第四章

?；磻?yīng)

第一節(jié)概述第二節(jié)?；磻?yīng)在藥物合成中

的應(yīng)用閱讀材料學(xué)習(xí)小結(jié)目標(biāo)檢測(cè)2023/6/11學(xué)習(xí)目的通過(guò)學(xué)習(xí)?；磻?yīng)的基本原理、反應(yīng)類型及酰化試劑、反應(yīng)條件及影響因素等知識(shí)，酰化反應(yīng)在藥物合成中的應(yīng)用實(shí)例學(xué)習(xí)，初步達(dá)到綜合運(yùn)用所學(xué)理論知識(shí)選擇優(yōu)化的藥物合成路線的能力，并能根據(jù)藥物?；磻?yīng)的機(jī)制選擇適當(dāng)?shù)孽；噭┘胺磻?yīng)控制條件，具備分析和解決生產(chǎn)實(shí)際問(wèn)題的能力。

2023/6/11知識(shí)要求1．掌握常見(jiàn)酰化反應(yīng)的類型和?；噭?．掌握氧?；偷；磻?yīng)3．熟悉傅克反應(yīng)4．了解Hoesch反應(yīng)和Vilsmeier反應(yīng)

能力要求1．能熟練應(yīng)用?；磻?yīng)理論解釋常見(jiàn)?；磻?yīng)的機(jī)制、反應(yīng)條件的控制及副產(chǎn)物產(chǎn)生的原因。2．學(xué)會(huì)實(shí)驗(yàn)室制備阿司匹林的方法2023/6/11第四章

?；磻?yīng)

一、酰化反應(yīng)的概念

二、?；磻?yīng)的類型（一）氧酰化、氮酰化和碳?；ǘ┲苯吁；ê烷g接酰化法

第一節(jié)

概述

2023/6/11一、?；磻?yīng)的概念?；磻?yīng)（acylationreaction）是指有機(jī)化合物分子中與碳、氧、氮、硫等原子相連的氫被酰基取代的反應(yīng)。

式中的RCOZ為?；瘎篫代表X，OCOR，OH，OR‘，NHR等。SH為被?；镔|(zhì)：S=，，Ar等2023/6/11二、?；磻?yīng)的類型

（一）根據(jù)接受酰基的原子不同?；磻?yīng)可分氧?；；减；?/p>

（二）根據(jù)酰基的引入方式不同，?；磻?yīng)可分為直接酰化法間接酰化法?；磻?yīng)中，氧、氮原子上引入?；姆磻?yīng)多數(shù)屬于直接親電?；磻?yīng)，而在碳原子上引入?；?，有的為親電酰化，有的屬于親核?；?023/6/11直接?；?/p>

（1）直接親電?；?/p>

2023/6/11直接?；?/p>

（2）直接親核酰化2023/6/11直接?；?/p>

（3）直接自由基?；?/p>

2023/6/11間接酰化法

（1）間接親電?；?/p>

2023/6/11

間接?；?/p>

（2）間接親核酰化

2023/6/11第四章

?；磻?yīng)

第二節(jié)

?；磻?yīng)在藥物合成中的應(yīng)用

一、氧原子上的?；磻?yīng)

二、氮原子的酰化三、碳原子上的?；?023/6/11反應(yīng)難易取決于醇的親核能力及酰化試劑的活性。

一、氧原子上的酰化反應(yīng)一般情況下：伯醇>仲醇>叔醇

對(duì)于醇的?；Ｓ玫孽；瘎┯恤人帷Ⅳ人狨?、酸酐、酰鹵、酰胺、烯酮等.2023/6/11

一、氧原子上的?；磻?yīng)

（一）反應(yīng)機(jī)制

反應(yīng)通式：反應(yīng)機(jī)制：

由于反應(yīng)為可逆平衡反應(yīng)，為促進(jìn)反應(yīng)完全，常采用增大其中一種反應(yīng)物（醇或酸）的配比，或除去其中一種生成物（水或酯）2023/6/11

一、氧原子上的?；磻?yīng)

（二）影響因素1.反應(yīng)溫度與催化劑為了加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，多采用加熱回流的方法以提高反應(yīng)溫度，并常加入催化劑使反應(yīng)盡快達(dá)到平衡。降血脂藥物氯貝丁酯(安妥明，clofibrate,1)合成：

2023/6/11

一、氧原子上的?；磻?yīng)

（二）影響因素2.配料比與反應(yīng)產(chǎn)物改變反應(yīng)平衡的方法有增大反應(yīng)物（酸或醇）的配比，或不斷地將反應(yīng)生成物從反應(yīng)系統(tǒng)中除去。①加入脫水劑，如濃硫酸、無(wú)水氯化鈣、無(wú)水硫酸銅等。②共沸脫水法，如苯、甲苯、二甲苯等與水形成具有較低共沸點(diǎn)的二元或三元共沸混合物

