劑量個(gè)體化和充分鎮(zhèn)痛汪睿安徽省胸科醫(yī)院腫瘤二科Email：wr771206@163.com第一頁(yè)，共五十二頁(yè)。疼痛定義疼痛是與實(shí)際或潛在的組織損傷或類似損傷相關(guān)聯(lián)的感覺和情緒體驗(yàn)。

最常見的腫瘤相關(guān)癥狀之一第二頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt癌痛癌痛或癌癥相關(guān)性疼痛與非惡性腫瘤相關(guān)性疼痛完全不同。約1/4新診斷惡性腫瘤的患者、1/3正在接受治療的患者以及3/4晚期腫瘤患者合并疼痛。第三頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt癌痛病理生理學(xué)分類傷害感受性軀體和內(nèi)臟結(jié)構(gòu)遭受傷害并最終激活疼痛感受器引起；疼痛感受器分布于皮膚、內(nèi)臟、肌肉和結(jié)締組織；軀體傷害感受性疼痛：能精確定位，主訴為刀割樣、搏動(dòng)性和壓迫樣疼痛內(nèi)臟傷害感受性疼痛：常更加彌散，表現(xiàn)為鈍痛和痙攣痛。神經(jīng)病理性外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)遭受傷害引起；可形容為燒灼樣痛、銳痛或電擊樣痛。第四頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt癌痛控制現(xiàn)狀劑量個(gè)體化和充分鎮(zhèn)痛阿片類藥物使用的安全性Summary第五頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt癌痛控制現(xiàn)狀劑量個(gè)體化和充分鎮(zhèn)痛阿片類藥物使用的安全性Summary第六頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt疼痛是腫瘤患者最常見的問(wèn)題不同疾病階段癌痛的發(fā)生率晚期腫瘤患者：62%-86%抗腫瘤治療患者：24%-60%癌癥生存者：26%-35%不同腫瘤類型癌痛發(fā)生率第七頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt常見腫瘤患者癌痛治療研究入組3023名患者，包括乳腺癌、腸癌、肺癌、前列腺癌等觀察指標(biāo)：疼痛評(píng)分、功能改善、相關(guān)癥狀緩解程度第八頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt癌癥患者疼痛控制現(xiàn)狀在3023例腫瘤患者中，67%（2026例）的患者有疼痛或使用過(guò)鎮(zhèn)痛藥物在有疼痛或使用過(guò)鎮(zhèn)痛藥物腫瘤患者（2026例）中，1/3的患者鎮(zhèn)痛不充分在中重度癌痛患者中，41%的患者未使用過(guò)阿片類藥物20%的重度癌痛患者未使用過(guò)任何鎮(zhèn)痛藥物FischMJ,etal.JClinOncol.2012,30(16):1980-8.第九頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt2011全球152個(gè)國(guó)家嗎啡消耗量(mg/capita)排名國(guó)家人均嗎啡消耗量1澳大利亞222.7856mg2加拿大87.4741mg3丹麥73.7832mg………79中國(guó)0.7421mg………2011年嗎啡全球人均消耗量為6.11mg，在152個(gè)國(guó)家中，有126個(gè)國(guó)家處平均水平以下Sources:InternationalNarcoticsControlBoard;WorldHealthOrganizationpopulationdataBy:Pain&PolicyStudiesGroup,UniversityofWisconsin/WHOCollaboratingCenter,2013第十頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt疼痛治療不足的后果BrennanF,etal.AnesthAnalg.2007,105(1):205-21.

