白藜蘆醇專利申請(qǐng)情況分析

白藜蘆醇是植物體內(nèi)產(chǎn)生的一種天然二苯乙烯類多酚物質(zhì)，為次生代謝產(chǎn)物，其化學(xué)名稱為3，4’，5-三羥基．1，2．二苯乙烯。白藜蘆醇最早是從秘魯?shù)亩箍浦参镂褰菦Q明根的甲醇提取物中發(fā)現(xiàn)的，于1940年由日本人首次從毛葉藜蘆的根部得到。前人對(duì)其自然資源進(jìn)行了廣泛的研究，目前已經(jīng)在2l科3l屬的72種植物中發(fā)現(xiàn)了白藜蘆醇及其苷類成分，如葡萄科的葡萄屬、蛇葡萄屬，豆科的落花生屬、決明屬、三葉革屬和冬青屬，百合科的藜蘆屬，姚金娘科的桉屬，蓼科的蓼屬、大黃屬，棕櫚科的海棗屬等?，F(xiàn)代研究表明，白藜蘆醇具有抗腫瘤、消炎、抗菌、抗氧化、抗自由基、保護(hù)肝臟、保護(hù)心血管和抗心肌缺血等功能¨“1。因此，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)白藜蘆醇在保健和醫(yī)藥方面的應(yīng)用進(jìn)行了大量研究，不斷推出含有白藜蘆醇這種新型有益成分的產(chǎn)品并申請(qǐng)了大量專利。筆者對(duì)白藜蘆醇應(yīng)用的成功案例或代表性產(chǎn)品進(jìn)行了綜述，以期為我國(guó)一些科研及生產(chǎn)單位提供參考。

l白藜蘆醇在保健方面的專利申請(qǐng)

國(guó)內(nèi)的白藜蘆醇保健產(chǎn)品很少，以下2種產(chǎn)品市場(chǎng)占有率較高，以此作為代表?！敖鹑鸱夷z囊”是我國(guó)白藜蘆醇市場(chǎng)最具代表性的產(chǎn)品，其中每一粒含純天然提取高純度的白藜蘆醇41．7IIlg，含純天然提取高純度的大豆異黃酮55．2n唱，含Ca11．1IIl|；。主要成分含量的充足，充分保證了產(chǎn)品的效果，其具有延緩衰老，改善女性更年期綜合征，推遲更年期以及能改善骨質(zhì)疏松癥，增加骨密度的功效。北京龍興科技股份有限公司于2005年申請(qǐng)了“坤美靚”牌自藜蘆醇膠囊專利。該產(chǎn)品是以白藜蘆醇、碳酸鈣和淀粉為主要原料制成的保健食品，經(jīng)功能試驗(yàn)證明其具有增加骨密度的保健功能。標(biāo)志性成分含量為白藜蘆醇0．62s／100g?產(chǎn)品、Ca16．00g／100g-產(chǎn)品，適宜人群為中老年女性，每粒300nag，不能代替藥品。國(guó)外的白藜蘆醇保健產(chǎn)品均申請(qǐng)了國(guó)家專利，以下專利產(chǎn)品均具有代表性。Farley等p’申請(qǐng)了1個(gè)含有白藜蘆醇、黃素、脫氧腎上腺素及其制藥學(xué)上可接受的鹽類；還有COX-2抑制劑，來(lái)源于植物性藥材，如白藜蘆醇、姜黃、綠茶等；再加上任意的促進(jìn)游離脂肪酸降解的化合物。這種生熱配方結(jié)合了1種牛長(zhǎng)激素，它刺激形成包含L．精氨酸或L鳥氨酸、L一賴氨酸和游離脂肪酸還原劑如煙酸：該生熱配方更適用于白天服用，而生長(zhǎng)激素在晚間產(chǎn)生較好療效。Zhou¨叫申請(qǐng)了抑制口部細(xì)菌的產(chǎn)品專利。該產(chǎn)品活性成分包括多酚衍生物，以及羅漢果甜苷衍生物或甘草提取物中的至少1種或這2種物質(zhì)的混合物，其中多酚物質(zhì)包括兒茶素、向藜蘆醇和它們的混合物中的至少1種。該產(chǎn)品有效抑制口部微生物的增長(zhǎng)。Blass【1¨申請(qǐng)了關(guān)于大腦新陳代謝不足的營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物的專利。該專利主要治療大腦失調(diào)，具有增強(qiáng)被削弱的線粒體功能和提高已經(jīng)消弱的大腦代謝功能。該藥物成分對(duì)遭受神經(jīng)系統(tǒng)紊亂、心臟血管失調(diào)、肌與骨骼失調(diào)或身體整體失調(diào)等疾病的患者均有療效。該專利主要活性成分為葡萄糖、蘋果酸和白藜蘆醇，還有一些佐劑如維生素、礦物質(zhì)、除白藜蘆醇外的抗氧化劑、增強(qiáng)代謝的混合物或它們的合劑。其中維生素包括V¨VB2、V¨V。．衍生物、維生素B3或它們的混合物；礦物質(zhì)包括ca、Mg、Na、K、zn或它們的合劑；增強(qiáng)代謝的混合物包括肌氨酸、L肉毒堿、L．肉毒堿衍生物或它們的混合物；抗氧化劑包括V。、0【一生育酚、櫟精或它們的混合物。專利中可進(jìn)一步加入除葡萄糖外的糖和除蘋果酸外的三羧酸循環(huán)中間產(chǎn)物，并且在治療具體某種疾病時(shí)，可進(jìn)一步加入某些佐劑如乙酰膽堿酯酶抑制劑等。給藥形式町以為口服、腸胃外用藥、皮下用藥、靜脈內(nèi)用藥、肌肉用藥、腹膜內(nèi)用藥、鼻內(nèi)灌輸和對(duì)黏膜敷貼等。