2023/6/11

一、氧原子上的酰化反應(yīng)

（二）影響因素3.反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)

羧酸的結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)速度的影響除了電子效應(yīng)影響著羰基碳的親電能力外，主要是立體效應(yīng)對(duì)反應(yīng)速度起著主導(dǎo)作用。立體位阻越大，反應(yīng)越困難。一般情況下伯醇易于反應(yīng)，仲醇次之，叔醇則由于立體位阻而使反應(yīng)更加困難。

2023/6/11

一、氧原子上的?；磻?yīng)

（三）應(yīng)用實(shí)例例1鹽酸普魯卡因(ProcaineHydrochloride,)的合成

2023/6/11

一、氧原子上的?；磻?yīng)

（三）應(yīng)用實(shí)例例2雌激素雌二醇戊酸酯(Estradiol

Valerate,)的合成

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一、氧原子上的?；磻?yīng)

（三）應(yīng)用實(shí)例例3對(duì)氨基苯甲酸乙酯的合成(局部麻醉藥苯佐卡因原料）1.性狀無(wú)色斜方形結(jié)晶；mP92℃；bP183℃～184℃；1g本品溶于250mL水，5mL乙醇，2mL氯仿。2.制法于反應(yīng)瓶中加入無(wú)水乙醇80mL，在冷卻下通入干燥的HCl氣體至飽和（質(zhì)量約增加20g），加入對(duì)氨基苯甲酸12g（約0.088mol），加熱回流2h，蒸出大部分乙醇，倒入300mL水中成透明溶液，慢慢加入碳酸鈉溶液至石蕊變色，析出固體。然后冷卻、過(guò)濾、水洗、干燥，得對(duì)氨基苯甲酸乙酯10g，收率69％，mP91℃。2023/6/11

（一）羧酸為?；瘎?/p>

1．反應(yīng)機(jī)制二、氮原子上的酰化反應(yīng)

首先氨基氮原子的未共用電子對(duì)向羰基碳原子作親核進(jìn)攻，形成過(guò)渡狀配位化合物，然后脫水形成酰胺。故不適于熱敏性酸或胺。

2023/6/11

羧酸是一個(gè)弱?；瘎瑢?duì)于弱堿性氨基化合物若直接用羧酸?；^為困難，反應(yīng)中可加入縮合劑以提高反應(yīng)活性?；钚粤姿狨ヮ愂墙臧l(fā)展較快的一類N-?；己蟿?，這些試劑在反應(yīng)中可迅速轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酯類活性中間體與胺反應(yīng)生成酰胺。二、氮原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11此類試劑由于具有活化能力強(qiáng)，反應(yīng)條件溫和，光學(xué)活性化合物不發(fā)生消旋化等特點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于肽類或β-內(nèi)酰胺類化合物的合成中。如苯并三唑基磷酸二乙酯（BDP）

二、氮原子上的酰化反應(yīng)

2023/6/112．影響因素（1）催化劑為加快?；磻?yīng)的速度，有時(shí)需加入少量強(qiáng)酸作為催化劑。

二、氮原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11（2）胺的結(jié)構(gòu)

羧酸作為?；瘎┮话阌糜趬A性較強(qiáng)的胺類，氨基氮原子上的電子云密度愈大，空間位阻愈小，則反應(yīng)活性愈強(qiáng)。胺類化合物?；磻?yīng)的活性：伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺。在芳香族胺類化合物中，芳環(huán)上有給電子基團(tuán)時(shí)，反應(yīng)活性增強(qiáng)；反之，有吸電子基團(tuán)時(shí)，則反應(yīng)活性下降。

二、氮原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11（3）配料比與水二、氮原子上的酰化反應(yīng)為加快反應(yīng)到達(dá)平衡并向生成酰胺的方向移動(dòng)，必須使反應(yīng)物之一過(guò)量，通常是羧酸過(guò)量。移去反應(yīng)生成的水對(duì)?；磻?yīng)有利。一般在高溫下脫水，但對(duì)于熱敏性酸或胺是不適用的。若在反應(yīng)物中加入甲苯或二甲苯進(jìn)行共沸蒸餾，同樣能脫去水份；也可加入化學(xué)脫水劑以吸收反應(yīng)生成的水。

2023/6/11

3．應(yīng)用實(shí)例例1解熱鎮(zhèn)痛藥對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛，Paracetamol13)的合成

二、氮原子上的?；磻?yīng)

（13）2023/6/11

3．應(yīng)用實(shí)例例2:抗結(jié)核藥異煙肼(Isoniazid14)的合成。二、氮原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11

（二）羧酸酯為?；瘎┒?、氮原子上的酰化反應(yīng)