LohmanD,etal.BMCMed.2010,8:8.第十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt癌痛的影響研究顯示：51%的患者認(rèn)為，疼痛會(huì)導(dǎo)致患者注意力不集中或無(wú)法思考69%的癌痛患者日常生活存在障礙43%的癌痛患者給他人帶來(lái)負(fù)擔(dān)30%的癌痛患者如此疼痛以至于不能夠自我照顧和照顧他人52%的癌痛患者表述疼痛影響了他們的工作表現(xiàn)67%的癌痛患者認(rèn)為疼痛使得他們痛苦不堪36%的癌痛患者認(rèn)為疼痛是他們腫瘤患病的不可忍受的一個(gè)方面32%的癌痛患者覺得疼痛如此嚴(yán)重以至他們想死亡第十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。12整理ppt癌痛控制現(xiàn)狀劑量個(gè)體化和充分鎮(zhèn)痛阿片類藥物使用的安全性Summary第十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt止痛藥劑量不足是癌痛控制不佳的重要原因上海市76家醫(yī)院對(duì)1115名醫(yī)生及923位癌痛患者的調(diào)查顯示：劑量不足是癌痛控制不佳的重要原因186.271.265.712.35.69.7020406080100癌痛控制不佳的因素比例(%)未按時(shí)服藥劑量不足藥品管理過(guò)嚴(yán)副作用費(fèi)用太高其它許德鳳，王杰軍，鄭瑩，等.上海市癌癥止痛現(xiàn)狀調(diào)查.中國(guó)腫瘤,2001;10(7):389-392.第十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt許德鳳,中國(guó)腫瘤,2001;10(7):393-3951999年針對(duì)上海市76所醫(yī)院1415名醫(yī)生進(jìn)行的癌癥疼痛治療認(rèn)識(shí)調(diào)查顯示，醫(yī)生應(yīng)用大劑量嗎啡的顧慮：不良反應(yīng)和成癮性—是處方大劑量嗎啡的主要顧慮第十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt

WHO三階梯VS.NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥盡量口服按時(shí)給藥

個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)NCCN指南

按階梯給藥

二階梯弱化

盡量口服按時(shí)給藥短效阿片滴定靈活

個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)第十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt為什么要進(jìn)行劑量個(gè)體化WHO癌癥三階梯止痛治療原則之一藥物反應(yīng)的個(gè)體差異——?jiǎng)┝總€(gè)體化的決定因素以嗎啡為代表的藥理學(xué)知識(shí)回顧藥物因素機(jī)體因素第十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt藥物反應(yīng)的個(gè)體差異—

藥物因素第十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt藥物反應(yīng)的個(gè)體差異—藥物相互作用兩種或兩種以上藥物同時(shí)或先后序貫應(yīng)用時(shí)，藥物之間的相互影響和干擾，可改變藥物的體內(nèi)代謝過(guò)程及機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)性，從而使藥物的藥理效應(yīng)或毒性發(fā)生變化。與下列藥物合用，應(yīng)減少嗎啡劑量增強(qiáng)嗎啡的中樞抑制作用、延長(zhǎng)作用時(shí)間：鎮(zhèn)靜催眠藥、三環(huán)類抗抑郁藥、吩噻嗪類藥、膽堿酯酶抑制藥溴化新斯的明、乙醇增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛作用、延長(zhǎng)作用時(shí)間：吩噻嗪類藥，如：氯丙嗪、小劑量苯丙胺（同時(shí)減少困倦、減輕對(duì)呼吸、血壓及心率的抑制作用，但加重頭暈、惡心、嘔吐及震顫等癥狀）藥理學(xué)周宏灝主編科學(xué)出版社第十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt藥物反應(yīng)的個(gè)體差異—機(jī)體因素第二十頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt年齡因素隨著年齡增長(zhǎng)機(jī)體血漿蛋白量降低，脂肪在機(jī)體中所占比例增大，體水減少，藥物血漿蛋白結(jié)合率偏低，嗎啡（水溶性藥物）分布容積減小，血漿濃度升高。肝腎功能隨年齡增長(zhǎng)而自然衰退，肝臟首過(guò)代謝降低，血漿清除率下降。

藥物血漿半衰期都有程度不同的延長(zhǎng)減少嗎啡初始劑量Ref:藥理學(xué)第六版人民衛(wèi)生出版社第二十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt性別因素一般情況下，同等程度疼痛，女性所需嗎啡劑量小。女性體重一般輕于男性女性脂肪/水比值較高，嗎啡（水溶性藥物）分布容積小，血漿濃度高。女性的疼痛閾值較男性高。

