兒童代謝性肝病臨床診斷思路和干預(yù)治療1整理課件概述肝臟是遺傳代謝缺陷病最早累及和損害最重的臟器，多在嬰兒期或兒童期發(fā)病總體發(fā)病率相當(dāng)可觀，是嬰兒和兒童疑難重癥肝病的重要病因若不能早期診斷和有效干預(yù)治療，病情將進(jìn)行性加重，病死率極高據(jù)美國(guó)資料統(tǒng)計(jì)，占每年兒童肝移植病例的30%以上2整理課件病因單基因突變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)缺陷或合成/分解速率異常蛋白質(zhì)功能改變代謝酶和中間代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移缺陷異常代謝產(chǎn)物↑——大分子病（沉積?。┬》肿硬《酁槌Ｈ旧w隱性遺傳3整理課件分類碳水化合物代謝障礙氨基酸代謝障礙脂類代謝障礙脂肪酸代謝障礙溶酶體累積病膽汁酸代謝障礙其他代謝障礙（銅/鐵代謝異常；囊性纖維化??；1-抗胰蛋白酶缺乏癥）4整理課件【臨床特點(diǎn)】5整理課件臨床特點(diǎn)：代酸、低血糖、生長(zhǎng)障礙、臟器受累*半乳糖血癥(galactosemia)

半乳糖-1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶缺陷*

遺傳性果糖不耐癥(hereditaryfructoseintolerance)

果糖二磷酸醛縮酶缺陷進(jìn)食乳類/果糖或蔗糖后不久發(fā)?。和聻a、酸中毒/低血糖→肝腎腦眼受累→生長(zhǎng)發(fā)育遲緩碳水化合物代謝障礙6整理課件*

糖原累積病

(glycogenstoragedisease,GSD)糖原合成和分解酶缺陷（至少有8種酶→12種臨床類型）常見(jiàn)肝糖原累積癥：

Ⅰ型：葡萄糖-6-磷酸酶缺陷

Ⅲ型：脫支酶缺陷

Ⅳ型：分支酶缺陷——————————Ⅵ型：肝磷酸化酶缺陷

Ⅸ型：磷酸化酶激酶缺陷7整理課件GSD-Ⅰ重癥：新生兒期嚴(yán)重低血糖、酸中毒、肝腫大、呼吸困難等輕癥：嬰幼兒期發(fā)病身材矮小、脂肪異常分布；腹部膨?。文[大；發(fā)作性低血糖；乳酸性酸中毒、高脂血癥；骨質(zhì)疏松、骨齡落后病理：肝脂肪變性明顯，無(wú)纖維化

8整理課件GSD-Ⅲ與Ⅰ型相似，但較輕低血糖不嚴(yán)重，刺激試驗(yàn)可（－）生長(zhǎng)遲緩＋肝腫大少數(shù)伴肌病或心肌病變病理：肝纖維化明顯，甚少脂肪變性9整理課件GSD-Ⅳ嬰兒期發(fā)病進(jìn)行性肝病→肝硬化，常伴脾腫大低血糖和酸中毒不明顯病理：肝結(jié)節(jié)性硬化/異常結(jié)構(gòu)糖原4歲前死于肝衰竭10整理課件*

急性（新生兒/嬰兒期發(fā)病)

反復(fù)肝臟危象（快速肝大、腹水、凝血障礙、黃疸、α-FP↑↑)；生長(zhǎng)遲緩；多于2歲內(nèi)死亡*慢性(＞2歲)：肝硬化；凝血障礙；生長(zhǎng)遲緩；腎損害；神經(jīng)系統(tǒng)危象(疼痛、肌張力↓)；肝癌

氨基酸代謝障礙酪氨酸血癥(tyrosinemia)Ⅰ型（肝腎型）：延胡索酰乙酰乙酸水解酶缺陷11整理課件*戈謝病(Gaucher’sdisease)：葡萄糖腦苷脂酶缺陷（分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型）肝脾大→脾亢(全血↓)；骨髓、肺浸潤(rùn)；

Ⅱ、Ⅲ型有CNS受累；精神運(yùn)動(dòng)發(fā)育障礙*尼曼-匹克病(Niemann-Pick’sdisease)

鞘磷脂酶缺乏（分A～E型）肝脾大；部分伴神經(jīng)系統(tǒng)癥狀

A型（嬰兒型）發(fā)病早，進(jìn)展快

脂類代謝障礙⑴溶酶體累積病(lysosomalstoragedisease)12整理課件*先天性線粒體脂肪酸氧化缺陷?。↖nbornDefectsinMitochondrialFattyAcidOxidation）(已發(fā)現(xiàn)22種FAO途徑中酶或轉(zhuǎn)移缺陷病)

