胰島素及口服降糖藥胰島素作用機制、體內過程與臨床應用，不良反應及其防治；磺酰脲類、雙胍類對糖尿病的治療作用。

內容提要

糖尿病診斷標準

有糖尿病癥狀（多尿、煩渴、多飲、消瘦），符合以下三條之一者為糖尿?。?/p>

1.隨機血漿血糖≥11.1mmol／L。

2.空腹血漿血糖≥7.0mmol／L。

3.口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）兩小時血漿血糖≥11.1mmol／L。概述糖尿病

胰島素依賴型(Ⅰ型)insulin-dependentdiabetesmellitus

IDDM:

胰島素絕對缺乏

非胰島素依賴型(Ⅱ型)non-insulin-dependentdiabetesmellitusNIDDM:

胰島素相對缺乏與胰島素抵抗糖尿病的綜合治療宣傳教育:學會自我治療所需技能。飲食治療:最重要的基本措施。運動療法：要求患者堅持適當的體育鍛煉。藥物治療：在飲食和運動治療基礎上選用合適的降糖藥物，使血糖維持在基本正常水平，應根據病人具體情況進行全面、個體化處理。自我監(jiān)測：早期發(fā)現和防治并發(fā)癥。

2006年11月14日“世界糖尿病日”主題為：“糖尿病會損害你的腎臟，立即行動——預防糖尿病腎病”。（

）治療糖尿病的藥物胰島素類口服降糖藥胰島素增敏劑磺酰脲類雙胍類其它類胰島素（Insulin）兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質B鏈A鏈βcell胰島素（Insulin）（一）據來源分：1、動物胰島素：豬、牛胰島素2、半合成人胰島素：3、生物合成人胰島素：重組胰島素

1965年，人工結晶牛胰島素在中國首次合成，轟動了國際學術界。次年，瑞典皇家科學院諾貝爾獎評審主席專程來到中國，研究評選獲獎事宜。由于人工合成牛胰島素是集體研究成果，不符合該獎授獎對象最多為三人的規(guī)則，因此，中國科學家與諾貝爾獎擦肩而過。但是，學術帶頭人--中科院上海生化研究所所長王應睞的巨大貢獻得到了國內外公認。人工結晶牛胰島素的合成胰島素（Insulin）（二）按藥效時間長短分類1、速效（正規(guī)胰島素regularinsulin）靜脈、皮下可用于急救2、中效（低精蛋白鋅胰島素，NPH；珠蛋白鋅胰島素，GZI）3、長效（精蛋白鋅胰島素，PZI）4、單組分胰島素(McI),

高純度胰島素(純度〉99%)Insulin04812162024（小時）fast/short-actingIntermediate-actingLong-actinglisproregularIsophane

globinzincultralenteglarginePlasma[Insulin]口服無效，注射吸收快胰島素（Insulin）體內過程------胰島素皮下注射部位代謝快t1/2

9-10min中效及長效制劑

混懸劑不可靜注堿性蛋白（珠蛋白、精蛋白）+鋅+胰島素肝、腎滅活胰島素的用法（Administration）1.皮下注射：

胰島素針→胰島素筆→胰島素泵2.靜脈注射----急性并發(fā)癥3.肌肉途徑、直腸途徑4.口腔吸入干粉狀胰島素5.口服片劑（二期臨床）吸入式胰島素吸入式胰島素呈粉末狀，患者可借助一個眼鏡盒大小的器皿吸入，利用深呼吸方式使胰島素經肺部進入血液循環(huán)，藥效迅速。吸入式胰島素由美國輝瑞公司、法國賽諾菲－安萬特公司等共同研制，于2006年1月底在歐盟和美國獲得批準，現以Exubera的名稱在德國藥店出售。胰島素泵口腔吸入胰島素的作用

降血糖：（+）糖原合成儲存，加速葡萄糖轉運、氧化酵解；（-）糖原分解和糖異生升血糖的激素：糖皮質激素、胰高血糖素、甲狀腺激素脂肪代謝：（+）合成轉運，（-）分解→游離脂肪酸和酮體↓蛋白質代謝：（+）合成轉運，（-）分解加快心率，加強心肌收縮力，減少腎血流。促K+進入細胞→血[K+]↓胰島素的作用機制

與“膜受體α亞單位”結合→膜受體β亞單位磷酸化→激活酪氨酸蛋白激酶（TPK）→啟動磷酸化的連鎖反應→降低血糖。胰島素的作用機制

TPKTPKSSSS亞單位磷酸化TPK激活補充葡萄糖轉運蛋白G利用↑G：Glucose血糖下降G吸收↓G生成↓糖原、蛋白、脂肪合成↑1.IDDM

最重要藥物2.NIDDM

飲食、口服降血糖藥未能控制者3.糖尿病發(fā)生各種急性或嚴重并發(fā)癥者如：酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷4.各型糖尿病合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術5.心律失常（細胞內缺鉀）+Glu-------(GIK)胰島素（Insulin）臨床應用1.過敏反應牛胰島素2.低血糖正規(guī)胰島素過量嚴重者：靜注50%葡萄糖鑒別：與酮癥酸中毒及非酮癥高血糖高滲性昏迷不良反應(1)急性型