對(duì)242例臨終患者使用阿片類藥物止痛的基本情況的研究表明：日平均嗎啡口服劑量:男性明顯高于女性．166.67mg107.66mg日嗎啡平均需要量男性女性p＝0.018Ref:藥理學(xué)周宏灝主編科學(xué)出版社李小梅等,惡性腫瘤患者臨終前的阿片類藥物止痛回顧,中國(guó)腫瘤臨床2005,32(23):1358-63.第二十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt疾病狀態(tài)

—疼痛程度影響嗎啡劑量藥理效應(yīng)的強(qiáng)弱與其劑量大小或濃度高低呈一定關(guān)系即量效關(guān)系嗎啡沒有封頂效應(yīng)，隨著藥物劑量或濃度的增加，效應(yīng)也隨之增加控制不同程度的疼痛，應(yīng)給予不同劑量的嗎啡藥理學(xué)第六版人民衛(wèi)生出版社第二十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt

疾病狀態(tài)

—患者生理功能狀態(tài)

口服嗎啡經(jīng)腸道吸收進(jìn)入機(jī)體后主要在肝內(nèi)代謝為嗎啡-6-葡糖醛酸，并主要以嗎啡-6-葡糖醛酸的形式經(jīng)腎臟隨尿液排泄。小腸粘膜水腫（小腸或胰腺疾病、心衰、腎病綜合征）時(shí)，會(huì)因吸收障礙而影響藥物吸收。肝腎功能損傷，易引起藥物體內(nèi)蓄積，產(chǎn)生過(guò)強(qiáng)或過(guò)久的藥物作用。研究顯示血清肌酐值與血漿嗎啡及M6G的濃度呈正相關(guān)

[1]，既應(yīng)根據(jù)腎功能損害程度，減少嗎啡用量。國(guó)外一項(xiàng)針對(duì)肝癌患者嗎啡的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明：由于肝細(xì)胞群減少和首過(guò)消除代謝減弱，肝癌患者組（包括繼發(fā)性轉(zhuǎn)移癌）較健康對(duì)照組，血漿嗎啡峰濃度提高3-4倍，嗎啡的生物利用度提高3倍，而且肝癌患者的嗎啡清除半衰期明顯延長(zhǎng)[2]

。[1]

WollfT,Pain.1996Dec;68(2-3):209-16[2]H.I.MKotbl,etal.BritishJournalofAnaesthesia200594(1):95–9Ref:第二十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt基因是影響藥代、藥效的主要因素基因是決定藥物代謝酶、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體活性和功能表達(dá)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是藥物代謝與反應(yīng)的決定因素藥物代謝酶、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和受體的遺傳多態(tài)性是導(dǎo)致藥物反應(yīng)個(gè)體和群體差異的重要原因遺傳多態(tài)性是一種孟德爾單基因性狀、由單核苷酸多態(tài)性（singlenucleotidepolymorphism,SNP)引起同一人群的同一基因位點(diǎn)出現(xiàn)多種等位基因并導(dǎo)致多種基因型，不同的基因型決定相應(yīng)表型

藥理學(xué)第六版人民衛(wèi)生出版社第二十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt

遺傳因素：藥物代謝酶口服嗎啡主要在肝臟通過(guò)尿核苷——二磷酸葡糖醛酸轉(zhuǎn)移酶（UGT）系統(tǒng)代謝。UGT2B7是嗎啡代謝的關(guān)鍵酶[1]。UGT2B7基因啟動(dòng)子區(qū)域存在大量的單核苷酸多態(tài)性（SNP），有研究顯示UGT2B7啟動(dòng)區(qū)域的SNP與血漿嗎啡和嗎啡-6-葡糖醛酸（M6G）的濃度相關(guān)[2]

，并且可導(dǎo)致患者對(duì)嗎啡的反應(yīng)不同[3]

。負(fù)責(zé)嗎啡代謝的酶UGT2B7基因的轉(zhuǎn)錄受轉(zhuǎn)錄因子HNF-1α（肝核因子）的調(diào)節(jié)。它的遺傳學(xué)變異可影響UGT2B7的轉(zhuǎn)錄速率，從而影響嗎啡療效。[1]CoffmanBL,etal.

