臨床藥學(xué)年會-省腫瘤-賀寶霞2023/7/1臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞結(jié)果4研究背景1研究內(nèi)容2研究方法3結(jié)論與展望5報告內(nèi)容臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞研究背景

WHO統(tǒng)計，冠心病是世界上最常見的死亡原因，也稱為“第一殺手”；在我國占心臟病死亡數(shù)的10-20%，并且呈逐年增長趨勢。臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞治療血脂異常(通過抑制HMG-CoA還原酶)冠心病的預(yù)防(通過多種途徑預(yù)防動脈粥樣硬化)他汀類降脂藥療效存在顯著個體差異研究背景臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞

阿托伐他汀是目前臨床最常用的他汀類藥物之一，服用80mg后，Cmax和AUC在個體間的差異分別為10倍和17倍。這種差異的原因目前不完全清楚。研究背景NephrolDialTransplant,2003

臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%II糖尿病乳腺癌男性心肌梗死原發(fā)性高血壓冠心病糖尿病苯妥英鋰水揚酸異戊巴比妥雙香豆素阿司匹林安替匹林保泰松

遺傳和非遺傳因素在藥物代謝

和疾病易感性中的作用GenesEnvironment臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞藥物代謝動力學(xué)藥物效應(yīng)動力學(xué)藥物代謝酶藥物轉(zhuǎn)運體藥物效應(yīng)和毒性差異藥物受體/靶點基因多態(tài)性基因研究背景臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞研究背景臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞細胞色素氧化酶P450(CYP)CYP1CYP2CYP3A5在成人肝臟和腸粘膜表達CYP3A4在成人肝臟表達CYP3A（30%）CYP3A7胎兒肝臟中表達CYP3A43前列腺中高水平表達研究背景CYP4臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞目前在中國人群中已發(fā)現(xiàn)20多個CYP3A4單核苷酸多態(tài)性。

位于內(nèi)含子10的CYP3A4*1G即IVS10+12G>A在中國人群中的分布頻率最高(約22.1%)，且能引起CYP3A4酶活性的改變。研究背景CYP3A4在個體間表達差異高達40倍。

Pharmacogenomics2006臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞

CYP3A參與體內(nèi)阿托伐他汀的代謝

DrugMetabDispos2000臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞研究背景臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞科學(xué)問題阿托伐他汀的藥動學(xué)

CYP3A4*1G多態(tài)性臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞結(jié)果4研究背景1研究內(nèi)容2研究方法3結(jié)論與展望5報告內(nèi)容臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞CYP3A4*1G基因多態(tài)性對冠心病患者體內(nèi)阿托伐他汀的藥動學(xué)影響研究內(nèi)容臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞實驗流程冠心病患者CYP3A4*1/*1GPCR-RFLPCYP3A4*1/*1CYP3A4*1G/*1G單次給藥，定時取血LC/MS/MS檢測AT及o-AT的濃度比較不同基因型的藥動學(xué)參數(shù)臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞結(jié)果4研究背景1研究內(nèi)容2研究方法3結(jié)論與展望5報告內(nèi)容臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞冠心病患者入選標準：經(jīng)冠脈造影診斷為冠心病的男性患者；肝腎功能正常；年齡45-65歲；近期未服用過阿托伐他汀及影響阿托伐他汀藥動學(xué)的藥物如吉非貝齊等，或曾服用但已停藥2周以上；研究方法所有受試者均為CYP3A5*3/*3及OATP1B1*1/*1基因型。臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞排除標準：研究方法

肝腎功能不全、惡性腫瘤、糖尿病等分泌代謝疾病患者;兩個月內(nèi)服用過貝特類等影響膽固醇水平的藥物者；服用環(huán)孢素A等可能影響OATP1B1轉(zhuǎn)運功能的藥物者；服用糖皮質(zhì)激素等可能影響CYP3A代謝功能的藥物者；嗜煙酒或藥癮者.臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞研究方法所有受試者經(jīng)過禁食一晚（12~16h）；次日早晨8:00口服20mg單劑量阿托伐他汀鈣；采取服藥前和服藥后0.33、0.66、1、1.5、2、2.5、3、4、6、9、12、24和48h的前臂靜脈血4mL；15min內(nèi)3500rpm離心并分離血漿，置于-70℃?zhèn)溆谩?/p>