1．反應(yīng)機(jī)制羧酸酯為?；瘎┑腘-?；磻?yīng)過(guò)程也可以視為酯的氨解反應(yīng)2023/6/11一般情況下，對(duì)羧酸酯而言，?；蟁空間位阻越大，則活性越小，?；磻?yīng)速率越慢，需要在較高溫度或一定壓強(qiáng)下進(jìn)行反應(yīng)；反之，若R空間位阻越小，且具有吸電子作用（氯乙酸酯、腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸酯等），則活性高，酯結(jié)構(gòu)中的離去基團(tuán)（）越穩(wěn)定，活性越高，反應(yīng)越易進(jìn)行。對(duì)胺而言，空間位阻越小，堿性越強(qiáng)活性越高，反之越小。

二、氮原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11例如：磺胺甲噁唑中間體的合成，采用羧酸酯與活性高的氨氣，在較溫和的條件下反應(yīng)

二、氮原子上的?；磻?yīng)

羧酸二酯與二胺類化合物反應(yīng)時(shí)，如果能生成六員環(huán)的化合物，則反應(yīng)更易進(jìn)行，活性更大。例如哌拉西林等青霉素類藥物中間體乙基-2，3-哌嗪二酮、催眠藥苯巴比妥等藥物的合成。2023/6/11例如：哌拉西林等青霉素類藥物中間體乙基-2，3-哌嗪二酮的合成。

二、氮原子上的?；磻?yīng)

例如：催眠藥苯巴比妥等藥物的合成。2023/6/112．催化劑的影響

在反應(yīng)中常用堿作為催化劑脫掉質(zhì)子，以增加胺的親核性。常用的堿性催化劑有：

二、氮原子上的酰化反應(yīng)

一般來(lái)說(shuō)，反應(yīng)物的活性越大時(shí)，可選擇較弱的堿催化；反之，反應(yīng)物的活性越小時(shí)，則選用較強(qiáng)的堿催化。2023/6/11

二、氮原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11

3．活性酯及其應(yīng)用

（1）芳環(huán)上具有強(qiáng)吸電子基的取代酚與羧酸形成的酚酯，如羧酸的對(duì)硝基苯酯、五氟酚酯等均為活性酯常用于酰胺的制備。

二、氮原子上的酰化反應(yīng)

2023/6/11

（2）羧酸與炔進(jìn)行加成反應(yīng)生成的烯醇酯，如羧酸異丙烯酯，可在室溫下與伯胺和環(huán)狀仲胺反應(yīng)生成酰胺。二、氮原子上的?；磻?yīng)

此類反應(yīng)可被所催化,反應(yīng)幾乎可以在中性條件下進(jìn)行，其特點(diǎn)是反應(yīng)條件溫和,生成的烯醇酯不用分離直接與胺反應(yīng)生成酰胺，且對(duì)分子中的羥基、硫醇及咪唑等不影響，在小分子肽類化合物合成中，消旋化程度低，收率高。2023/6/11（三）酸酐為?；瘎┒?、氮原子上的酰化反應(yīng)1．反應(yīng)機(jī)制

酸酐是活性較強(qiáng)的?；瘎?，可用于各種結(jié)構(gòu)胺的?；浞磻?yīng)為不可逆反應(yīng)RRRRRRRR(RCO)2OHNRCROCOORCOCOROHNHNRCONRCOOH2023/6/11

2．反應(yīng)條件及?；瘎?/p>

最常用的酸酐是乙酐，由于其酰化活性較高，通常在20～90℃即可順利反應(yīng)。二、氮原子上的?；磻?yīng)羧酸-磺酸混合酸酐：在一定條件下，使羧酸與磺酰氯作用產(chǎn)生混合酸酐，此混合酸酐不經(jīng)分離可直接與胺反應(yīng)制得酰胺。

羧酸-磷酸混合酸酐：羧酸與磷酸衍生物形成的混合酸酐

2023/6/11

（四）酰氯為?；噭?/p>

二、氮原子上的酰化反應(yīng)

1．反應(yīng)機(jī)理：

酰氯化學(xué)活性很強(qiáng)，很容易與胺反應(yīng)生成酰胺2．反應(yīng)條件反應(yīng)中有氯化氫生成，為了防止其與胺反應(yīng)生成銨鹽，常加入堿性試劑以中和生成的氯化氫。中和氯化氫的方法：①使用過(guò)量的胺反應(yīng)；②加入吡啶、三乙胺、強(qiáng)堿性季銨類化合物等有機(jī)堿；③加入氫氧化鈉、碳酸鈉乙酸鈉等無(wú)機(jī)堿。2023/6/113．應(yīng)用實(shí)例

二、氮原子上的?；磻?yīng)抗生素羧芐西林（15）

（15）2023/6/11碳原子上的?；磻?yīng)指的是在芳烴、烯胺、活性亞甲基化合物等碳原子上引入羰基，從而得到醛、酮類化合物的反應(yīng)，且有機(jī)物的碳架發(fā)生了變化的反應(yīng)。