DrugMetabDispos1997;25:1–4.[2]DuguayY,etal.ClinPharmacolTher2004;75:223–233[3]HitoraT,DrugMetabDispos.2003May;31(5):677-80

Ref:第二十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt遺傳因素：藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白—P糖蛋白細(xì)胞膜上的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)P糖蛋白調(diào)節(jié)阿片類通過(guò)血腦屏障,向腦內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和自中樞神經(jīng)系統(tǒng)的泵出[1]，從而影響藥物的吸收和排泄[2]，調(diào)節(jié)阿片類藥物在中樞的水平。敲除P-糖蛋白基因后的小鼠，P-糖蛋白的活性全部消失。嗎啡吸收增加，CNS中濃度升高，鎮(zhèn)痛時(shí)間延長(zhǎng)。目前已經(jīng)證實(shí)編碼P糖蛋白的多藥物耐藥基因MDR-1存在大量的SNP，導(dǎo)致了不同個(gè)體間P糖蛋白的活性不同[2、3]。MDR-1基因的２個(gè)突變體（C3435T和G2677T/A)與Ｐ糖蛋白的表達(dá)與功能相關(guān)[4]，G2677T/A基因型的不同與嗎啡的藥物療效和副作用相關(guān)[5]

。[1]SchinkelAH.CancerBiol1997;3:161–170.[2]ChiouWL,etal.PharmRes2000;17:903–905.[3]MarzoliniC,etal.ClinPharmacolTher2004;75:13–33.[4]SchwabM,etal.AnnuRev

PharmacolToxicol

2003;43:285–307.[5]YamauchiA,etal.Transplantation2002;74:571–572.Ref:第二十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt遺傳因素：阿片受體變異μ受體密度的變化?；铙w小鼠結(jié)合死后腦標(biāo)本的研究表明，μ受體密度的個(gè)體差異可達(dá)30%~50%。已有研究顯示μ阿片受體基因的100多個(gè)位點(diǎn)具有多態(tài)性，目前被廣泛研究的是A118>G等位基因。核苷酸的替換導(dǎo)致所編碼的氨基酸由asparagine（天門冬酰胺）替換為asparticacid（天門冬胺酸），這種同位基因的突變可能降低嗎啡、M6G的效應(yīng)[1]。[1]HirotaT,etal.DrugMetabDispos2003;31:677–680.[2]P.Klepstad

ActaAnaesthesiologicaScandinavica2004;48(10):1232Ref:第二十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt劑量個(gè)體化劑量個(gè)體化理論基礎(chǔ)總結(jié)有效控制癌痛劑量要因人而異藥代動(dòng)力學(xué)差異藥效學(xué)差異藥物因素：藥物相互作用機(jī)體因素：年齡、疾病狀態(tài)、遺傳因素、心理因素耐受性藥物反應(yīng)的個(gè)體差異第二十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt弱化二階梯止痛治療第三十頁(yè)，共五十二頁(yè)。30整理ppt非甾體消炎藥的局限性第三十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt早期足量使用阿片類藥物更好的控制疼痛，并抑制中樞敏化第三十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理pptIAHPC對(duì)止痛藥物的推薦第三十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。33整理pptWHO三階梯VS.NCCN指南WHO基本原則

按階梯給藥盡量口服按時(shí)給藥個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)NCCN指南

按階梯給藥

二階梯弱化

盡量口服按時(shí)給藥

短效阿片滴定靈活

個(gè)體化注意具體細(xì)節(jié)是一般與特殊，整體與個(gè)體，簡(jiǎn)單與復(fù)雜的關(guān)系第三十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理pptNCCN指南中關(guān)于“適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛劑量”的原則阿片類藥物用藥的一般原則：“適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛劑量”：整個(gè)用藥期間既能充分鎮(zhèn)痛又無(wú)不可耐受的不良反應(yīng)的劑量