并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術、情緒激動等應激狀態(tài)(2)慢性型每日用200uInsulin無效無并發(fā)癥者

a.產生抗胰島素受體抗體

免疫抑制劑

b.受體數目減少高胰島素血癥、肥胖、酸中毒

c.受體后異常葡萄糖轉運系統(tǒng)及某些酶系統(tǒng)失常、某些微量元素含量異常3.胰島素耐受性（抵抗）4.脂肪萎縮已少見。口服降糖藥可口服,應用方便，但作用慢而弱，不能完全替代胰島素口服降血糖藥的分類磺酰脲類雙胍類葡萄糖苷酶抑制劑胰島素增敏劑其它新型降血糖藥

1956年應用磺脲類降糖藥第一代如D860、氯磺本脲等，第二代如格列本脲，格列齊特等，第三代如格列齊特。

α-糖苷酶抑制劑于20世紀80年代上市，第一個有效成分為阿卡波糖，第二個為伏格列波糖。

1982年,胰島素增敏劑能降低肥胖和糖尿病病人的血糖，改善胰島素抵抗。

應用簡史磺酰脲類第一代：甲苯磺丁脲（甲糖寧）、氯磺丙脲第二代：格列本脲（優(yōu)降糖）

作用增強第三代：格列齊特（達美康）

兼有改變血小板功能體內過程血漿蛋白結合率高肝內代謝氯磺丙脲t1/236h藥物劑量（g/d）

T1/2(h)維持時間(h)每天給藥次數第一代甲苯磺丁脲氯磺丙脲0.5-386-123(餐前)0.1-0.53630-601（早餐前）第二代格列本脲0.0025-0.0210-16151-2（餐前）第三代格列齊特0.08-0.241012-241-2（餐前）1.降血糖

【藥理作用】降低正常人血糖，對胰島功能尚存的病人有效。機制：（1）刺激胰島β細胞釋放胰島素（主）

（2）降低血清糖原水平（3）增加胰島素與靶組織的結合能力2.抗利尿作用

【藥理作用】格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用（促進ADH分泌并增強其作用。

3.抗凝血作用【藥理作用】第三代磺酰脲類，減弱血小板粘附，刺激纖溶酶原的合成?；酋ｋ?R→阻滯Ik(ATP)→阻止鉀外流，細胞膜去極化→開放電壓依賴性鈣通道，胞外鈣內流→胞吐及胰島素釋放【降糖機制】磺脲類藥物的作用機制(一)刺激胰島素分泌降低肝糖生成肝臟血糖控制增加葡萄糖攝取肌肉胰腺刺激胰島細胞分泌胰島素

磺脲類藥物的作用機制(二)ATP敏感的K+通道關閉Ca2+通道開放胰島素去極化K+去極化K+磺脲類藥物磺脲類藥物的受體Ca2+1.NIDDM胰島功能尚存且飲食控制無效者2.氯磺丙脲促進抗利尿激素分泌，可治療尿崩癥臨床應用

不良反應胃腸不適、惡心、腹痛、腹瀉粒細胞減少、黃疸及肝損害持久性的低血糖

氯磺丙脲老年糖尿病人不宜藥物相互作用保泰松、水楊酸鈉、吲哚美辛、青霉素、雙香豆素

增強本類藥作用；氯丙嗪、糖皮質激素、噻嗪類利尿藥

降低本類藥作用：雙胍類甲福明（二甲雙胍）苯乙福明作用時間短，不與蛋白結合，不代謝作用機制促進脂肪組織攝取葡萄糖抑制腸道對葡萄糖的吸收抑制胰高血糖素釋放臨床應用輕癥糖尿病患者（肥胖者）不良反應乳酸血癥苯乙福明腎功能減退、肝臟疾病及心臟或呼吸功能不全病人禁用阿卡波糖、伏格列波糖1、機制：抑制小腸部位水解碳水化合物,減緩葡萄糖的產生和吸收。2、用于：NIDDM、IDDM的補充治療。其他：瑞格列奈刺激胰島分泌胰島素，降餐后血糖，快、較強、短?！咸烟擒彰敢种苿┮葝u素增敏藥

胰島素增敏藥改善胰島素抵抗及相關的代謝紊亂。目前臨床使用的為噻唑烷二酮的衍化物。

常用藥物：羅格列酮、曲格列酮、恩格列酮、環(huán)格列酮等。

藥理作用1.改善胰島素抵抗→降低高胰島素血癥和高血糖2.糾正脂質代謝3.防治Ⅱ型糖尿病并發(fā)癥(心血管、腎小球病變）4.改善胰島B細胞功能作用機制

激活過氧化物酶-增殖體受體（PPAR-）,