第七章確認與驗證《確認與驗證》的主要內容確認與驗證的管理原則確認與驗證的實施確認與驗證的驗證狀態(tài)的持續(xù)保持確認與驗證文件的管理確認與驗證的定義確認——證明廠房、設施、設備和檢驗儀器能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。驗證——證明任何操作規(guī)程（或方法）、檢驗方法、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)能達到預期結果的一系列活動。驗證與確認的關系驗證和確認本質上是相同的概念確認通常用于廠房、設施、設備和檢驗儀器驗證則用于操作規(guī)程（或方法）、生產(chǎn)工藝或系統(tǒng)在此意義上，確認是驗證的一部分驗證與再驗證驗證與再驗證再驗證——一項生產(chǎn)工藝，一個系統(tǒng)或設備經(jīng)過驗證并在使用了一個階段以后，旨在證實其驗證狀態(tài)沒有發(fā)生變化而進行的驗證活動。驗證是包括再驗證，再驗證是驗證工作的延續(xù)。工藝驗證與工藝優(yōu)選工藝驗證——也稱為過程驗證。證明工藝在預期參數(shù)范圍內運行時，能有效地、重復地生產(chǎn)出符合預定質量標準和質量屬性的產(chǎn)品的有文件記錄的一系列活動。是以工藝的可靠性和重現(xiàn)性為目標，是對工藝優(yōu)選條件的確認。工藝優(yōu)選——工藝開發(fā)的一個階段，對工藝條件的優(yōu)化過程。工藝優(yōu)選是工藝驗證的基礎或前提，不應拖到工藝驗證階段。最差條件與挑戰(zhàn)性試驗最差條件——在SOP范圍內，由工藝參數(shù)的上、下限和相關因素組成的一個或一系列條件。與理想條件相比時，最差條件使產(chǎn)品或者生產(chǎn)工藝失敗的幾率為最大，但這類最差條件不一定必然導致產(chǎn)品或工藝的不合格。在正常運行時可能發(fā)生。挑戰(zhàn)性試驗——確定某一個工藝過程或一個系統(tǒng)的某一組件，如一個設備、一個設施在設定的苛刻條件下能否確保達到預定的質量要求的試驗。第一百三十八條企業(yè)應當確定需要進行的確認或驗證工作，以證明有關操作的關鍵要素能夠得到有效控制。確認或驗證的范圍和程度應當經(jīng)過風險評估來確定。風險評估（RiskAssessment）是指，在風險事件發(fā)生之前或之后（但還沒有結束），該事件給人們的生活、生命、財產(chǎn)等各個方面造成的影響和損失的可能性進行量化評估的工作。即，風險評估就是量化測評某一事件或事物帶來的影響或損失的可能程度。建立風險評估系統(tǒng)-->執(zhí)行風險評估，找出關鍵的項目（設備、工藝參數(shù)）-->建立驗證主計劃（VMP),-->完善VMP的附件:驗證項目清單（列明了確認/驗證的項目，以及時間安排）所謂找出驗證的范圍：就是通過風險評估，確定關鍵的設備、工藝。所謂驗證的程度：即風險程度不同的項目，所需的關注程度不同，從而采取的驗證手段也不同。