饑餓晚期發(fā)生低酮體性低血糖、肝病、腦病、高血氨、代酸、血尿酸↑、血漿肉堿↓、尿二羧酸↑⑵脂肪酸代謝障礙：13整理課件⑴膽汁酸合成缺陷病(6種)：膽汁酸替代有效嬰兒期或晚發(fā)膽汁淤積性肝??；脂肪瀉；γ-GT正常膽汁酸代謝障礙PFIC-1：膽汁酸排泌障礙(FIC1基因突變,18q21-22)

PFIC-2：ATP依耐性膽鹽輸出泵BSEP基因突變(2q24)

嬰兒期發(fā)生淤膽性肝病→肝硬化；低γ-GT、ChE正常、TBA↑、生長(zhǎng)落后PFIC-3：MDR3基因缺乏(7q21-36)——高γ-GT

⑵進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積綜合征:（progressivefamilialintrahepaticcholestasis,PFIC）14整理課件粘多糖病(mucopolysaccharidoses,MPS)—有6型肝脾大；生長(zhǎng)落后；特殊面容；骨關(guān)節(jié)病變；眼部病變

粘多糖代謝障礙15整理課件肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson?。?/p>

首發(fā)表現(xiàn)：肝?。?0％以上）神經(jīng)系統(tǒng)異常（20％）肝?。窠?jīng)異常（30％）其它（溶貧、骨關(guān)節(jié)病、血尿）16整理課件主要臨床表現(xiàn)肝?。?慢性肝??；亞急/慢重肝；不同程度肝硬化）神經(jīng)精神癥狀（肌張力改變、咀嚼吞咽困難、肢體震顫、精神行為異常）角膜環(huán)（K-F環(huán)）：7歲以上腎損害（血尿、小管吸收障礙）骨關(guān)節(jié)病變（疼痛、疏松、骨折）溶血（一過(guò)性或反復(fù)發(fā)作）17整理課件囊性纖維化病（Cysticfibrosis）發(fā)病率白種人高，東方人低囊性纖維化跨膜調(diào)節(jié)子（CFtransmembraneregulator,CFTR）缺陷氯離子分泌/吸收障礙→肺/胰/肝受損肝：局灶性膽汁性肝硬化/門脈區(qū)纖維化新生兒發(fā)病(大多死于肝衰)/9-19y發(fā)病肺：毛支不愈或反復(fù)→肺氣腫/呼困/紫紺消化不良/脂肪瀉/營(yíng)養(yǎng)不良18整理課件1-抗胰蛋白酶缺乏癥

(1-antitrypsindeficiency,1-ATD)PI表型：PIZZ(12%1-AT量)

少數(shù)PISZ(35%1-AT量)肝病(膽淤性黃疸/肝腫大)→肝硬化嬰兒期起病，10-20歲肝衰竭肺病變(青春期后出現(xiàn)呼困/肺氣腫、囊腫)骨關(guān)節(jié)病變19整理課件【診斷思路和方法】

20整理課件臨床初篩指征和方法：1）確定遺傳代謝性肝病高危征象；2）生化初篩實(shí)驗(yàn)；3）3歲以上肝病常規(guī)篩查血清銅蘭蛋白；4）根據(jù)伴隨表現(xiàn)排除感染性肝病、膽管發(fā)育異常、浸潤(rùn)性疾病、免疫性肝病等21整理課件1)遺傳代謝性肝病高危征象不明原因肝腫大或肝脾腫大；伴或不伴黃疸和肝細(xì)胞損害；飲食不耐受或喂養(yǎng)困難；中度以上生長(zhǎng)發(fā)育遲緩；感染后發(fā)作驚厥或腦病或肝??；陽(yáng)性家族史（同胞死于不明原因肝病或嬰兒猝死）22整理課件2)生化初篩試驗(yàn)空腹血糖；動(dòng)脈血?dú)夥治?；陰離子間隙（AG）；血氨；血乳酸(lactate)和丙酮酸(pyruvate)L/P比值(正常：10-20）23整理課件3)排除病毒性或感染性肝病致肝炎病毒標(biāo)記檢查病毒分離細(xì)菌和真菌培養(yǎng)微生物抗原/抗體/基因檢查24整理課件4)其它膽汁淤積：γ-GT/ALP/5’-NT/TBA→

十二指腸引流/B超/MRCP/ERCP腹脹/便秘：血游離T3、T4、TSH血細(xì)胞減少：骨髓穿刺或活檢特殊面容/生長(zhǎng)落后：骨骼X線高γ球蛋白/IgG：自身抗體25整理課件遺傳代謝性肝病的診斷異常代謝產(chǎn)物檢測(cè)——生化診斷