2白藜蘆醇在醫(yī)藥方面的專利申請(qǐng)

國(guó)內(nèi)的白藜蘆醇上市藥品尚未見報(bào)道，國(guó)外產(chǎn)品較為豐富，以下專利藥品為具有代表性的產(chǎn)品。

Chenll副申請(qǐng)用白藜蘆醇作為主要成分制作治療高血糖癥的治療劑。專利表明在I型糖尿病、Ⅱ型糖尿病和非胰島素依賴型糖尿病患鼠中自藜蘆醇能有效降低血糖。白藜蘆醇也町以延緩發(fā)病的表型和延長(zhǎng)大鼠注射胰島索的時(shí)間。

Goodman【I引申請(qǐng)用白藜蘆醇預(yù)防和治療冠脈介入后的再狹窄疾病的專利。專利中提供了預(yù)防和治療再狹窄疾病及冠心病的復(fù)發(fā)和發(fā)展的方法。其主要活性成分可以為順式白藜蘆醇、反式白藜蘆醇或它們的混合物，或其制藥學(xué)上可接受的鹽、酯、酰胺、潛藥及它們的類似物，以及制藥學(xué)上可接受的載體如滅菌后的鹽水等。該藥物可以給做過(guò)冠脈介入術(shù)后的患者服用，如做過(guò)冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)、動(dòng)脈內(nèi)膜切除手術(shù)、心臟移植手術(shù)、心臟氣囊血管成形手術(shù)、粥樣斑切除手術(shù)、激光消融手術(shù)或血管內(nèi)抗阻塞器置人手術(shù)后的患者均可用藥。給藥形式可以是口服、注射等，該產(chǎn)品可制成片劑、膠囊和溶液懸浮液，每一單元的劑量約為50mg。專利中還給出了與治療方法相關(guān)的藥物成分如潤(rùn)滑劑成分、乳化劑成分、懸浮劑成分和凝固劑成分等。

Cavazza‘14j申請(qǐng)用L肉毒堿和三羥基或四羥基均二苯代乙烯結(jié)合預(yù)防和治療大腦混亂以及衰老失調(diào)病癥的產(chǎn)品專利。該產(chǎn)品可治療腦中風(fēng)、記憶喪失、老年癡呆、Alzheimer癥和預(yù)防及治療由毒害神經(jīng)的藥物引起的腦混亂。產(chǎn)品中L肉毒堿可以是乙酰L．肉毒堿、丙酰L肉毒堿、丁?！緩V肉毒堿、戊酰L．肉毒堿、異戊酰。肉毒堿或其制藥學(xué)上可接受的鹽，或它們的混合物；三羥基或四羥基均二苯代乙烯為白藜蘆醇或3，4’，5一三羥基均二苯代乙烯-3．B—ITIono—p．葡萄糖苷或它們?cè)谥扑帉W(xué)上可接受的鹽或酯。產(chǎn)品中自藜蘆醇與L-肉毒堿重量比率為l：l000，最好為l：500。除這2種主要活性物質(zhì)外，產(chǎn)品中還可加入V¨V。和V。等維生素以及Mg、zn、Se等礦物質(zhì)、輔酶、植物纖維、鞣質(zhì)、氨基酸和抗氧化劑等活性成分。該產(chǎn)品可以制成固體、半固體、液體、半液體、粉狀、粒狀或脂質(zhì)的形式，經(jīng)口、腸胃外以及直腸給藥，經(jīng)測(cè)試無(wú)毒性作用。