如果沒有進行風險評估就開展確認/驗證工作，會導致兩個問題：

1.無法向監(jiān)管機構證明所有關鍵的項目都被確認、驗證涵蓋；

2.無法提供制定確認/驗證方案（檢查項目、標準）的依據(jù)。

通過風險評估，可以找出：

1.哪些設備為關鍵設備，從而確定是否需要做確認、具體的確認活動（DQ,IQ,OQ和PQ），以及具體的檢查項目、參數(shù)；

2.關鍵的工藝參數(shù)，為編寫工藝驗證報告提供依據(jù)；

3.選擇清潔驗證的關鍵物料和設備

等等。

用風險管理工具對工藝進行評估，評估出工藝中的一些關鍵點：關鍵步驟、關鍵物料、關鍵工藝參數(shù)、關鍵控制點、關鍵設備。針對關鍵點需要制定控制策略。我們驗證就需要針對這些關鍵點進行驗證。另外還要注意風險評估評估的都是因素，對于關鍵因素的控制范圍則需要進行進一步關鍵性分析從而確定需要驗證的點。應用領域風險管理目標驗證管理通過過程工藝分析，確定哪些步驟和具體操作是決定產(chǎn)品的關鍵質量屬性。驗證過程中應注意這些“關鍵的”步驟或操作。且通過進一步分析識別關鍵參數(shù)。此外，新的或變更的產(chǎn)品/工藝的驗證評估可以啟動變更控制需求，以確?？紤]、評估，降低和記錄風險設施、設備和公用系統(tǒng)的確認有助于基于使用的關鍵性確定試機及確認的范圍與程度。工藝驗證通過工藝關鍵性分析，識別驗證過程中需注意的高風險區(qū)域。這些高風險區(qū)域應該是和產(chǎn)品安全性、有效性的關鍵質量屬性相關聯(lián)的。清潔驗證通過清洗流程的風險分析識別出難以清洗的設備以及難以清洗的特殊產(chǎn)品。驗證時要重點關注高風險區(qū)域。清潔驗證的范圍會選擇最難清洗產(chǎn)品，以及基于風險的限度安全性因素。第一百三十九條企業(yè)的廠房、設施、設備和檢驗儀器應當經(jīng)過確認，應當采用經(jīng)過驗證的生產(chǎn)工藝、操作規(guī)程和檢驗方法進行生產(chǎn)、操作和檢驗，并保持持續(xù)的驗證狀態(tài)。

驗證狀態(tài)保持的主要手段有：預防性維護保養(yǎng)（設備）校驗（設備)變更控制、偏差處理(質量保證）生產(chǎn)過程控制（物料采購、生產(chǎn)管理、質量控制）產(chǎn)品年度回顧（質量保證）再驗證管理（質量保證、驗證管理）第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標。第一百四十五條企業(yè)應當制定驗證總計劃，以文件形式說明確認與驗證工作的關鍵信息。第一百四十七條應當根據(jù)確認或驗證的對象制定確認或驗證方案，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證方案應當明確職責。第一百四十八條確認或驗證應當按照預先確定和批準的方案實施，并有記錄。確認或驗證工作完成后，應當寫出報告，并經(jīng)審核、批準。確認或驗證的結果和結論（包括評價和建議）應當有記錄并存檔。以上條款是針對驗證組織及職責、驗證文件的管理提出要求。驗證組織及職責對于制藥企業(yè)來講，驗證是一項經(jīng)常性的工作且對驗證人員的專業(yè)知識有很高的要求，所以建議成立專管部門并且由專人進行管理。生產(chǎn)管理負責人和質量管理負責人都有確保完成驗證或確認工作的職責。

驗證的職能機構的職責

通常驗證部門的職責包括但不限于：驗證管理和操作規(guī)程的制訂和修訂；變更控制的審核；驗證計劃、驗證方案的制訂和監(jiān)督實施；參加企業(yè)新建和改建項目的驗證以及新產(chǎn)品生產(chǎn)工藝的驗證；企業(yè)驗證總計劃的制訂、修訂和執(zhí)行情況的監(jiān)督。驗證文件的管理由于驗證文件是重要的GMP文件，所有的驗證文件必須按照企業(yè)文件的管理規(guī)程進行管理。第一百六十二條有要求。第一百六十二條每批藥品應當有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關的記錄。批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。

質量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。

驗證文件包括驗證總計劃

(VMP)驗證方案驗證實施記錄驗證報告標準操作規(guī)程(SOP)驗證總計劃(validationMasterPlan，VMP)又稱驗證規(guī)劃，是項目工程整個驗證計劃的概述，是指導企業(yè)進行驗證的綱領性文件。是為公司的整個驗證工作的實施提供政策、導向以及公司生產(chǎn)、設施、系統(tǒng)和質量計劃的總體情況。闡述企業(yè)應進行驗證的各個系統(tǒng)、驗證所遵循的規(guī)范、各系統(tǒng)驗證應達到的目標，即驗證合格標準和實施計劃。

企業(yè)的最高領導層和質量管理負責人需要批準驗證總計劃，質量管理負責人的批準以確保文件的內容必須符合法規(guī)和企業(yè)的要求，最高領導層即各個職能部門和企業(yè)的負責人的批準以確保能夠提供足夠資源進行驗證。而且該文件必須定期更新以反映該企業(yè)最新的驗證狀況。驗證總計劃的目的保證驗證方法的一致性和合理性界定工藝、設備，使其處于受控狀態(tài)是制定驗證程序、方案及報告的基礎為驗證的有效實施提供保證作為相關人員的培訓工具

