氯胺酮(I,Ketamine)，其化學(xué)名為2-鄰氯苯基-2-甲胺基環(huán)己酮，是一種新型分離麻醉劑，臨床上常用其鹽酸鹽，原北京大學(xué)制藥廠曾在1972年研制投產(chǎn)。最近，我們對(duì)合成工藝中的重排反應(yīng)作了改進(jìn)。原方法是將1-羥基環(huán)戊基鄰氯苯基酮的N-甲基亞胺鹽酸鹽(II?HCI),在苯甲酸乙酯溶劑中，加熱重排得I?HCI粗產(chǎn)物，為便于比較收率，均精制成I,測(cè)得mp90?93°C，收率65%。改進(jìn)后的兩種方法，取得了較好的結(jié)果。原處理方法：經(jīng)甲胺胺化水解以后，分出液體以后，多余的液體甲胺讓其蒸發(fā)得到胺酮。此時(shí)燒瓶中留下一層粘稠的油狀物有機(jī)物，將殘留物溶解于戊烷和乙醚的混合溶液中，其中戊烷體積：乙醚體積為1:3，然后充分?jǐn)嚢?個(gè)小時(shí)。之后再通入氯化氫氣體或者加入濃鹽酸成鹽，等不再有固體物出現(xiàn)時(shí)，停止，然后在室溫下讓其揮發(fā)，就得到得1-羥基環(huán)戊(鄰氯苯基)酮N一甲基亞胺鹽酸鹽的粗品。此時(shí)做出來(lái)的產(chǎn)品絕大部分是糨糊狀的。很粘，不能干燥。加熱會(huì)使糨糊物變成糊狀，沒(méi)那么粘但就是不成粉未，原因是雜質(zhì)太多。然后將粗產(chǎn)品用乙醚溶解了制成乙醚的飽和溶液，滴加戊烷到渾濁，再降溫冷卻低溫后直到晶體析出， 每個(gè)人的體系都不一樣，具體的比例要自己摸索，我是這樣做的，先按1:1然后到1:5,再到1:10，再到1：20,看結(jié)晶的效果，然后自己調(diào)整，有可能在降低，也有可能在升高，我的最佳比例是1:14,用戊烷-乙醚的混合溶液來(lái)重結(jié)晶這是普遍的重結(jié)晶操作。改進(jìn)后的兩種方法：新法一，液相重排：是將II?HCI溶于苯甲酸乙酯中，通入溶劑使其成飽和液，繼而進(jìn)行熱重排反應(yīng)，成品mp92?94°C，收率67%。原工藝是用生產(chǎn)羥亞胺技術(shù)qq3147906689主體鄰?fù)?，加入漠和甲胺水，使之反?yīng)成漠酮，接著用乙醚萃取，收集酮體，加入醚液水調(diào)中性，減壓蒸餾，收集羥亞胺。省去了原工藝中用無(wú)水成鹽的工序。具體操作：化合物II?HCI2000克，溶于苯甲酸乙酯9060毫升中，濾去少量不溶物（約200克），在冰浴冷卻下通入熔劑至成飽和，放置過(guò)夜。將上述溶液加熱，浴溫緩慢升至175度左右。冷卻后過(guò)濾，濾餅用苯甲酸乙酯洗滌，粗品重約1600克。將其溶于17000毫升水中，用活性炭脫色，濾液用氨水調(diào)減，然后加入鹽酸，有無(wú)色結(jié)晶析出。水洗數(shù)次，干燥。得I-HCI11112克。mp92?94C，收率67%。（以II-HCI18克計(jì)算）。新法二，固相重排：直接用II-HCI加熱進(jìn)行固相重排反應(yīng)，不用溶劑，避免了苯甲酸乙酯的回收率低及附著在產(chǎn)品上不易完全除去的缺點(diǎn)，且采用固相，加熱反應(yīng)可充分利用反應(yīng)放出的熱量，以激發(fā)其他分子反應(yīng)，既節(jié)省熱能又縮短了反應(yīng)時(shí)間，收率提高到96%，mp92?94°C，質(zhì)量未有下降。具體操作：化合物II?HCI40020克，用油浴（約1000度）加熱至反應(yīng)物自然升溫，停止加熱，冷卻，再加入水40000毫升，用活性炭脫色，濾液