wěn)定性：水解、氧化和異構(gòu)化抗膽堿酯酶藥可逆性抗膽堿酯酶藥典型藥物水解及溴化物鑒別溴新斯的明碘解磷定典型藥物不可逆性抗膽堿酯酶藥及膽堿酯酶復(fù)活物同步測(cè)試單項(xiàng)選擇題1．乙酰膽堿不能作為藥物用于臨床，主要是因?yàn)椋ǎ?/p>

A.副作用大

B.穩(wěn)定性差

C.價(jià)格高D.療效低A.副作用大2．具莨菪酸結(jié)構(gòu)化合物的特殊反應(yīng)是（）。

A.重氮化偶合反應(yīng)B.FeCl3顯色反應(yīng)

C.紫脲酸銨反應(yīng)D.Vitali反應(yīng)D.Vitali反應(yīng)3．水解后能與重氮苯磺酸試液作用生成紅色偶氮化合物的藥物是（）。

A.硝酸毛果蕓香堿B.溴新斯的明

C.硫酸阿托品D.氯琥珀膽堿4.硝酸毛果蕓香堿結(jié)構(gòu)中易水解的基團(tuán)是（）。

A.HNO3B.亞甲基

C.咪唑環(huán)D.內(nèi)酯環(huán)5．硝酸毛果蕓香堿水溶液最穩(wěn)定的pH值為（）。

A.4B.7C.8D.12A.4B.溴新斯的明D.內(nèi)酯環(huán)6．關(guān)于硫酸鹽鑒別反應(yīng)敘述錯(cuò)誤的是（）。

A.與BaCl2產(chǎn)生白色沉淀B.與Pb（Ac）2產(chǎn)生白色沉淀

C.與HCl無(wú)白色沉淀D.BaSO4沉淀溶于鹽酸7.硫酸阿托品中硫酸（H2SO4）與阿托品（B）的分子組成正確表達(dá)式是（）。

A.B?H2SO4

B.B2?H2SO4C.B?2H2SO4 D.B2?3H2SO48．阿托品與山莨菪堿的不同點(diǎn)是（）。

A.前者有酯結(jié)構(gòu)而后者無(wú)

B.前者有Vitali反應(yīng)而后者無(wú)

C.前者易水解而后者不易水解

D.前者有一個(gè)羥基而后者有兩個(gè)羥基

D.前者有一個(gè)羥基而后者有兩個(gè)羥基D.BaSO4沉淀溶于鹽酸B.B2?H2SO49．人工合成中樞性M受體阻斷藥的典型藥物是（）

A.硝酸毛果蕓香堿B.硫酸阿托品

C.氯琥珀膽堿D.鹽酸苯海索10.溴新斯的明與堿共熱后逸出使?jié)駶?rùn)紅色石蕊試紙變藍(lán)的氣體是（）。

A.NH3B.(CH3)2NHC.(C2H5)2NH

D.(C2H5)2NCH2CH2OHB.(CH3)2NHD.鹽酸苯海索多項(xiàng)選擇題1．含有酯鍵結(jié)構(gòu)的藥物有（）。