驗證總計劃至少包括以下信息：

驗證必須遵循的指導方針與指南；詳細說明驗證活動中相關部門的職責；概述企業(yè)所有的驗證活動；項目進度計劃。驗證總計劃所包含的內容（一）批準頁和目錄介紹和目的設施和工藝描述人員、計劃和時間表驗證委員會成員職責工藝控制因素需驗證的設備、儀器、工藝和系統(tǒng),合格標準文件，如驗證方案和報告標準操作規(guī)程

(SOP)培訓及其要求，使各個項目的驗證執(zhí)行人員可以清楚的知道驗證的方法和接受標準驗證總計劃所包含的內容（二）分析方法的驗證；計算機系統(tǒng)驗證；下次驗證的間隔周期、時間；新工藝的周期驗證；意外事件（不利因素），例如，動力停止，計算機的損壞和修復，過濾器的完整性檢驗失敗等；關鍵可接受的標準；確保系統(tǒng)布局方法的文件，例如：培訓記錄，原數(shù)據(jù)的保留記錄，校驗記錄，驗證方案，驗證報告等相關的SOP列表計劃和日程驗證的場地

驗證方案應該能夠清楚地描述出驗證程序。至少應該包括：

—重要的背景信息，驗證目的—負責人員，SOP的描述—設備（包括驗證前后的校驗）—相關產(chǎn)品和工藝的標準，驗證類型和頻次

—應該清楚地確定需要驗證的工藝和/或參數(shù)驗證方案應在審核并得到批準后實施。

驗證報告應反映驗證方案的要素內容至少包括：簡介—概述驗證總結的內容和目的。系統(tǒng)描述—對所驗證的系統(tǒng)進行簡要描述，包括其組成、功能以及在線的儀器儀表等情況。相關的驗證文件—將相關的驗證計劃、驗證方案、驗證報告列一索引，以便必要時進行追溯調查。人員及職責—說明參加驗證的人員及各自的職責，特別是外部資源的使用情況。驗證的實施情況—預計要進行哪些試驗，實際實施情況如何。驗證合格的標準—可能的情況下標準應用數(shù)據(jù)表示。如系法定標準、藥典標準或規(guī)范的通用標準(如潔凈區(qū)的級別)，應注明標準的出處，以便復核。驗證實施的結果—各種驗證試驗的主要結果。偏差及措施—闡述驗證實施過程中所發(fā)現(xiàn)的偏差情況以及所采取的措施。驗證的結論—明確說明被驗證的子系統(tǒng)是否通過驗證并能否交付使用。