對(duì)個(gè)體化的患者而言，阿片類藥物的“最佳劑量”是盡可能強(qiáng)的鎮(zhèn)痛效果和盡可能低的不良反應(yīng)的平衡劑量2010年NCCN指南中文版第三十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt癌痛控制現(xiàn)狀劑量個(gè)體化和充分鎮(zhèn)痛阿片類藥物使用的安全性Summary第三十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt安全性——大劑量嗎啡是否帶來(lái)生存改變?yōu)楹涡枰髣┝繂岱却髣┝繂岱鹊母狈磻?yīng)大劑量嗎啡對(duì)生存的影響第三十七頁(yè)，共五十二頁(yè)。37整理ppt大劑量服用嗎啡止痛——?jiǎng)┝總€(gè)體化的重要方面第三十八頁(yè)，共五十二頁(yè)。38整理ppt部分病人需要口服大劑量嗎啡來(lái)充分鎮(zhèn)痛47.5%40.4%12.0%8%4%

寧養(yǎng)院使用大劑量嗎啡治療癌痛的患者特點(diǎn)及生存影響調(diào)查：本研究共觀察651例患者，以Edmonton系統(tǒng)分類法來(lái)分類癌痛患者，其中453例（69.58%）穩(wěn)定劑量嗎啡一線治療，55例需要大劑量嗎啡治療（超過(guò)299mg/日），其中19例300-599mg/日、

36例＞599mg/日。BercovitchM,etal.Cancer.1999,86(5):871-7.第三十九頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt原發(fā)腫瘤部位不同嗎啡使用劑量差異需要大劑量嗎啡的原發(fā)腫瘤部位依次為：乳腺癌（23.63%）胃腸道腫瘤（23.36%）肺癌（20.0%）泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤（16.36%）頭頸部腫瘤（3.6%）Cancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety第四十頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理pptCancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety嗎啡劑量mg460±198683±424789±489883±8181262±10051469±1546泌尿生殖系腫瘤患者需要大劑量嗎啡，與骨盆底部神經(jīng)分布豐富有關(guān)不同部位腫瘤所需阿片類藥物劑量不同第四十一頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt不同轉(zhuǎn)移部位所需阿片類藥物劑量不同脊椎轉(zhuǎn)移的患者所用嗎啡劑量最大（420-3600mg/日）；肺轉(zhuǎn)移患者所用嗎啡日劑量最低嗎啡劑量mg525±84577±56825±1061051±8281289±15361519±971****/***P=0.02**P=0.03Cancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety第四十二頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt疼痛性質(zhì)對(duì)嗎啡劑量的影響需要大劑量嗎啡治療的患者中52.7%骨痛43.6%內(nèi)臟痛23.6%神經(jīng)病理性疼痛21.8%患者同時(shí)有兩種疼痛第四十三頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt大劑量嗎啡的不良反應(yīng)Cancer1999;86:871-7.?1999AmericanCancerSociety第四十四頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt大劑量羥考酮緩釋制劑用于晚期癌癥患者2001年-2002年，以色列寧養(yǎng)院中晚期癌癥患者使用大劑量羥考酮緩釋片臨終關(guān)懷的療效和安全性.研究人群：97例，男性44例，女性53例；平均年齡73.3±12.8歲；根據(jù)最大每日劑量分為：低劑量組（0-30mg），中等劑量組（31-150mg），大劑量組（＞150mg）總體平均劑量78.6mg/d。第四十五頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt研究結(jié)果1：97％95％89％848790939699VAS<3分持續(xù)時(shí)間比例(%)低劑量組：0-30mg中劑量組：30-150mg大劑量組：＞150mgBercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.

p＞0.1大劑量鹽酸羥考酮可有效控制癌痛

VAS評(píng)分＜3分的持續(xù)時(shí)間比例，各劑量組沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(詳見原文標(biāo)注)第四十六頁(yè)，共五十二頁(yè)。整理ppt研究結(jié)果2：

53％62％72％62％80％72％406080100大多數(shù)時(shí)間情緒良好大多數(shù)時(shí)間睡眠良好患者比例(%)0-30mg30-150mg>150mgBercovitchM,AdunskyA.JPainPalliatCarePharmacother.2006;20(4):33-9.大劑量組患者生活質(zhì)量較低劑量組明顯改善大劑量使