Pezzuto等¨糾申請(qǐng)了利用白藜蘆醇作為癌癥化學(xué)預(yù)防劑的成分及其應(yīng)用方法的專利。該專利適用于哺乳動(dòng)物，包括人類。白藜蘆醇對(duì)癌的起始、促進(jìn)、發(fā)展3個(gè)主要階段均起作用，可預(yù)防乳腺癌、皮膚癌、白血病、結(jié)腸癌、肝癌和由于氧化特性破壞而導(dǎo)致的腫瘤變性。專利中白藜蘆醇可為液體或固體形式，可制成藥物、食品或食品添加劑，可以口服或注射，且服用足夠的量可使Ⅱ相位的酶適當(dāng)?shù)脑黾印Ｃ咳辗冒邹继J醇首選的劑量為0．005一1．000mu．mol／ks。要獲得最大的效果，每日服用的劑量應(yīng)為O．050～0．750mu．mol／ks。該專利對(duì)和癌癥相關(guān)的腫瘤也有一定的抑制作用。

Docherty【1圳申請(qǐng)了通過(guò)羥基化均二苯代乙烯特別是白藜蘆醇，抑制在宿主細(xì)胞中傳染性的皰疹病毒，尤其是單純皰疹病毒的專利。該專利中的成分也治療巨細(xì)胞病毒感染、水痘病毒感染。白藜蘆醇的作用是阻止在被感染的細(xì)胞中皰疹病毒的復(fù)制，其用法是將藥物直接作用在被病毒感染的傷處或需預(yù)防被病毒感染的地方，且可通過(guò)口腔、唇部用藥、陰道或肛門用藥等。

Docherty¨¨申請(qǐng)了抑制在宿主細(xì)胞中狂犬病恐怖癥微粒物形成的方法的專利。其主要活性成分為多羥基化均二苯代乙烯，特別是白藜蘆醇，它能抑制病源微生物的復(fù)制。該專利是在活的有機(jī)體內(nèi)或在生物體中，減少或抑制Neisseria淋病球菌和Neisseria腦膜炎球菌的增長(zhǎng)的方法。其用法是將自藜蘆醇或其衍生物的藥物學(xué)上的有效量用藥在細(xì)菌生長(zhǎng)界面上，帶有狂犬病恐怖癥病毒的宿主細(xì)胞應(yīng)在感染6h前或6h內(nèi)給藥。

Pezzuto等¨副申請(qǐng)了預(yù)防或治療由炎癥、太陽(yáng)損傷或自然老化等引起的皮膚病的方法專利。該專利可治療牛皮癬、過(guò)敏性皮炎、接觸性皮炎、角質(zhì)化失調(diào)、表皮松懈癥、紅斑狼瘡和皮肌炎等疾病。其活性成分為順式和反式白藜蘆醇的混合物，或其制藥學(xué)上可接受的鹽類、酯、酰胺、潛藥或它們的類似物，也可以是它們的任意混合，以及要有適合的載體。該藥物配方可制成軟膏劑、霜?jiǎng)⑾磩?、乳劑、微乳劑、凝膠劑或溶液。