第一百四十條應當建立確認與驗證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達到以下預定的目標：

（一）設計確認應當證明廠房、設施、設備的設計符合預定用途和本規(guī)范要求；

（二）安裝確認應當證明廠房、設施、設備的建造和安裝符合設計標準；

（三）運行確認應當證明廠房、設施、設備的運行符合設計標準；

（四）性能確認應當證明廠房、設施、設備在正常操作方法和工藝條件下能夠持續(xù)符合標準；

（五）工藝驗證應當證明一個生產(chǎn)工藝按照規(guī)定的工藝參數(shù)能夠持續(xù)生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。確認確認分四個階段：一設計確認（DQ）一安裝確認（IQ）一運行確認（OQ）一性能確認（PQ）驗證實施程序簡圖文件歸檔驗證證書再驗證驗證總計劃驗證指令驗證方案驗證實施驗證報告突發(fā)性驗證確認確認應在生產(chǎn)工藝驗證實施前完成。確認的過程應有邏輯性、系統(tǒng)性，應起始于廠房、設備、公用設施和設備的設計階段。根據(jù)設備、公用設施或系統(tǒng)的功能和操作，可能僅要求安裝確認(IQ)和運行確認(OQ)，因為設備、公用設施或系統(tǒng)的正確運行足以證明其性能。設備、公用設施和系統(tǒng)隨后應按照常規(guī)計劃進行維護、監(jiān)控和校準。主要設備以及關鍵公用設施和系統(tǒng)需要進行IQ、OQ和PQ確認期間，應準備操作、維護和校驗的所有SOP。應對操作人員進行培訓并保存培訓記錄。設計確認應提供文件證據(jù)證明符合設計標準。安裝確認應提供文件證據(jù)證明安裝已完成且結果符合要求。在安裝確認過程中，應核對采購標準、圖紙、手冊、備件清單、供應商詳情。控制和測量裝置應經(jīng)校驗。運行確認應提供書面證據(jù)證明公用設施、系統(tǒng)或設備以及所有的部件能按運行標準操作。應設計測試以證明在整個正常運行范圍內及其運行條件的上下限（包括最差條件）時都能正常運行。應測試運行控制、報警、開關、顯示以及其他運行要素。應完整闡述根據(jù)統(tǒng)計學方法而進行的測量。性能確認應提供文件證據(jù)證明公用設施、系統(tǒng)或設備以及所有的部件在常規(guī)使用中能持續(xù)一致地符合性能標準。應收集覆蓋適當時間段的測試結果以證明一

致性。工藝驗證方法一、前驗證指投入使用前必須完成并達到設定要求的驗證適用于正常使用前的新設備/新工藝二、同步驗證指在工藝常規(guī)運行的同時進行的驗證（是在已確認的設備上用產(chǎn)品來進行）一般為前三批產(chǎn)品，為連續(xù)的三個全批量風險大，比較少用以上兩種是通過試驗獲得的證據(jù)三、回顧性驗證（基于對積累的數(shù)據(jù)的分析對于現(xiàn)有的設備/工藝的驗證，建立在對豐富的歷史數(shù)據(jù)的統(tǒng)計分析基礎上使用常用于非無菌生產(chǎn)工藝）（無菌工藝不推薦使用）

工藝驗證通常應在藥品上市前完成（前驗證）。盡可能優(yōu)先采用前驗證，在例外情況下，如無法進行前驗證時，則有必要在日常生產(chǎn)中進行工藝驗證（即同步驗證）回顧性驗證可用于回顧驗證的數(shù)據(jù)留樣檢測數(shù)據(jù)批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄工藝控制圖維修保養(yǎng)工作日志人員變更記錄工藝能力研究（如：CpK)成品檢測數(shù)據(jù)（包括趨勢）產(chǎn)品穩(wěn)定性數(shù)據(jù)

第一百四十一條采用新的生產(chǎn)處方或生產(chǎn)工藝前，應當驗證其常規(guī)生產(chǎn)的適用性。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設備條件下，應當能夠始終生產(chǎn)出符合預定用途和注冊要求的產(chǎn)品。

這是藥品生產(chǎn)質量管理的基礎工作，也是GMP的核心內容，目的為了扭轉驗證工作與實際生產(chǎn)脫節(jié)的現(xiàn)狀。第一百四十二條當影響產(chǎn)品質量的主要因素，如原輔料、與藥品直接接觸的包裝材料、生產(chǎn)設備、生產(chǎn)環(huán)境（或廠房）、生產(chǎn)工藝、檢驗方法等發(fā)生變更時，應當進行確認或驗證。必要時，還應當經(jīng)藥品監(jiān)督管理部門批準。第一百四十四條確認和驗證不是一次性的行為。首次確認或驗證后，應當根據(jù)產(chǎn)品質量回顧分析情況進行再確認或再驗證。關鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應當定期進行再驗證，確保其能夠達到預期結果再驗證的分類強制性再驗證（法規(guī)要求的）改變性再驗證（發(fā)生變更時的“改變”性再驗證）定期再驗證（每隔一段時間進行的“定期”再驗證）。包括進行規(guī)律性工藝模擬研究；環(huán)境監(jiān)測、消毒規(guī)程、設備清潔和滅菌；設備例行維護和再確認（如：蒸汽滅菌柜、空氣凈化系統(tǒng)等）；產(chǎn)品過濾器、容器、呼吸器等進行有規(guī)律的完整性測試。水系統(tǒng)的驗證是持續(xù)性的驗證影響驗證狀態(tài)的變更包括：起始物料的變更（包括物理性質，如密度、粘度，或可能影響工藝或產(chǎn)品的粒徑分布等）；起始物料生產(chǎn)商的變更：將生產(chǎn)轉移到不同的場所（包括廠房的變更和影響工藝的安裝等）；內包裝材料的變更（如用塑料等材質替代玻璃）；設備變更（如增加自動檢測系統(tǒng)、安裝新設備、機器或裝置有較大的改動以及故障等）；生產(chǎn)區(qū)和配套支持系統(tǒng)的變更（如區(qū)域重新布局，或采用新的水處理方法等）；出現(xiàn)不良的質量趨勢；基于新知識而出現(xiàn)的新情況，如新技術；改變配套支持系統(tǒng)再驗證方案再驗證方案強調驗證目的，接受標準，測試方法及結果評估再驗證不是簡單重復首次驗證的過程，必須考慮自上次驗證后設備/工藝/系統(tǒng)的使用情況、維修情況、偏差情況，變更情況等再決定驗證方案再驗證方案必須考慮現(xiàn)行法規(guī)對驗證的要求