GC/MS、LC/MS、HPLC，MS/MS酶活性測(cè)定——酶學(xué)診斷化學(xué)底物或人工合成熒光底物顯色缺陷基因分析——基因診斷

PCR聯(lián)合等位基因特異性寡核苷酸雜交（ASO）或單鏈構(gòu)象多態(tài)分析（SSCP）、DNA測(cè)序

26整理課件*半乳糖血癥：尿液還原糖定性/定量測(cè)定；*果糖不耐癥：果糖耐量試驗(yàn)；*肝糖原累積?。喝樗嵝运嶂卸?、高脂血癥；肝活檢組織糖原染色陽(yáng)性*酪氨酸血癥：血酪氨酸和甲硫氨酸↑尿4-羥基苯衍生物↑；*溶酶體累積?。汗撬枵腋曛x細(xì)胞和泡沫細(xì)胞篩查試驗(yàn)27整理課件*粘多糖?。耗蛞赫扯嗵嵌ㄐ?定量檢測(cè)*Wilson病：血清銅蘭蛋白測(cè)定；角膜K-F環(huán)；驅(qū)銅試驗(yàn)(0,12h口服0.5g青霉胺,測(cè)24h尿銅)*1-AT缺乏?。貉?-AT：＜正常值的20%*膽汁酸合成缺陷—3β-羥類固醇脫氫酶缺乏：尿+Lifschutz試劑(冰醋酸/濃硫酸10/1,v/v)

呈紫色反應(yīng)

28整理課件

1.

特有代謝產(chǎn)物檢查：*有機(jī)酸分析（GC-MS）酪氨酸血癥：琥珀酰丙酮(succinylacetone)↑

脂肪酸氧化缺陷?。合鄳?yīng)二羧酸↑↑*膽汁酸分析(FAB-MS/T-MS)—膽汁酸代謝障礙（尿、血漿、膽汁）

2.酶學(xué)分析：取組織(肝、肌肉、皮膚等)、紅細(xì)胞、白細(xì)胞進(jìn)行相應(yīng)酶活性測(cè)定

3.基因分析：相應(yīng)基因突變類型檢測(cè)和分析

代謝性肝病的確診試驗(yàn)29整理課件肝活檢病理診斷光鏡觀察：細(xì)胞病變，纖維化，淤膽等電鏡觀察：特殊診斷意義的超微結(jié)構(gòu)如尼曼-匹克病的層狀致密小體異常沉積物病因診斷病原標(biāo)記物檢測(cè)特殊染色：鐵/銅/糖原染色缺陷酶活性檢測(cè)30整理課件常見(jiàn)代謝性肝病檢查步驟(1)1)空腹低血糖+代謝性酸中毒→糖代謝缺陷？→尿還原糖定量/果糖耐量/胰高糖素刺激試驗(yàn)→肝活檢→糖原定量+電鏡→酶學(xué)/基因檢查2)代謝性酸中毒+AG增寬（+發(fā)作性肝病/腦病危象）→氨基酸、有機(jī)酸代謝異常/脂肪酸氧化缺陷?→尿/血特異生化分析+酶學(xué)或基因檢查3)血清銅蘭蛋白降低→Wilson病?→K-F環(huán)+24h尿銅定量/驅(qū)銅試驗(yàn)→基因分析4)高血氨+呼吸性鹼中毒+驚厥/腦病發(fā)作→尿素循環(huán)酶缺陷？→生化/酶學(xué)/基因檢查

31整理課件常見(jiàn)代謝性肝病檢查步驟(2)5)生長(zhǎng)落后/特殊面容/骨骼異?！扯嗵遣?→尿液粘多糖定性/定量→酶學(xué)檢查6)肝活檢/骨髓穿刺或活檢→戈謝細(xì)胞/泡沫細(xì)胞或特征性超微病變→戈謝病/尼曼-匹克病(脂質(zhì)沉積性肝病)?→酶學(xué)/基因檢查7)膽汁淤積+γ-GT↓/正?！跫?jí)膽酸測(cè)定:

無(wú)初級(jí)膽酸→膽酸合成障礙?→膽酸分析有初級(jí)膽酸→家族性肝內(nèi)膽汁淤積?→肝活檢→基因分析32整理課件【干預(yù)治療】33整理課件糖代謝異常：去乳糖；去果糖和蔗糖；酪氨酸血癥：低酪氨酸和苯丙氨酸飲食；

GSD-Ⅰ：玉米淀粉2g/kg，q4～6h；

GSD-Ⅲ：高蛋白飲食或上述高淀粉飲食

Wilson?。旱豌~飲食

1.飲食療法：34整理課件*酶替代療法：已用于戈謝病;

尼曼-匹克病A、B型；MPS在研究中*代謝產(chǎn)物替代：膽汁酸合成缺陷、PFIC早期——膽汁酸替代1-AT缺乏癥——輸入純化人1-AT

或試用Danazol促肝細(xì)胞分泌1-AT

2.替代療法：35整理課件NTBC（4-羥苯丙酮酸二氧化酶抑制劑）

——治療酪氨酸血癥Ⅰ型；驅(qū)銅療法——治療Wilson病N-butyldeoxynojirimycin——治療戈謝病

(抑制葡糖苷神經(jīng)酰胺合成,短期治療有效)生物素