三、碳原子上的酰化反應(yīng)反應(yīng)機(jī)制上解釋，芳烴的C-?；瘜儆谟H電取代反應(yīng)，而烯胺、活性亞甲基化合物的C-?；瘜儆谟H核反應(yīng)。

2023/6/11（一）芳烴的C-酰化三、碳原子上的?；磻?yīng)

1．Friedel-Crafts酰化反應(yīng)在氯化鋁或其他Lewis酸（或質(zhì)子酸）催化下，?；瘎┡c芳烴發(fā)生芳環(huán)上的親核取代，生成芳酮的反應(yīng)，稱為Friedel-Crafts酰化反應(yīng)（簡(jiǎn)稱F-C反應(yīng)）常用的?；噭┯絮｛u、酸酐、羧酸酯、羧酸等。酰鹵的反應(yīng)活性順序?yàn)椋乎５?gt;酰溴>酰氯>酰氟。2023/6/11（2）主要影響因素

三、碳原子上的?；磻?yīng)?；磻?yīng)的催化劑為L(zhǎng)ewis酸或質(zhì)子酸，催化能力Lewis酸大于質(zhì)子酸。常用的Lewis酸催化劑為：

①催化劑的影響

（1）反應(yīng)機(jī)制：在Lewis酸催化劑存在下，酸酐或酰鹵與芳環(huán)發(fā)生F-C反應(yīng)，生成芳香族羰基化合物。2023/6/11

②?；瘎┙Y(jié)構(gòu)的影響

三、碳原子上的酰化反應(yīng)?；摩廖粸槭逄荚訒r(shí)，受的作用容易脫羧形成叔碳原子，因此主要得到的是烴化物。2023/6/11三、碳原子上的酰化反應(yīng)當(dāng)用α、β不飽和脂肪酰氯與芳烴反應(yīng)時(shí)，需要嚴(yán)格控制反應(yīng)條件，否則因分子中存在烯鍵，在AlCl3的催化下可進(jìn)一步發(fā)生分子內(nèi)烴化反應(yīng)而環(huán)合。

2023/6/11混合酸酐也可做為芳烴的C-酰化劑。如羧酸與磺酸的混合酸酐，特別是三氟甲磺酸的混合酸酐，是一個(gè)很活潑的?；噭?，它可以在沒(méi)有催化劑存在下很溫和地進(jìn)行酰化。

三、碳原子上的酰化反應(yīng)

2023/6/11

③被?；镔|(zhì)結(jié)的影響Friedel-Crafts?；磻?yīng)是親電取代反應(yīng)，遵循芳環(huán)親電取代反應(yīng)的規(guī)律。

三、碳原子上的?；磻?yīng)當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易進(jìn)行，

當(dāng)芳環(huán)上有吸電子基時(shí)，C-酰化反應(yīng)難以進(jìn)行。當(dāng)芳環(huán)上?；膬蓚?cè)都有給電子基時(shí)，則可以抵消?；奈娮幼饔?，而且由于立體原因使羰基不能與芳環(huán)共平面，電子軌道不能相互重疊，因而顯示不出?；拟g化作用，這樣可以引入第二個(gè)?；?。2023/6/11

④溶劑的影響

C-酰化生成的芳酮與的配合物多數(shù)為黏稠的液體或固體，所以在反應(yīng)中常需加入溶劑。因此溶劑對(duì)反應(yīng)的影響很大，不僅可以影響收率而且對(duì)?；氲奈恢靡灿杏绊?。如用鄰苯二甲酸酐對(duì)萘進(jìn)行?；?/p>

三、碳原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11

2．Hoesch反應(yīng)三、碳原子上的酰化反應(yīng)腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳酮，此反應(yīng)被稱為Hoesch反應(yīng)。2023/6/11催化劑一般選用無(wú)水氯化鋅，也可以用氯化鋁、氯化鐵等。溶劑以無(wú)水乙醚最好，冰醋酸、氯仿-乙醚、丙酮、氯苯等也可以使用，反應(yīng)一般在低溫下進(jìn)行。

三、碳原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11

3．Reimer-Tiemann反應(yīng)三、碳原子上的酰化反應(yīng)酚類與氯仿在強(qiáng)堿條件下加熱，生成芳香族羥基醛的反應(yīng)稱為Reimer-Tiemann反應(yīng)。

Reimer-Tiemann反應(yīng)適用于酚類和某些雜環(huán)化合物的酰化反應(yīng)，甲醛基一般取代在羥基的鄰位，對(duì)位異構(gòu)體較少。2023/6/11

4．Cattermann及Cattermann-Koch反應(yīng)三、碳原子上的?；磻?yīng)