工藝再驗證是為了證實一個產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝在使用一個階段以后，其“驗證狀態(tài)”沒有發(fā)生漂移而進行的驗證。由于關鍵設備和工藝對產(chǎn)品的質量和安全性起著決定性的作用，因此，即使是在設備及規(guī)程沒有變更的情況下也應定期進行再驗證。以下4種情況需考慮再驗證：1、生產(chǎn)工藝改變2、連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)批產(chǎn)品不合格，并無法找到發(fā)生偏差的根本原因3、連續(xù)性地出現(xiàn)中間體、成品或穩(wěn)定性檢驗結果呈現(xiàn)不良趨勢，并無法找到根本原因4、連續(xù)性地出現(xiàn)生產(chǎn)偏差，并無法找到根本原因再驗證的方法回顧性驗證同步驗證同步驗證的方法，應結合對歷史數(shù)據(jù)的回顧，采用風險評估的方法（如使用過程失效模式和影響分析、過程流程圖、過程關鍵性分析等工具）來確定再驗證的頻次和范圍。

第一百四十三條清潔方法應當經(jīng)過驗證，證實其清潔的效果，以有效防止污染和交叉污染。清潔驗證應當綜合考慮設備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位置以及相應的取樣回收率、殘留物的性質和限度、殘留物檢驗方法的靈敏度等因素。明確了對清潔驗證的要求，詳細規(guī)定了清潔驗證的要點和技術要求。是條款第八十四條的基礎。是防止污染和交叉污染的手段。清潔與其它的關鍵工藝一樣應當加以驗證。

強調了為確認清潔規(guī)程的效力，應進行清潔驗證。并且應根據(jù)所涉及的物料，合理的確認產(chǎn)品殘留、清潔劑和微生物污染的限度標準。這個限度標準應該是可以達到的，能夠被證實的。強調了應使用經(jīng)驗證的、檢出靈敏度高的檢驗方法來檢測殘留或污染物。每種分析方法或儀器的檢測靈敏度應足以檢測出設定合格限度水平的殘留或污染物。通常只有接觸產(chǎn)品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。某些場合下，還應考慮不直接接觸產(chǎn)品的部分。強調應驗證設備使用與清潔的間隔時間，以及已清潔設備可保留的時間，并通過驗證確定清潔的間隔時間和清潔方法。51要求：建立書面標準操作程序（SOP），其中必須詳細規(guī)定設備各部件的清洗過程。

建立書面的清洗方法驗證通則要求。

清洗方法驗證通則應規(guī)定執(zhí)行驗證的負責人、批準驗證工作的負責人、驗證標準（合格標準）、再驗證的時間。對各生產(chǎn)系統(tǒng)或各設備部件進行清洗驗證之前，應制定專一特定的書面驗證計劃，其中應規(guī)定取樣規(guī)程、分析方法（包括分析方法的靈敏度）。

按驗證計劃進行驗證工作，記錄驗證結果。做出最終的驗證報告，報告應由有關管理人員批準，并說明該清洗方法是否有效。在對一清洗程序進行評估時，要考慮：-在何時開始對設備或系統(tǒng)進行清洗？