臨床試驗方案：臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞研究方法

儀器：Agilent1200RRLC/6410QQQ

藥品與試劑：阿托伐他汀(AT)對照品2-羥阿托伐他汀(o-AT)對照品內(nèi)標：匹伐他汀原料藥藥品：立普妥（20mg,輝瑞）臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞

離子源：電噴霧離子源(ESI)毛細管電壓（Capillary）：4000V霧化氣壓力（Nebulizer）：45psi干燥氣流量：10L·min-1干燥氣溫度：350℃離子化模式：正離子化（positive）掃描方式：多重反應(yīng)監(jiān)測（MRM）放大信號：400質(zhì)譜條件:

ESI研究方法臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞SegmentCompoundATo-ATInternalstandardPrecursorion(m/z)559.4575.2422.1Production(m/z)440.3440.2290.2Collisionenergy(v)202122Fragmentor（v）180110160分析物及內(nèi)標的母離子、子離子、碰撞能量和碎片電壓研究方法臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞

色譜柱：AgilentZorbaxSBC18（2.1mm×100mm，3.5μm）；

流動相：水-乙腈（各含5%甲醇和0.01%甲酸）=(45:55)

流速：0.2mL·min-1

進樣量：20μL柱溫：40℃

色譜條件:研究方法臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞內(nèi)標8μL乙酸乙酯:二氯甲烷(4:1)5mL高速離心2min研究方法血漿樣品的處理：血漿500μL0.1

mol?L-1

醋酸鈉

(PH=5.0)

500μL渦旋離心上清液4mL氮氣吹干流動相200μL20uL進樣

臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞方法特異性標準曲線穩(wěn)定性精密度回收率方法學(xué)評價準確度研究方法臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞結(jié)果4研究背景1研究內(nèi)容2研究方法3結(jié)論與展望5報告內(nèi)容臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞單次口服20mg阿托伐他汀鈣后CYP3A4不同基因型阿托伐他汀(A)和2-羥阿托伐他汀(B)的平均血漿藥物濃度-時間曲線。臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞結(jié)果

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不同基因型的藥動學(xué)參數(shù)口服20mg阿托伐他汀鈣后CYP3A4不同基因組AT的藥動學(xué)參數(shù)#表示*1G/*1G組與*1/*1組比較；*表示*1G/*1G組與*1/*1G組比較AT的AUC0-∞、Tmax和CL/F在*1G/*1G組顯著低于*1/*1組GenotypeAUC0-∞

[ng·h·mL-1]Cmax[ng·mL-1]Tmax

[h]t1/2[h]CL/F(L/h)*1/*1(n=10)60.3±25.610.8±6.11.36±0.529.6±2.427.8±9.3*1/*1G(n=6)51.4±26.98.9±4.31.18±0.478.9±2.732.6±6.7*1G/*1G(n=4)38.4±27.87.5±3.90.83±0.318.5±1.941.3±7.4Pvalue#0.0210.0580.0340.1610.029Pvalue*0.0430.1040.0510.3420.158臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞口服20mg阿托伐他汀鈣后CYP3A4不同基因型o-AT的藥動學(xué)參數(shù)結(jié)果

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不同基因型的藥動學(xué)參數(shù)#表示*1G/*1G組與*1/*1組比較；*表示*1G/*1G組與*1/*1G組比較o-AT的AUC0-∞、Cmax、Tmax和CL/Fm在*1G/*1G組顯著低于*1/*1組GenotypeAUC0-∞[ng·h·mL-1]Cmax[ng·mL-1]Tmax[h]t1/2[h]CL/Fm(L/h)*1/*1(n=10)48.5±18.54.8±1.62.20±0.6112.3±2.126.2±7.1*1/*1G(n=6)39.4±16.94.3±2.21.71±0.4711.9±2.734.6±8.4*1G/*1G(n=4)27.3±15.82.6±1.51.21±0.4810.5±2.943.3±6.7Pvalue#0.0360.0120.0190.2080.015Pvalue*0.0420.0680.0570.3820.471臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞結(jié)果4研究背景1研究內(nèi)容2研究方法3

結(jié)論與展望5報告內(nèi)容臨床藥學(xué)年會省腫瘤賀寶霞CYP3A4*1G多態(tài)