Breton等¨引申請(qǐng)了用羥基杉V。治療皮膚病的專利。該專利中羥基芪優(yōu)先選用白藜蘆醇，它和V。結(jié)合起到增效’作用，共同刺激真皮纖維原細(xì)胞的增殖，刺激皮膚堅(jiān)同化、抗老化，促進(jìn)皮膚或黏液膜的重建，且有效緩解皮膚鎮(zhèn)痛。專利中還有親水凝膠化劑、親油凝膠化劑、附加抗氧化劑、螫合劑和清除自由基的藥劑等活性成分。此專利可制成霜?jiǎng)?、藥膏、洗劑、漿液、凝膠、糊劑、氣溶膠、泡沫和除臭劑產(chǎn)品等。Toppo舊1申請(qǐng)了用反式白藜蘆醇治療血液膽固醇過(guò)高的專利。專利指出，在人類的血液中，通過(guò)日常服用反式白藜蘆醇50一1000mg，高密度脂蛋白的水平是最適宜的，并且此劑量也減少了低密度脂蛋白的水平，而高密度脂蛋白的增加和低密度脂蛋白的減少就會(huì)降低血膽脂醇過(guò)多的危險(xiǎn)。此專利最好的服用劑量約為500mg，用藥形式可為丸劑、膠囊口服，或作為經(jīng)皮貼片。

3結(jié)語(yǔ)

白藜蘆醇在預(yù)防和治療癌癥、老年癡呆等大腦失調(diào)癥、皮膚老化病和心血管疾病等方面得到了廣泛應(yīng)用，且隨著對(duì)白藜蘆醇生理功能研究的不斷深入，其應(yīng)用的領(lǐng)域也逐步趨向細(xì)節(jié)化、實(shí)用化和簡(jiǎn)潔化，這對(duì)于科技高度發(fā)達(dá)的當(dāng)今社．會(huì)來(lái)說(shuō)，是完全符合社會(huì)需要的。因此，隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者和企業(yè)的不斷努力，白藜蘆醇會(huì)有更大的發(fā)展前景，其在保健和醫(yī)藥方面的應(yīng)用也將會(huì)更為廣泛。白楊黃素的膳食補(bǔ)充物產(chǎn)品的制造方法專利。該產(chǎn)品可以提高人體免疫力，抗癌癥、病毒和易傳染的疾病，并且可通過(guò)液體或膠囊形式服用。產(chǎn)品的主要成分為：白楊黃素、云芝多糖、白藜蘆醇、3，3’-二吲哚甲烷、姜黃提取物、綠茶提取物、豕草花粉苷二水合物和磷脂酰膽堿，若加入楊梅黃酮，效果會(huì)更好。這些化學(xué)成分懸浮在微脂粒中加強(qiáng)生物利用率，形成和鞏固機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)機(jī)體防御機(jī)制。這個(gè)天然配方能引起細(xì)胞凋亡、細(xì)胞毒性且能抑制癌癥細(xì)胞的復(fù)制，如THP-1人類單核白血病細(xì)胞、CaCo-2人類結(jié)腸癌細(xì)胞、人類白血病HL-60細(xì)胞、HLAB40一陽(yáng)性乳癌細(xì)胞、雌激素受體陽(yáng)性MGF-7、雌激素受體陰性MDA．MB-468、鱗片狀細(xì)胞、雄激素敏感LNCaP細(xì)胞和雄激素不敏感Pc．3細(xì)胞。此外，這些化學(xué)成分還能有效抑制皰疹病毒和HIV病毒。Farley等扣1還曾申請(qǐng)通過(guò)上述相同活性成分作為細(xì)胞毒素制藥學(xué)上的化合物的專利，以提高人體的自然免疫功能并防御濾過(guò)性毒菌引起的易傳染的疾病以及癌癥。這些植物化學(xué)成分能提高人體免疫力，通過(guò)人體自身殺死病毒細(xì)胞，更直接地表現(xiàn)是對(duì)于淋巴細(xì)胞的作用，同樣的工藝普遍地被應(yīng)用于加強(qiáng)一些化學(xué)療法的功效。Carson等川申請(qǐng)了制造改善皮膚狀態(tài)產(chǎn)品方法的專利。該專利以白藜蘆醇為主要活性物質(zhì)，作為植物性雌激素，其能抑制皮膚表皮細(xì)胞增殖并刺激它們分化，也抑制黑色素的形成和緩解肌膚發(fā)炎，防止皮膚皺紋、具線紋的出現(xiàn)以及改善干燥的、片狀的、老化的或光敏損傷的膚質(zhì)，使皮膚呈現(xiàn)較好的緊密度、彈性、柔軟度、光澤度和飽滿度。此專利的主要成分及用量為：白藜蘆醇，用量0．00002—10．00000wt．％；羥基酸，用量o-01％一20．00％。Rombil8J申請(qǐng)了