Cattermann反應(yīng)是以氰化氫和氯化氫為?；噭⒙然\或氯化鋁為催化劑，在芳環(huán)上引入一個(gè)甲?；?/p>

Cattermann-Koch反應(yīng)是用一氧化碳和氯化氫的混合物與芳環(huán)反應(yīng)生成芳香醛。2023/6/11

5．Vilsmeier反應(yīng)三、碳原子上的酰化反應(yīng)以氮取代的甲酰胺為甲酰化劑，在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)及芳雜環(huán)上引入甲酰基的反應(yīng)，稱為Vilsmeier反應(yīng)。

本反應(yīng)是在N,N-二烷基苯胺、酚類、酚醚及多環(huán)芳烴等較活潑的芳香族化合物的芳環(huán)上引入甲酰基的最常用的方法?？鼓[瘤藥N-甲酰溶肉瘤素和異芳芥的中間體苯甲醛氮芥（16）制備：2023/6/11

（二）羰基化合物的α-位C-酰化

1．活性亞甲基化合物的α位C-?；钚詠喖谆系臍湓泳哂幸欢ǖ乃嵝?，在強(qiáng)堿作用下可以在活性亞甲基的碳原子上引入?；玫溅?二酮、β-酮酸酯等類化合物。

三、碳原子上的?；磻?yīng)

2023/6/11

三、碳原子上的酰化反應(yīng)

（1）反應(yīng)條件：活性亞甲基的C-?；菴-烴化反應(yīng)困難，所以常用強(qiáng)堿（如等）做催化劑，還可以用鎂在乙醇中（加少量的為活化劑）與活性亞甲基化合物反應(yīng)，生成乙氧基鎂鹽。在苯、乙醚等溶劑中有較好的溶解度，并能順利地與?；瘎┓磻?yīng)。常用酰氯或酸酐為?；瘎?，羧酸、?；溥虻纫部梢詰?yīng)用。反應(yīng)中為避免?；瘎┍环纸?，常用乙醚、四氫呋喃、DMF、DMSO等惰性溶劑。2023/6/11

三、碳原子上的?；磻?yīng)

（2）藥物合成中的應(yīng)用：利用此反應(yīng)在活性亞甲基上引入?；俳?jīng)適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)化，可以制備β-二酮、β-酮酸酯、結(jié)構(gòu)特殊的酮等類化合物。如乙酰乙酸乙酯與酰氯作用得到二酰基取代的乙酸酯

2023/6/11

三、碳原子上的酰化反應(yīng)

丙二酸酯制備α-?；〈谋狨?

這類化合物在酸性條件下不穩(wěn)定，加熱易脫羧。利用此性質(zhì)，可以制備用其他方法不易制得的酮類化合物。2023/6/11

三、碳原子上的?；磻?yīng)

2．烯胺的C-?；┗蛲c仲胺縮合脫水轉(zhuǎn)變成的烯胺，其β-位碳原子（原羰基的α-位）具有較強(qiáng)親核性，易于鹵代烴、酰鹵等發(fā)生烴化、酰化等反應(yīng)。

?；瘎┛梢允酋Ｂ?、酸酐、氯甲酸酯等。該反應(yīng)一般不用強(qiáng)堿催化，反應(yīng)中生成的氯化氫可用等物質(zhì)的量的三乙胺或用過(guò)量的烯胺來(lái)中和。

2023/6/11

三、碳原子上的酰化反應(yīng)

利用此方法制備1,3-二酮的特點(diǎn)是副反應(yīng)少。收率高，反應(yīng)中不需要加其他催化劑，因此能避免堿催化下可發(fā)生的醛或酮的縮合副反應(yīng)。烯胺的制備多采用哌啶、嗎啉、四氫吡咯等與醛或酮反應(yīng)。2023/6/11

三、碳原子上的酰化反應(yīng)

不對(duì)稱酮與胺反應(yīng)優(yōu)先生成取代基較少的烯胺，在進(jìn)行酰基化反應(yīng)時(shí)，主要得到在不對(duì)稱酮取代基較少的α-碳上引入?；幕衔?。2023/6/11第四章

酰化反應(yīng)

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一、微波技術(shù)的內(nèi)容二、微波技術(shù)的分類三、微波技術(shù)在?；磻?yīng)中的應(yīng)用2023/6/11一、微波技術(shù)的內(nèi)容

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微波是頻率介于300MHZ和300GMHZ之間的電磁波，它與無(wú)線電波和遠(yuǎn)紅外可見(jiàn)光一樣，只是各自波長(zhǎng)或頻率不同，具有穿透力強(qiáng)，選擇性好，加熱效率高等特點(diǎn).由于微波能大大加快反應(yīng)速度，縮短反應(yīng)時(shí)間，從分子內(nèi)部迅速均勻升溫，避免了反應(yīng)物因長(zhǎng)期受熱而發(fā)生的破壞，有利于產(chǎn)率及純化度的提高，到目前，微波技術(shù)的應(yīng)用幾乎涉及了所有的有機(jī)單元反應(yīng)。2023/6/11閱讀材料：微波技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用二、微波技術(shù)的分類反應(yīng)類型分類威廉遜反應(yīng)