-表面清洗指的是什么？

-是否需要對設備進行手工擦洗？

-用溶劑洗了之后，還要進行手工擦洗，其目的在于什么？

-人工清洗程序在批與批之間和產(chǎn)品與產(chǎn)品之間是如何變化的？

-最適合的溶劑或清潔劑是什么？

-對于同一設備，生產(chǎn)了不同的產(chǎn)品是否需要不同的清洗程序？

-清洗過程需進行幾次才可以確保設備的每個零件都得到了充分的清洗？檢驗方法應經(jīng)過驗證。檢驗方法對被檢測物質應有足夠的專屬性和靈敏度。方法驗證還包括檢測限度，準確度，精密度，線性范圍，回收率試驗，重現(xiàn)性。下列情況需考慮再驗證：

清潔程序本身發(fā)生改變新的產(chǎn)品；新的生產(chǎn)設備或生產(chǎn)設備發(fā)生改變新的生產(chǎn)工藝或生產(chǎn)工藝發(fā)生改變日常環(huán)境監(jiān)測重復性地超標或呈現(xiàn)不良趨勢；年度的清潔程序確認批（連續(xù)3批）無法達到接受標準第一百四十九條應當根據(jù)驗證的結果確認工藝規(guī)程和操作規(guī)程。強調工藝驗證報告與工藝規(guī)程和相關操作規(guī)程、操作及記錄的一致性，確保工藝驗證的狀態(tài)的有效控制。

分析方法驗證任何分析測試的目的都是為了獲得穩(wěn)定、可靠和準確的數(shù)據(jù)。分析方法驗證在其中起著極為重要的作用。方法驗證的結果可以用于判斷分析結果的質量、可靠性和一致性。分析方法應使用經(jīng)過確認的儀器進行驗證。通過方法驗證，應確定系統(tǒng)適用性試驗和質量控制檢查的參數(shù)和接受限度。

附錄2：原料藥

第五章驗證第二十條應當在工藝驗證前確定產(chǎn)品的關鍵質量屬性、影響產(chǎn)品關鍵質量屬性的關鍵工藝參數(shù)、常規(guī)生產(chǎn)和工藝控制中的關鍵工藝參數(shù)范圍，通過驗證證明工藝操作的重現(xiàn)性。關鍵質量屬性和工藝參數(shù)通常在研發(fā)階段或根據(jù)歷史資料和數(shù)據(jù)確定。第二十一條驗證應當包括對原料藥質量（尤其是純度和雜質等）有重要影響的關鍵操作。附錄2：原料藥

第五章驗證第二十二條驗證的方式：（一）原料藥生產(chǎn)工藝的驗證方法一般應為前驗證。因原料藥不經(jīng)常生產(chǎn)、批數(shù)不多或生產(chǎn)工藝已有變更等原因，難以從原料藥的重復性生產(chǎn)獲得現(xiàn)成的數(shù)據(jù)時，可進行同步驗證。（二）如沒有發(fā)生因原料、設備、系統(tǒng)、設施或生產(chǎn)工藝改變而對原料藥質量有影響的重大變更時，可例外進行回顧性驗證。該驗證方法適用于下列情況：1.關鍵質量屬性和關鍵工藝參數(shù)均已確定；2.已設定合適的中間控制項目和合格標準；3.除操作人員失誤或設備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝或產(chǎn)品不合格的問題；4.已明確原料藥的雜質情況。（三）回顧性驗證的批次應當是驗證階段中有代表性的生產(chǎn)批次，包括不合格批次。應當有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。必要時，可用留樣檢驗獲得的數(shù)據(jù)作為回顧性驗證的補充。附錄2：原料藥

第五章驗證第二十三條驗證計劃：（一）應當根據(jù)生產(chǎn)工藝的復雜性和工藝變更的類別決定工藝驗證的運行次數(shù)。前驗證和同步驗證通常采用連續(xù)的三個合格批次，但在某些情況下，需要更多的批次才能保證工藝的一致性（如復雜的原料藥生產(chǎn)工藝，或周期很長的原料藥生產(chǎn)工藝）。（二）工藝驗證期間，應當對關鍵工藝參數(shù)進行監(jiān)控。與質量無關的參數(shù)（如與節(jié)能或設備使用相關控制的參數(shù)），無需列入工藝驗證中。（三）工藝驗證應當證明每種原料藥中的雜質都在規(guī)定的限度內，并與工藝研發(fā)階段確定的雜質限度或者