成環(huán)反應(yīng)

酰化酯化反應(yīng)

消除反應(yīng)應(yīng)容器分類敞開(kāi)式密閉式

回流式

管道式

濕式反應(yīng)干式反應(yīng)反應(yīng)介質(zhì)分類

2023/6/11

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三、微波技術(shù)在?；磻?yīng)中的應(yīng)用二苯羥乙酸酯是合成藥物的重要中間體，傳統(tǒng)方法需要將二苯羥乙酸與低碳酸脂肪醇反應(yīng)回流4h，方可得到一定產(chǎn)率的酯，而用微波輻射技術(shù)，僅需要10min就完成了反應(yīng)。2023/6/11三、微波技術(shù)在酰化反應(yīng)中的應(yīng)用閱讀材料：微波技術(shù)在藥物合成中的應(yīng)用

鄰苯二甲酰亞胺己酸的合成常見(jiàn)方法是在160℃、160kPa加壓下反應(yīng)5h。而用微波催化反應(yīng)僅需要5min就可得到產(chǎn)率為60％的產(chǎn)物2023/6/11

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微波催化技術(shù)能加快化學(xué)反應(yīng)的速度，其催化機(jī)制理論解釋是：微波的能級(jí)恰好與極性分子的轉(zhuǎn)動(dòng)能級(jí)相匹配，這就使得微波能可以被極性分子迅速吸收，從而與平動(dòng)能發(fā)生自由交換，使反應(yīng)活化能降低，進(jìn)而使反應(yīng)活性大大提高。微波催化技術(shù)

的優(yōu)點(diǎn)：1.具有加速反應(yīng)的特性，提高反應(yīng)收率，減少溶劑用量，簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝和降低成本，減少三廢、保護(hù)環(huán)境等優(yōu)點(diǎn)。2.作為一種優(yōu)良的熱源，微波在藥物合成生產(chǎn)和藥物分析上也有重要的應(yīng)用價(jià)值。2023/6/11第四章

?；磻?yīng)

學(xué)習(xí)小結(jié)

一、學(xué)習(xí)內(nèi)容（一）酰化反應(yīng)分類（二）常見(jiàn)?；噭ㄈ┲匾孽；磻?yīng)二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)（一）O-酰化反應(yīng)（二）N-上的?；ㄈ〤-上的酰化反應(yīng)2023/6/11（一）?；磻?yīng)分類學(xué)習(xí)小結(jié)

一、學(xué)習(xí)內(nèi)容2023/6/11一、學(xué)習(xí)內(nèi)容學(xué)習(xí)小結(jié)

（二）常見(jiàn)?；噭?2023/6/11（三）重要的?；磻?yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)

2023/6/11

（三）重要的酰化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)2023/6/11

（三）重要的?；磻?yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)碳原子上的?；疐riedel-Crafts?；磻?yīng)Hoesch酰化反應(yīng)Reimer-Tiemann?；磻?yīng)Gattermann及Gattermenn-koch?；磻?yīng)Vilsmier酰化反應(yīng)活性亞甲基化合物的位C-?；磻?yīng)烯胺的C-?；磻?yīng)。；；；；3.2023/6/11

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

（一）醇、酚的O-酰化反應(yīng)學(xué)習(xí)小結(jié)1．羧酸為?；瘎┑孽；磻?yīng)影響因素有：①反應(yīng)溫度與催化劑；②配料比與反應(yīng)產(chǎn)物；③反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)。2．羧酸酯為?；瘎┑孽；磻?yīng)影響因素有：①反應(yīng)物的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)；②催化劑。2023/6/11

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

學(xué)習(xí)小結(jié)4．酰氯為酰化劑?；磻?yīng)的影響因素有：①催化劑一般選擇吡啶，不僅有中和氯化氫的作用，而且可以與酰氯形成活性中間體，對(duì)反應(yīng)有催化作用；②酰氯的結(jié)構(gòu)與反應(yīng)活性有關(guān)，一般脂肪族酰氯的活性通常比芳香族酰氯為高。3．酸酐為?；瘎；磻?yīng)影響因素有：①催化劑一般可以采用酸或堿，但酸催化的活性一般大于堿催化；②一般規(guī)律為伯醇＞仲醇＞叔醇；③常用的酸酐有乙酸酐、丙酸酐、二元酸酐(如鄰苯二甲酸酐、順丁烯二酸酐等)或混合酸酐來(lái)進(jìn)行?；磻?yīng)。2023/6/11

1．羧酸為?；瘎┑孽；磻?yīng)影響因素有：①為加快酰化反應(yīng)的速度，需加入少量強(qiáng)酸作為催化劑；②胺類化合物?；磻?yīng)的活性：伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺；③配料比與水的多少直接影響反應(yīng)的難易，為了提高產(chǎn)率或加快反應(yīng)速度可加入過(guò)量羧酸或移去反應(yīng)生成的水。（二）氮原子上的?；W(xué)習(xí)方法體會(huì)

學(xué)習(xí)小結(jié)2023/6/11

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

學(xué)習(xí)小結(jié)2．羧酸酯為?；瘎┑牡孽；磻?yīng)影響因素有：①由于酯的活性較弱，反應(yīng)需要在較高的溫度下進(jìn)行；②在反應(yīng)中常用堿作為催化劑脫掉質(zhì)子，以增加胺的親核性；③常用活性酯（取代酚與羧酸形成的酚酯、羧酸與炔進(jìn)行加成反應(yīng)生成的烯醇酯）來(lái)提高反應(yīng)活性。（二）氮原子上的?；?023/6/11

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

學(xué)習(xí)小結(jié)3．酸酐為?；瘎┑孽；磻?yīng)音響因素有：①用酸酐為?；瘎┛捎盟峄驂A催化;②由于其?；钚暂^高，故反應(yīng)溫度通常在20～90℃即可。4．.酰氯為?；瘎┑孽；磻?yīng)影響因素有：酰氯化學(xué)活性很強(qiáng)，很容易與胺反應(yīng)生成酰胺，為了防止其與胺反應(yīng)生成銨鹽:①常加入堿性試劑以中和生成的氯化氫；②而且應(yīng)在無(wú)水有機(jī)溶劑中進(jìn)行。（二）氮原子上的?；?023/6/11

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

學(xué)習(xí)小結(jié)（三）碳原子上的?；磻?yīng)1．Friedel-Crafts?；磻?yīng)主要影響因素：①催化劑為L(zhǎng)ewis酸或質(zhì)子酸，催化能力Lewis酸大于質(zhì)子酸；②酰鹵和酸酐是最常用的?；瘎｛u中最常用的是酰氯；③當(dāng)芳環(huán)上含有給電子基時(shí)，反應(yīng)容易進(jìn)行。當(dāng)芳環(huán)上有吸電子基時(shí)，C-?；磻?yīng)難以進(jìn)行；④C-酰化生成的芳酮與的配合物多數(shù)為黏稠的液體或固體，所以在反應(yīng)中常需加入溶劑與可以形成復(fù)合物，反應(yīng)呈均相，且極性強(qiáng)，使反應(yīng)容易進(jìn)行。2023/6/11

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

學(xué)習(xí)小結(jié)2．Hoesch?；磻?yīng)是指腈類化合物與氯化氫在Lewis酸催化下，與含羥基或烷氧基的芳烴進(jìn)行反應(yīng)，可生成相應(yīng)的酮亞胺，再經(jīng)水解得含羥基或烷氧基的芳酮反應(yīng)。3．Reimer-Tiemann酰化反應(yīng)是指酚類與氯仿在強(qiáng)堿條件下加熱，生成芳香族羥基醛的反應(yīng)。（三）碳原子上的酰化反應(yīng)4．Cattermann及Cattermann-Koch反應(yīng)是以氰化氫和氯化氫為?；噭┞然\或氯化鋁為催化劑，在芳環(huán)上引入一個(gè)甲酰基的反應(yīng)。2023/6/11

二、學(xué)習(xí)方法體會(huì)

學(xué)習(xí)小結(jié)（三）碳原子上的酰化反應(yīng)5．Vilsmeier反應(yīng)以氮取代的甲酰胺為甲?；瘎?，在三氯氧磷作用下，在芳環(huán)及芳雜環(huán)上引入甲?；姆磻?yīng)。6．活性亞甲基化合物的α位C-?；磻?yīng)是在強(qiáng)堿作用下可以在活性亞甲基的碳原子上引入酰基，得到β-二酮、β-酮酸酯等類化合物的反應(yīng)。7．烯胺的C-?；磻?yīng)是以醛或酮與仲胺縮合脫水轉(zhuǎn)變成的烯胺，其β-位碳原子（原羰基的α-位）具有較強(qiáng)親核性，易于鹵代烴、酰鹵等發(fā)生烴化、酰化等反應(yīng)。2023/6/11第四章

?；磻?yīng)

一、選擇題（一）單項(xiàng)選擇題（二）多項(xiàng)選擇題

二、簡(jiǎn)答題三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件四、藥物合成制備題目標(biāo)檢測(cè)

2023/6/11

（一）單項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)

1．下列物質(zhì)作為?；噭┠芰ψ顝?qiáng)的是

A.乙酸B.乙酐C.苯甲酸D.丁酸

一、選擇題2．羥基氧原子上氫被酰基取代的反應(yīng)產(chǎn)物是

A.烴類B.酰胺類C.酯類D.醛或酮類3．氨基氮原子上氫被?；〈姆磻?yīng)產(chǎn)物是

A.烴類B.酰胺類C.酯類D.醛或酮類查看答案2023/6/11

（一）單項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)

一、選擇題4．碳原子上氫被酰基取代的反應(yīng)產(chǎn)物是

A.烴類B.酰胺類C.酯類D.醛或酮類5．羧酸與醇的?；磻?yīng)常用催化劑是

A.硫酸B.氫氧化鈉C.水D.五氧化二釩6．醇類藥物與相同的?；噭┌l(fā)生?；磻?yīng)，其反應(yīng)難易程度由大到小的順序是

A.伯醇＞仲醇＞叔醇B.叔醇＞仲醇＞伯醇C.仲醇＞伯醇＞叔醇D.叔醇＞仲醇＞伯醇查看答案2023/6/11

（一）單項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)

一、選擇題7．不同羧酸與同一醇類藥物發(fā)生?；磻?yīng)時(shí)，其反應(yīng)的難易程度是A.空間位阻大＞空間位阻小B.空間位阻?。究臻g位阻大C.反應(yīng)程度相等D.反應(yīng)先快后慢8．在下列反應(yīng)中，應(yīng)選用哪種催化劑

A.B.

C.

D.

查看答案2023/6/11

（一）單項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)

一、選擇題9．在下列反應(yīng)中，反應(yīng)溫度應(yīng)控制在

A.18℃～25℃

B.25℃～50℃C.50℃～60℃

D.60℃～80℃

10．胺類藥物與相同的?；噭┌l(fā)生酰化反應(yīng)，其反應(yīng)難易程度是

A.伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺B.仲胺＞伯胺；脂肪胺＞芳香胺C.伯胺＞仲胺；芳香胺＞脂肪胺D.仲胺＝伯胺；脂肪胺＞芳香胺查看答案2023/6/11

（二）多項(xiàng)選擇題

目標(biāo)檢測(cè)

一、選擇題1．?；磻?yīng)中常用于的?；噭┯?/p>

A.羧酸B.羧酸酯C.酸酐D.酰氯E.酰胺2．酰化反應(yīng)中，為了提高反應(yīng)收得率，可以采取下列那些措施

A.選擇適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度B.加入合適的催化劑C.增加反應(yīng)物料比D.減少反應(yīng)平衡體系中生成物的量E.增加反應(yīng)平衡體系中生成物的量3．酸酐為酰化試劑，在酸性下常用的催化劑是A.B.C.D.

E.查看答案2023/6/11

（二）多項(xiàng)選擇題目標(biāo)檢測(cè)

一、選擇題4．酸酐為?；噭趬A性下常用的催化劑是A.B.吡啶C.D.

E.5．用酰氯為?；噭r(shí)，常加入吡啶或三乙胺等試劑，其作用是A.增加酰氯的穩(wěn)定性B.中和反應(yīng)中生成的氯化氫C.增加酰氯的溶解性D.加快?；磻?yīng)速度E.提高反應(yīng)的酸性查看答案2023/6/11

目標(biāo)檢測(cè)

二、簡(jiǎn)答題1．什么是酰化反應(yīng)？常用的?；瘎┯心膸最悾?．寫出醇羥基氧的?；磻?yīng)的通式。3．簡(jiǎn)述羧酸和醇的結(jié)構(gòu)對(duì)其?；磻?yīng)的影響。4．用醋酐作為?；瘎┻M(jìn)行醇羥基氧的?；磻?yīng)，常用的催化劑有哪些？5．胺的結(jié)構(gòu)對(duì)羧酸與胺類進(jìn)行的酰化反應(yīng)有何影響？

6．用酰氯進(jìn)行氧?；偷；瘯r(shí)，在反應(yīng)中加入堿的目的是什么？選用哪種堿最好？2023/6/11

目標(biāo)檢測(cè)

三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件2023/6/11

目標(biāo)檢測(cè)

三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件2023/6/11

目標(biāo)檢測(cè)

三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件2023/6/11

目標(biāo)檢測(cè)

三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件2023/6/11

目標(biāo)檢測(cè)

三、完成下列反應(yīng)方程式或反應(yīng)條件2023/6/11

目標(biāo)檢測(cè)

四、藥物合成制備題（用給定的物質(zhì)為主要原料，以化學(xué)方程式表示制備過(guò)程，并同時(shí)注明反應(yīng)條件及所加試劑）1．由甲苯合成（A）

2．由水楊酸、對(duì)氨基苯酚合成解熱鎮(zhèn)痛藥（B）查看答案2023/